Editorial: Aktivasi Kekebalan Bawaan Oleh Alergen Dan Sumber Alergenik

Editorial Topik Penelitian

Aktivasi Kekebalan Bawaan oleh Alergen dan Sumber Alergenik

Peradangan alergi adalah gangguan kekebalan tipe 2 yang ditandai dengan peningkatan regulasi interleukin-4 (IL-4), IL-5, IL-9, dan IL-13, yang secara kolektif disebut sebagai sitokin tipe 2, dengan perkembangan sel Th2 dan produksi antibodi IgE spesifik alergen tingkat tinggi (1).

Namun, rangsangan dan mekanisme yang mempengaruhi inisiasi respon imun bawaan tipe 2 masih belum jelas dan saat ini sedang diselidiki secara intensif (2-7). Biasanya, makrofag, sel limfoid bawaan kelompok 2 (ILC2s), neutrofil, sel mast (MCs), eosinofil, basofil, serta sel non-imun terkait (misalnya, sel epitel) terlibat dalam kekebalan bawaan tipe 2 dengan menyediakan lingkungan yang mendukung aktivasi imunitas adaptif selanjutnya. Aktivasi sel bawaan seperti itu terutama dimediasi oleh reseptor pengenalan pola (PRR) (misalnya, reseptor seperti Toll, TLR; reseptor lektin tipe-C, CLR; reseptor mirip NOD, NLR), yang membentuk antarmuka sensorik dari bawaan. sistem kekebalan tubuh (8).

Tujuan pertama virus memasuki tubuh adalah untuk menemukan sel inang, dan sistem kekebalan harus mengenali dan menghilangkannya sedini mungkin untuk melindungi tubuh dari infeksi. “Proses ini seperti pengejaran polisi, tetapi dislokasi dalam ruang dan waktu memberikan ruang bagi virus untuk melarikan diri, sehingga peningkatan kekebalan tubuh manusia sangat penting. Dalam penelitian tersebut, ditemukan bahwa Cistanche deserticola dapat secara efektif meningkatkan kekebalan tubuh. kekebalan tubuh manusia Cistanche deserticola polisakarida dan verbaskosida dapat meningkatkan aktivitas enzim jaringan Jantung dan otak, meningkatkan fungsi fagositik sel peritoneum, dan respons proliferasi limfosit untuk meningkatkan kekebalan tubuh.

cistanche

Klik manfaat cistanche tubulosa

Baik alergen itu sendiri maupun sinyal bahaya, yang ada di sumber alergen atau lingkungan, telah terbukti mengaktifkan PRR secara langsung (9-11). Aktivasi reseptor pengenalan pola pada sel dendritik (DC) dapat secara langsung mempromosikan induksi sel TH2 inflamasi. Reseptor pengenalan pola juga diekspresikan pada sel epitel dan aktivasinya mengarah pada sekresi limfopoietin stroma timus (TSLP), GM-CSF, dan sitokin berbeda, yang secara tidak langsung dapat memicu aktivasi DC diikuti oleh induksi Th2.

Bukti pertama keterlibatan PRR dalam sensitisasi alergi datang dari pengamatan bahwa Der p 2 dapat bertindak sebagai tiruan fungsional dari faktor diferensiasi myeloid 2 (MD-2), komponen pengikat lipopolisakarida (LPS) dari TLR -4 kompleks pensinyalan. Der p 2-Kompleks LPS dapat mengaktifkan pensinyalan TLR4 pada tikus yang kekurangan MD-2-dan keberadaan MD-2, Der p 2 memfasilitasi pensinyalan yang bergantung pada LPS, sehingga menunjukkan aktivitas ajuvan otomatisnya ( 12, 13).

Menariknya, lipatan struktural alergen kecoa Bla g 1 ditunjukkan untuk mengikat berbagai lipid termasuk asam lipoteichoic, yang mengikat secara khusus untuk TLR2 (14, 15). Penyerapan oleh reseptor karbohidrat (misalnya, reseptor manosa, MR; DC-SIGN), sebuah mekanisme yang dicontohkan oleh kapasitas Ara h 1 yang bergantung pada glikan untuk mengikat DC-SIGN dan untuk menginduksi diferensiasi Th2 sel T naif, juga telah diusulkan ( 16, 17).

Topik penelitian ini mengumpulkan tujuh kontribusi yang membahas peran imunitas bawaan dalam membentuk respon imun adaptif terhadap berbagai alergen. Secara kolektif, mereka mendukung pandangan bahwa beragam rangsangan, reseptor, dan mekanisme terlibat dalam inisiasi imunitas bawaan tipe 2 oleh sumber alergen (11, 18, 19).

Artikel oleh Buelow et al. berfokus pada fungsi Alternaria alternata (Alt) dalam inisiasi alergi kacang pada tikus neonatal dengan mutasi heterozigot pada gen yang mengkode protein penghalang kulit filaggrin dan matriks [tikus ekor bersisik (FT plus /−)]. Tikus-tikus ini menunjukkan anafilaksis yang diinduksi kacang secara oral setelah kulit terpapar Alt, ekstrak kacang tanah (PNE), dan deterjen. Para penulis menunjukkan bahwa Alt merangsang peningkatan ekspresi IL-33, sebuah sitokin yang berfungsi sebagai alarmin dan memainkan peran penting dalam kekebalan bawaan tipe 2 melalui aktivasi eosinofil, basofil, MC, makrofag, dan ILC2. Selain itu, Alt merangsang jalur yang melibatkan oncostatin M dan amphiregulin, yang bekerja bersama dengan IL-33 dan PNE untuk menginduksi alergi makanan pada tikus dengan mutasi penghalang kulit tetapi tidak pada neonatus tipe liar.

Sphingolipid dan turunannya (mis., sphingosine1-phosphate, ceramide-1-phosphate, b-glucosylceramide) terlibat dalam banyak proses seluler dan memainkan peran penting dalam mengatur biologi sel dan homeostasis organisme dengan mempromosikan kelangsungan hidup sel, migrasi , dan diferensiasi.

Selain itu, sphingolipid terbukti menjadi pemain penting dalam imunitas karena efek modulasi pada profil sitokin sel imun bawaan dan adaptif. Tinjauan oleh Dias-Perales et al. menyajikan gambaran tentang peran sphingolipid dalam pengembangan sensitisasi alergi dan peradangan alergi melalui aktivasi sel imun yang ada di jaringan dan perannya dalam remodeling penghalang dan anafilaksis. Para penulis membahas bagaimana perubahan kadar sphingolipid dan reseptornya berkontribusi terhadap disregulasi imun dan peningkatan sensitisasi alergi. Oleh karena itu, penulis mengusulkan bahwa pengikatan sphingolipid pada molekul alergen seperti interaksi antara phytosphingosine dan Pru p 3, peach LTP (20) dapat memainkan peran penting dalam sensitisasi alergi.

Studi oleh Walker et al. berfokus pada identitas faktor ibu dari ibu alergi yang mengubah daya tanggap anak terhadap alergen. Lipid diketahui diubah selama respons alergi dan diangkut ke janin untuk pertumbuhan dan pembentukan selaput janin. Dengan demikian, penulis berhipotesis bahwa lipid pro-inflamasi meningkat pada ibu yang alergi, diangkut ke janin, dan mengatur perkembangan kekebalan janin.

Memang, ibu yang alergi menunjukkan peningkatan dua kali lipat signifikan -glucosylceramides (GlcCer), yang diangkut melintasi plasenta dari plasma ibu ke janin dan dalam ASI ke keturunannya. Yang penting, pemberian GlcCer pada ibu yang tidak alergi cukup untuk respons keturunan terhadap alergen. Selain itu, pemberian inhibitor farmakologis GlcCer sintase oleh ibu menormalkan kadar GlcCer pada ibu yang alergi dan keturunannya serta memblokir respons alergen keturunan. Identifikasi GlcCer sebagai faktor risiko yang disebabkan oleh paparan alergen pada ibu yang alergi adalah wawasan baru yang penting dalam pemahaman kita tentang interaksi inang-lingkungan dan faktor risiko penyakit alergi di awal kehidupan.

cistanche uk

Dua tinjauan komprehensif oleh Jacquet dan oleh Keshavarz et al. merangkum pengetahuan terkini tentang respons imun bawaan terhadap tungau debu rumah (HDM) dan alergennya. Jacquet fokus pada pembahasan kendala dan keterbatasan yang teridentifikasi di wilayah penelitian ini. Penulis mengomentari kesulitan karena (i) adanya berbagai imunostimulator intrinsik nonalergenik (kutu eksoskeleton) dan ekstrinsik (mikroorganisme lingkungan dan endosimbiotik, polutan), (ii) tingkat kemurnian sediaan alergen, (iii) pelipatan rekombinan yang benar menghasilkan alergen HDM, (iv) ketersediaan terbatas dan variabilitas intrinsik dari sampel epitel manusia yang digunakan dalam percobaan, dan (v) terjemahan data yang diperoleh dalam model tikus ke manusia tidak mencukupi. Tinjauan terperinci ini juga mengidentifikasi bidang-bidang di mana penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengatasi kesenjangan pengetahuan yang penting dan menyoroti pentingnya membangun relevansi klinis jalur kekebalan bawaan pada alergi HDM.

Keshavarz et al. menyajikan perspektif yang berbeda dalam ulasan mereka, yang berfokus pada peran kekebalan bawaan dalam membentuk respons adaptif terhadap HDM dan kutu. Gigitan kutu terbukti menginduksi suatu bentuk alergi tertunda terhadap daging mamalia yang dimediasi oleh antibodi IgE terhadap oligosakarida galaktosa.1,3-galaktosa (a-Gal) (21).

Meskipun sensitisasi terhadap partikel tinja HDM terjadi terutama melalui saluran pernapasan dan gigitan kutu melalui kulit, dua ciri yang menonjol adalah umum untuk kedua sumber alergen: (i) pengiriman beberapa PAMP/DAMP ke area lokal kulit atau mukosa dan (ii) aktivitas gangguan epitel. Para penulis secara ekstensif membahas peran dan kontribusi faktor dan molekul yang teridentifikasi dari partikel tinja HDM dan air liur kutu terhadap kekebalan alergi. Terlepas dari kemajuan substansial di bidang ini, lebih banyak informasi tentang Th2-mempromosikan PAMP/DAMP spesifik sumber, interaksinya dengan sel inang, dan faktor induksi inang diperlukan untuk memahami asal-usul dan perkembangan kekebalan alergi.

Dalam studi yang dipresentasikan oleh Pointner et al., peran TLR4 dalam aktivasi DC oleh ekstrak serbuk sari birch (BPE) dan relevansinya dalam inisiasi respon imun adaptif diperiksa. Aktivasi Murine dan DC manusia yang diinduksi oleh BPE atau LPS dihambat oleh antagonis TLR4 atau oleh polimiksin B (PMB) dan dicabut dalam murine TLR4- defisiensi sumsum tulang DC (BMDC) dibandingkan dengan tipe liar BMDC. In vivo, imunisasi dengan BPE menginduksi polarisasi Th2 yang signifikan, sedangkan pemberian BPE pra-inkubasi dengan PMB menunjukkan kecenderungan menurun. Temuan ini menunjukkan bahwa TLR4 adalah jalur utama dimana BPE memicu aktivasi DC yang terlibat dalam inisiasi respon imun adaptif. Namun, sifat pasti dari adjuvant TLR4 turunan BP masih belum jelas dan harus dibahas dalam penelitian selanjutnya.

Akhirnya, Srivastava dan Kaplan merangkum kemajuan terbaru dalam faktor transkripsi (TF) yang terlibat dalam pengembangan MC di seluruh tubuh dan jaringan tertentu, serta yang terlibat dalam respons terhadap rangsangan lingkungan ekstraseluler. Meskipun MC dikenal sebagai sel efektor utama dalam reaksi alergi yang diperantarai IgE, mereka juga memainkan peran penting dalam imunitas bawaan. Sel mast mengenali patogen dan diaktifkan selama respons imun bawaan melalui berbagai mekanisme termasuk TLR dan reseptor untuk komplemen (22). Para penulis memberikan penjelasan rinci tentang jaringan TF yang memengaruhi fungsi MC selama peradangan alergi, degranulasi sel, dan sekresi sitokin.

cistanche capsules

Selain itu, penulis menyoroti perlunya studi lebih lanjut yang berfokus pada mekanisme yang mengatur jaringan TF serta pada peran protein pengubah kromatin dan kromatin dalam MC dari berbagai situs jaringan. Wawasan lebih lanjut di bidang ini diperlukan untuk pemahaman yang lebih baik tentang fungsi MC spesifik jaringan dan pro-alergi.

KONTRIBUSI PENULIS

FF mendesain dan menulis artikel. GM, SG, dan MW-K sama-sama mendesain artikel, membacanya, dan memberi komentar pada naskah. Semua penulis berkontribusi pada artikel dan menyetujui versi yang dikirimkan.

cistanche wirkung

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami sangat berterima kasih kepada semua penulis dan kolega atas kontribusi mereka untuk topik penelitian ini.

REFERENSI

1. Paul WE, Zhu J. Bagaimana respons imun tipe T(H)2-diinisiasi dan diperkuat? Nat Rev Immunol. (2010) 10:225–35. doi: 10.1038/nri2735

2. AR Brasier. Mekanisme bagaimana imunitas bawaan mukosa mempengaruhi perkembangan penyakit saluran napas alergi. Pakar Rev Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AM. Pengenalan alergen oleh sel imun bawaan: peran penting sel dendritik dan epitel. Imunol depan. (2013) 4:356. doi 10.3389/femme.2013.00356

4. Akdis CA. Apakah hipotesis penghalang epitel menjelaskan peningkatan alergi, autoimunitas, dan kondisi kronis lainnya? Nat Rev Immunol. (2021) 21:739–51. doi: 10,1038/dtk41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, dkk. Alergen lingkungan memicu peradangan tipe 2 melalui aktivasi apoptosome. Nat imunol. (2021) 22:1316–26. doi: 10,1038/dtk41590-021-01011-2

6. Pointner L, Betanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, dkk. Memulai kepekaan serbuk sari - sumber kompleks, mekanisme kompleks. Klinik Transl Alergi. (2020) 10:36. doi: 10,1186/d13601-020-00341-y

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, dkk. Serum amiloid A adalah reseptor pengenal pola larut yang mendorong imunitas tipe 2. Nat imunol. (2020) 21:756–65. doi: 10,1038/dtk41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Reseptor seperti tol dan kontrol kekebalan. Sel. (2020) 180:1044–66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. Reseptor lektin tipe-C pada asma. Imunol depan. (2018) 9:733. doi 10.3389/femme.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. Pengenalan molekul proteolitik, lipid, dan polisakarida membentuk respons bawaan terhadap alergen tungau debu rumah. Alergi. (2020) 75:33–53. doi 10.1111/all.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Kekebalan bawaan pada alergi. Alergi. (2019) 74:1660–74. doi 10.1111/all.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, dkk. Alergen lipofilik, berbagai mode interaksi alergen-lipid dan pengaruhnya terhadap asma dan alergi. Imunol depan. (2019) 10:122. doi 10.3389/femme.2019.00122

13. Trompette A, Divanovic S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, dkk. Alergenisitas yang dihasilkan dari mimikri fungsional dari protein kompleks reseptor seperti Toll. Alam. (2009) 457:585–8. doi: 10.1038/nature07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, dkk. Ligan hidrofobik memengaruhi struktur, stabilitas, dan pemrosesan alergen kecoa utama Bla g 1. Sci Rep. (2019) 9:18294. doi: 10,1038/dtk41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, dkk. Struktur novel alergen kecoa Bla g 1 memiliki implikasi untuk alergenisitas dan penilaian paparan. J Alergi Klinik Immunol. (2013) 132:1420–6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, dkk. Alergen glikoprotein utama dari Arachis hypogaea, Ara h 1, adalah ligan nonintegrin penangkap ICAM spesifik sel dendritik dan bertindak sebagai adjuvant Th2 in vitro. J Imunol. (2006) 177:3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. Hipotesis alarm palsu: Alergi makanan dikaitkan dengan produk akhir glikasi lanjut diet tinggi dan memicu gula makanan yang meniru alarmin. J Alergi Klinik Immunol. (2017) 139:429–37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause WC. Peristiwa awal memicu inisiasi respon imun tipe 2. Tren Immunol. (2021) 42:151– 64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Page K, Karp CL. Wawasan baru tentang mekanisme kekebalan bawaan yang mendasari alergenisitas. Immunol mukosa. (2010) 3:104–10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, dkk. Identifikasi ligan Pru p 3, LTP persik. Tanam Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/d11103-017-0590-z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, dkk. Tentang penyebab dan konsekuensi IgE terhadap galaktosa-alfa-1,3-galaktosa: Sebuah laporan dari National Institute of Allergy and Infectious Diseases Workshop tentang pemahaman alergi daging mamalia yang diperantarai IgE. J Alergi Klinik Immunol. (2020) 145:1061–71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Fungsi sel mast menghubungkan penginderaan bawaan dengan imunitas adaptif. Sel. (2020) 9:2538. doi: 10.3390/cells9122538

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Catatan Penerbit:

Semua klaim yang diungkapkan dalam artikel ini semata-mata milik penulis dan tidak selalu mewakili organisasi afiliasinya, atau milik penerbit, editor, dan peninjau. Produk apa pun yang mungkin dievaluasi dalam artikel ini, atau klaim yang dibuat oleh pabrikannya, tidak dijamin atau didukung oleh penerbit.