Penghentian Imunosupresi pada Penderita Lupus Nefritis: Kapan, Bagaimana, dan Untuk Siapa Aman?

Tujuan pengobatan lupus nefritis adalah untuk mengurangi aktivitas penyakit guna meningkatkan hasil ginjal dan pasien dalam jangka panjang. Perawatan yang ada saat ini gagal menghasilkan remisi klinis pada sebagian besar pasien, dan angka kesakitan dan kematian masih tetap tinggi. Bahkan ketika pasien mencapai respon klinis yang lengkap, biopsi ginjal berulang sering kali menunjukkan peradangan aktif yang persisten. Sekitar 15% –20% pasien lupus nefritis akhirnya mengalami gagal ginjal.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

Di sisi lain, imunosupresi jangka panjang dikaitkan dengan morbiditas yang cukup besar, kerusakan organ yang tidak dapat diperbaiki, dan keganasan. Meskipun kurangnya konsensus mengenai durasi pengobatan, sebagian besar pasien lupus tetap mengalami imunosupresi 10 tahun setelah terapi induksi.

Yang penting, bukti dan pengalaman dunia nyata menunjukkan bahwa penghentian imunosupresi setelah pengobatan jangka panjang mungkin terjadi lebih sering dari yang diharapkan, terutama mengingat lupus dan lupus nefritis adalah penyakit autoimun kronis yang secara teori memerlukan imunosupresi seumur hidup. Memahami cara mengidentifikasi pasien lupus nefritis yang merupakan kandidat untuk penghentian imunosupresi sangat penting untuk menyeimbangkan kelangsungan hidup ginjal dan morbiditas pengobatan.

Risiko penghentian imunosupresi adalah nefritis lupus dapat kambuh sehingga memerlukan terapi ulang. Selain morbiditas yang terkait dengan penambahan imunosupresi (biasanya dosis tinggi), setiap episode nefritis menyebabkan peradangan ginjal, kerusakan ginjal kronis kumulatif, dan kehilangan nefron yang ireversibel, yang mendorong perkembangan menjadi gagal ginjal. 3 Pengobatan kekambuhan juga lebih rumit karena lebih sedikit nefron yang terkena peningkatan beban hemodinamik dan metabolik pada ginjal yang rusak, yang dapat menyebabkan resistensi terhadap pengobatan.

Saat ini, kriteria respon ginjal lengkap dan parsial bergantung pada perbaikan atau stabilisasi fungsi ginjal dan perbaikan proteinuria. Namun, proteinuria merupakan biomarker respon imun yang bermasalah karena merupakan penanda cedera akut dan kronis. Proteinuria akibat cedera kronis dan tekanan filtrasi yang lebih tinggi pada nefron yang tersisa dapat disalahartikan sebagai aktivitas imun.

Sebuah studi biopsi berulang menandai perjalanan waktu masing-masing komponen indeks aktivitas pada pasien dengan lupus nefritis yang merespons pengobatan dengan baik dan mencapai respons klinis yang lengkap dan tahan lama. Seperti yang diharapkan, lesi inflamasi menurun dengan pengobatan, namun tingkat regresi lesi histologis individu bervariasi. Misalnya, sel sabit, ruptur nukleus, dan nekrosis fibrinoid cenderung sembuh dengan cepat selama pengobatan awal, sedangkan hiperseluleritas intrakapiler, endapan hialin, dan inflamasi interstisial hilang lebih lambat selama terapi pemeliharaan selama 3 tahun atau lebih. Imunoglobulin glomerulus dan komplemen bertahan selama lebih dari 3 tahun, dan resolusi lengkap imunofluoresensi glomerulus biasanya membutuhkan waktu lebih dari 10 tahun. Selain itu, cedera ginjal kronis berkembang pada awal proses penyakit meskipun terjadi imunosupresi yang agresif.

Oleh karena itu, standar emas untuk membedakan aktivitas imun intrarenal yang sedang berlangsung dari cedera kronis adalah biopsi ginjal. Kami menyarankan bahwa menggabungkan data klinis dan histologis ketika mempertimbangkan penghentian imunosupresi akan lebih baik dalam menentukan keputusan ini.

2 Remisi klinis saja tidak dapat menilai aktivitas sebenarnya

Dalam keadaan ini, penghentian imunosupresi pemeliharaan pada percobaan lupus nephritis ini dipertimbangkan. 7 Pasien (n=96) dengan nefritis lupus proliferatif yang dikonfirmasi dengan biopsi diacak untuk menghentikan imunosupresi setelah 2-3 tahun pengobatan atau melanjutkan imunosupresi selama 2 tahun untuk mencapai remisi klinis lengkap atau sebagian (ginjal normal atau stabil fungsi, sedimen urin tidak aktif, proteinuria<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Salah satu peringatan penghentian uji coba terapi imunosupresif pemeliharaan pada lupus nephritis adalah bahwa remisi klinis tidak dikonfirmasi oleh biopsi, sehingga aktivitas histologis yang sedang berlangsung tidak dapat dikesampingkan. Studi LuFla menunjukkan hubungan antara aktivitas histologis yang tidak terdeteksi secara klinis dan kambuhnya nefritis lupus di masa depan. 8 Di LuFla, 44 pasien yang telah mengalami imunosupresi setidaknya selama 36 bulan dan telah mengalami remisi klinis lengkap (proteinuria<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Remisi Klinis + Histologis Menilai Aktivitas Sebenarnya

Untuk menguji apakah penghentian imunosupresi pada pasien dengan remisi klinis dan histologis dapat mengurangi serangan ginjal berikutnya, dilakukan penelitian kohort yang terdiri dari 75 pasien dengan respons klinis lengkap yang stabil (proteinuria).<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Meskipun penelitian ini secara ketat mendefinisikan remisi histologis sebagai indeks aktivitas 0, dapat dibayangkan bahwa indeks aktivitas yang lebih rendah (misalnya, 1 atau 2) mungkin lebih mudah dicapai secara terapeutik namun juga dapat mengidentifikasi pasien yang aman untuk menghentikan imunosupresan. . Dalam sebuah penelitian terhadap 56 pasien lupus nefritis yang berada dalam remisi klinis lengkap (proteinuria<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Data ini harus dilihat dalam konteks ukuran sampel yang sangat kecil dan kurangnya kejelasan mengenai lesi patologis apa yang merupakan indeks aktivitas. Meskipun demikian, data ini mendukung pandangan bahwa menggabungkan respon patologis dan klinis ketika memutuskan apakah akan menghentikan imunosupresi akan lebih mungkin untuk menghindari kekambuhan lupus nephritis dibandingkan hanya mengandalkan respon klinis saja.

Meskipun penelitian tidak dapat dibandingkan secara statistik, pasien dengan aktivitas sisa yang rendah (indeks aktivitas 1-2) tampaknya memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi dibandingkan tanpa aktivitas sisa.

4 Ringkasan dan Pandangan

Harus ditekankan bahwa tidak ada penelitian tunggal yang definitif atau memadai. Data berasal dari populasi pasien yang sangat berbeda dengan definisi respons klinis yang tidak konsisten, batasan aktivitas dan kronik yang berbeda, waktu tindak lanjut yang berbeda, dan pengobatan yang berbeda. Meskipun demikian, algoritme ini dapat diuji dan memberikan titik awal berbasis bukti untuk mempelajari masalah pengelolaan yang penting ini. Studi prospektif, seperti ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), sedang berlangsung untuk mengatasi dampak aktivitas histologis yang sedang berlangsung setelah kekambuhan ginjal dan pentingnya ketidakaktifan klinis.

Yang terakhir, karena biopsi ginjal merupakan prosedur invasif, meskipun relatif aman, penatalaksanaan berbasis histologi sebaiknya hanya dilakukan di pusat yang memiliki keahlian dalam melakukan biopsi ginjal dan memiliki tingkat hasil yang merugikan yang rendah. 3,8–10 Beberapa pasien mungkin juga enggan menjalani biopsi ulang, mengingat hal ini belum merupakan penatalaksanaan standar.

Pada akhirnya, harapan kami adalah biomarker histologi ginjal darah atau urin non-invasif akan tersedia untuk mengurangi kebutuhan biopsi.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasukginjalpenyakit. Itu berasal dari batang keringCistanchegurunicola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalahfeniletanoidglikosida, echinacoside, Danakteosida, yang terbukti memiliki efek menguntungkanginjalkesehatan.

Penyakit ginjal, juga dikenal sebagai penyakit ginjal, mengacu pada suatu kondisi di mana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.