Polifenol Anti Penuaan Diet Dan Mekanisme Potensial Bagian 2

3. Potensi Mekanisme Anti Penuaan

3.1. Efek Antioksidan Polifenol

Menurut teori radikal bebas, penuaan terjadi akibat ketidakseimbangan kronis (jumlah ekstra ROS) antara ROS dan antioksidan, juga disebut stres oksidatif, yang menyebabkan penuaan seluler, perubahan fungsional, dan kondisi patologis [97,98] seperti yang dibahas di atas. Telah diakui dengan baik bahwa banyak senyawa polifenol memiliki sifat antioksidan. Sebagai antioksidan eksogen, polifenol dapat memerangi ROS setidaknya melalui empat mekanisme seperti yang disorot di bawah ini.

Glikosida cistanche juga dapat meningkatkan aktivitas SOD di jaringan jantung dan hati, dan secara signifikan mengurangi kandungan lipofuscin dan MDA di setiap jaringan, secara efektif mengais berbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal OH. Cistanche phenylethanoid glycosides memiliki kemampuan pemulungan radikal bebas yang kuat, kemampuan reduksi yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktivitas SOD dalam suspensi sperma, mengurangi kandungan MDA, dan memiliki efek perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida Cistanche dapat meningkatkan aktivitas SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan jaringan paru-paru tikus tua yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangi kandungan MDA dan kolagen di paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, memiliki efek pemulungan yang baik pada DPPH, memperpanjang waktu hipoksia pada tikus tua, meningkatkan aktivitas SOD dalam serum, dan menunda degenerasi fisiologis paru-paru pada tikus tua eksperimental Dengan degenerasi morfologi seluler, percobaan telah menunjukkan bahwa Cistanche memiliki kemampuan antioksidan yang baik dan berpotensi menjadi obat untuk mencegah dan mengobati penyakit penuaan kulit. Pada saat yang sama, echinacoside di Cistanche memiliki kemampuan yang signifikan untuk mengais radikal bebas DPPH dan dapat mengais spesies oksigen reaktif, mencegah degradasi kolagen yang diinduksi radikal bebas, dan juga memiliki efek perbaikan yang baik pada kerusakan anion radikal bebas timin.

Klik pada cistanche antioksidan maca ginseng

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Pertama, polifenol dapat secara langsung mengais ROS karena adanya gugus hidroksil fenolik pada molekulnya. Kapasitas ROS-scavenging polifenol bergantung pada jumlah dan posisi gugus hidroksil dan pola substituen, serta glikosilasi molekul fitokimia [99–101]. Misalnya, kaempherol-3,7,4'-trimethylether, kaempherol-3,4'-dimethylether, kaempherol{{10}}neohesperidoside, dan kaempferol, yang memiliki 1 (dalam 5-posisi), 2, 3, dan 4 substitusi hidroksil, berturut-turut adalah 0, 1,0, 1,6, dan 2,7 kali aktivitas antioksidan setara Trolox [102]. Data ini menunjukkan bahwa senyawa fenolik dengan lebih banyak gugus hidroksil mungkin memiliki kapasitas antioksidan yang lebih kuat. Selain itu, pola substitusi pada cincin-B dan cincin-A, serta 2, 3-ikatan rangkap (tidak jenuh) dan gugus 4-okso pada cincin-C, penting untuk antioksidan kapasitas senyawa [103.104]. Polifenol dengan gugus 30,40 -o-dihidroksil di cincin-B, ikatan rangkap 2,3-bergabung dengan gugus 4-keto di cincin-C, dan {{ 40}}gugus hidroksil memiliki aktivitas antioksidan tertinggi [103,105]. Flavanol dengan gugus galloyl memiliki aktivitas antioksidan lebih tinggi daripada yang tidak, dan gugus B-ring 30,40,50 -trihidroksi semakin meningkatkan kemanjurannya [103,105]. Ketika posisi C-3', dan 4' pada cincin B flavonoid digantikan oleh gugus hidroksil, aktivitas antioksidan meningkat secara luar biasa, namun, jumlah dan posisi substitusi metoksil dan glikosil tampaknya memiliki pengaruh yang kecil terhadap antioksidan. aktivitas [106]. Dalam penelitian pada hewan, tikus C57BL/6J menerima diet ekstrak kulit anggur (PGE) kaya polifenol dengan dosis 200 mg/kg berat badan (BW)/hari selama 3-minggu, 6- bulan, dan masa hidup [107]. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian PGE seumur hidup menghasilkan perubahan kurva kelangsungan hidup sementara, tetapi signifikan, meskipun tidak mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup hewan secara keseluruhan [107]. Efek PGE ini terkait dengan peningkatan jalur sinyal yang terlibat dalam homeostasis energi, pertahanan antioksidan, dan biogenesis mitokondria, termasuk stimulasi SIRT [107].

Kedua, polifenol dapat mengerahkan aktivitas antioksidan dengan mengatur produksi dan aktivitas antioksidan endogen dan enzim oksidase. Sebagai mekanisme utama menetralkan oksidan, dua enzim intraseluler, natrium oksida dismutase 1 (SOD1) di sitosol, dan SOD2 di matriks mitokondria, dengan cepat mengubah superoksida menjadi hidrogen peroksida. Hidrogen peroksida selanjutnya dinonaktifkan oleh katalase (CAT) atau glutathione peroksidase (GSH-Px) menjadi air dan oksigen. Sejumlah penelitian melaporkan bahwa kurkumin (8 mg/kg) [108], EGCG (100 mg/kg) [109], atau quercetin (0,027 persen dalam makanan) [110] membalikkan stres oksidatif menyebabkan penurunan kadar GSH dan SOD pada mencit atau mencit. Resveratrol melindungi dari kerusakan oksidatif dengan meningkatkan ekspresi SOD1, CAT, dan heme oxygenase-1 (HO- 1) serta aktivitas SOD [111.112]. Demikian pula, pemberian oral flavonoid epimedium meningkatkan aktivitas CAT dan GSH-Px masing-masing sebesar 13,58 persen dan 5,18 persen, pada D. melanogaster [113]. Dosis genistein secara dependen meningkatkan GSH-Px pada sel kanker payudara [114]. Flavonoid chrysin dan turunannya menunjukkan selektivitas yang tinggi dari penghabisan GSH (mengangkut GSH intraseluler keluar dari sel), yang dapat digunakan untuk membunuh sel kanker yang resisten terhadap kemo[115].

Ketiga, polifenol dapat meningkatkan aktivitas antioksidan seluler dengan mengatur jalur yang dimediasi Nrf2-. Nrf2 adalah faktor transkripsi yang mengatur ekspresi beberapa enzim detoksifikasi, termasuk SOD, GPx1, GSH, NADP(H) kuinon oksidoreduktase 1 (NQO1), GST, dan H2O-1, dengan mengikat elemen respons antioksidan ( AREs) di daerah promotor gen enzim ini [116]. Sejumlah polifenol, termasuk EGCG [117], luteolin [118], curcumin [119], dan epicatechin [120] dapat meningkatkan aktivitas pengikatan DNA Nrf2 atau ekspresi protein dan kemudian meningkatkan ekspresi NQO1, H2O-1, dan SOD. Resveratrol (25–50 µM) meningkatkan 2.5-lipat kadar protein NQO1 dan 3- menjadi 5-melipat aktivitas enzimatik NQO1 dalam sel k562 manusia [121]. Mekanisme molekuler yang mungkin adalah bahwa resveratrol mengganggu kompleks Nrf2-Keapl di sitosol, yang merangsang translokasi Nrf2 ke nukleus di mana resveratrol menempatkan daerah promotor 5' NQO1 yang mengandung ARE, yang mengarah ke aktivasi transkripsionalnya. [121].

Terakhir, ada bukti baru yang menunjukkan bahwa polifenol dapat menangkal ROS melalui pengaturan mikroRNA (miRNA, lihat detail lebih lanjut di bagian selanjutnya). MicroRNAs (miRNAs) adalah RNA endogen, noncoding, beruntai tunggal, dan pendek (19-22 dari 22 nukleotida). urutan miRNAs secara khusus mengikat 30 UTR mRNA untuk menekan atau menginduksi terjemahan untuk mengatur beragam jalur dan proses biologis, termasuk kematian dan proliferasi sel, dan penyakit manusia seperti kanker dan penuaan. Hingga saat ini, lebih dari 38.589 miRNA telah dikatalogkan di pangkalan udara (http://www.mirbase.org, diakses pada 1 Desember 2020), dan hampir 60 persen dari semua transkrip manusia diperkirakan diatur oleh miRNA [122]. Baru-baru ini ditemukan bahwa beberapa polifenol, termasuk quercetin, hesperidin, naringenin, anthocyanin, catechin, dan curcumin membalikkan perubahan miRNA yang diinduksi mutan ApoE, termasuk mmu-miR-291b-5p, mmu-miR -296-5p, mmu-miR-30c-1, mmu-miR-467b, dan mmu-miR-374, yang secara kolektif mengatur 34 jalur umum, termasuk jalur metabolisme GSH [123]. Studi lain menemukan bahwa kurkumin menurunkan regulasi ekspresi miR-17-5p, miR-20A, dan miR-27a, yang terbukti memodulasi produksi ROS [124]. Suplementasi quercetin diet (diet 2 mg/g, 6 minggu) meningkatkan level ekspresi miR-122 hati dan miR-125b pada tikus obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak [125], yang dikaitkan dengan faktor redoks 1, modulator stres oksidatif [126]. Oleh karena itu, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, polifenol dapat melindungi sel dari stres oksidatif melalui berbagai mekanisme. Memang, telah ditunjukkan bahwa kurkumin dapat secara langsung mengais ROS [127], meningkatkan ekspresi antioksidan endogen [108], mengaktifkan jalur Nrf2 [119], dan memodulasi miRNA [128].

3.2. Polifenol dan Penuaan Seluler

3.2.1. Penuaan dan Penuaan Seluler

Penuaan, yang terjadi pada setiap makhluk hidup, merupakan proses degeneratif yang rumit. Salah satu catatan tertulis paling awal tentang upaya manusia untuk obat anti-penuaan dapat ditemukan di monografi apotek Tiongkok paling awal, Shennong Materia Medica, pada tahun 220 SM. Memang, para ilmuwan terus-menerus berusaha menguraikan kekuatan pendorong di balik penuaan dan sekitar 300 teori penuaan. telah diusulkan, namun, tidak ada yang dominan yang diterima secara umum oleh komunitas ilmiah untuk menjelaskan proses penuaan secara meyakinkan [129]. Di antara teori-teori awal tentang penuaan, teori aktivitas mendefinisikan penuaan sebagai pemeliharaan aktivitas dan sikap kaum muda dan paruh baya selama mungkin [130]. Teori evolusi menunjukkan bahwa penuaan tidak didorong oleh kerusakan, tetapi menyebabkan kerusakan organel dan penurunan fungsi [131]. Menjadi tua adalah program perkembangan, yang tidak pernah berhenti. Teori radikal bebas mengusulkan bahwa penuaan adalah hasil dari kerusakan kumulatif pada DNA, protein, lipid, dan makromolekul lainnya yang disebabkan oleh radikal bebas yang tidak dinetralkan [132]. Ada keseimbangan dinamis antara oksidan (ROS, dan spesies nitrogen reaktif, RNS) dan antioksidan dalam tubuh. ROS, terutama anion superoksida (O2–˙), terutama diproduksi oleh mitokondria selama produksi energi (sekitar 2 persen dari total konsumsi oksigen) [133]. Superoksida dengan cepat diubah menjadi hidrogen peroksida oleh dua enzim intraseluler, SOD1 dalam sitosol dan SOD2 dalam matriks mitokondria. Hidrogen peroksida selanjutnya diubah menjadi air dan oksigen oleh katalase atau GPx [134]. Antioksidan endogen GSH dan antioksidan eksogen, termasuk vitamin C dan E, polifenol makanan juga merupakan pemulung ROS yang penting. Ketidakseimbangan kronis (jumlah ekstra ROS) antara ROS dan antioksidan menyebabkan penuaan seluler, perubahan fungsional, dan kondisi patologis [97,98].

Penuaan (dari kata Latin "senex", yang berarti menjadi tua), atau penuaan seluler, adalah penghentian siklus sel yang tidak dapat diubah dalam fase G1, yang ditimbulkan oleh stres atau kerusakan intraseluler atau ekstraseluler yang berlebihan [135.136]. Penuaan diperlukan untuk membatasi replikasi sel-sel tua dan rusak dan perubahan merugikan lainnya, sehingga menonaktifkan potensi transformasi ganas [135.137]. Berdasarkan kinetika proses penuaan sel, penuaan seluler dapat dikategorikan sebagai penuaan akut (sementara) atau kronis (persisten). Sementara penuaan akut adalah bagian dari proses biologis normal yang diperlukan untuk mempertahankan homeostasis fisiologis dan memiliki efek menguntungkan pada jaringan selama perkembangan embrionik, penyembuhan luka, atau perbaikan jaringan, penuaan kronis memiliki efek merugikan dalam sel dan jaringan, terutama pada orang tua karena sel dan jaringan tidak mampu membersihkan sel yang rusak melalui proses autophagic, dan menyebabkan penuaan dan penyakit terkait penuaan seperti kanker [138]. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa sel-sel tua terakumulasi dalam jaringan manusia, primata, dan hewan pengerat dengan usia [139], dan akumulasi sel-sel tua juga dikaitkan dengan penyakit terkait penuaan seperti diabetes [140], aterosklerosis [141], dan obesitas [142]. Menariknya, ditunjukkan bahwa stres oksidatif adalah salah satu penyebab utama penuaan sel [143.144]. Oleh karena itu, tergoda untuk berspekulasi bahwa polifenol sebagai antioksidan eksogen mungkin memiliki potensi untuk mencegah penuaan sel dan dengan demikian proses penuaan.

3.2.2. Efek Polifenol pada Penuaan Seluler

Perawatan polifenol memiliki efek menguntungkan pada jenis penyakit tertentu karena tindakannya dalam mencegah penuaan sel. Pengobatan kombinasi dengan obat senolitik Dasatinib dan quercetin, flavonol yang dipelajari dengan baik yang ada di banyak tanaman, mengurangi akumulasi sel tua dalam jaringan adiposa dengan menekan aktivitas galaktosidase terkait penuaan [145]. Sesuai dengan temuan in vitro ini, kombinasi Dasatinib dan quercetin meringankan fibrosis paru idiopatik terkait penuaan [146]. Dalam model tikus tua tikus SAMP8, kelompok yang mengonsumsi diet dengan fenol minyak zaitun 532 mg/kg selama 4,5 bulan menunjukkan tingkat kerusakan oksidatif yang jauh lebih rendah di jantung dan menginduksi ekspresi gen terkait umur panjang dibandingkan dengan kelompok yang mengonsumsi diet dengan hanya 44 mg/kg polifenol minyak zaitun [39]. Secara konsisten, ditunjukkan bahwa pengobatan kronis paru-paru manusia pra-tua dan fibroblas kulit manusia neonatal dengan 1 µM hidroksitirosol atau 10 µM oleuropein aglikon secara efektif mengurangi jumlah sel tua seperti yang ditunjukkan dengan mengukur jumlah sel -galaktosidase-positif dan ekspresi protein p16 [147] . Sejalan dengan temuan ini, pengobatan oleuropein menunda munculnya morfologi penuaan dan memperpanjang masa hidup sel fibroblas embrionik manusia IMR90 dan WI38 sekitar 15 persen [148]. Asam galat dilaporkan menekan aktivitas -galaktosidase dan ekspresi penanda stres oksidatif pada sel fibroblas embrionik tikus [149]. Hasil ini menunjukkan bahwa polifenol mungkin dapat memodulasi penuaan sel sehingga mempengaruhi proses penuaan.

3.3. Polifenol Dapat Memberikan Efek Anti-Penuaan dengan Menargetkan microRNA

MicroRNAs (miRNAs) adalah molekul RNA non-coding kecil yang dikeluarkan dari sel ke dalam cairan tubuh perifer, termasuk darah, air liur, dan urin, baik yang berhubungan dengan protein pengikat RNA seperti Argonaute 2, atau terikat pada lipoprotein densitas tinggi, dan beberapa ' miRNAs peredaran darah telah diusulkan sebagai biomarker penuaan noninvasif [150]. Banyak miRNA telah terbukti secara langsung memengaruhi masa hidup seperti yang ditunjukkan dengan ekspresi berlebihan atau knockdown miRNA pada C. elegans, Drosophila, dan tikus. MiRNA ini, seperti miR-125, miR-17, let-7, AGO1, dan AGO2, mengatur jalur pensinyalan penuaan yang terkenal, termasuk target rapamycin (TOR), insulin/ pensinyalan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1), sirtuins deacetylases, pensinyalan mitokondria/ROS, dan respons kerusakan DNA [151]. Selain itu, menggunakan model sel atau mouse, beberapa miRNA, termasuk miR-1000, miR-455-3p, miRNA-17/20a, dan miR-34a, telah ditunjukkan untuk memperpanjang umur panjang dengan memperbaiki disfungsi organ yang disebabkan oleh penuaan seperti otak [152], otot [153], tulang [154], dan jantung [155], masing-masing. Namun, sebagian besar penelitian yang mengeksplorasi dan mengidentifikasi miRNA yang memodulasi masa hidup menggunakan C. elegans dan Drosophila, dan miR-17 adalah satu-satunya miRNA yang telah dilaporkan secara langsung memperpanjang masa hidup pada tikus [156].

Sementara penelitian yang menyelidiki efek polifenol pada ekspresi miRNA terbatas, yang merupakan area yang menarik untuk dijelajahi di masa depan, bukti yang muncul menunjukkan bahwa asupan makanan dari beberapa polifenol memodulasi ekspresi miRNA yang terlibat dalam umur panjang. Satu studi menemukan bahwa suplementasi quercetin, hesperidin, naringenin, antosianin, katekin, atau kurkumin dosis rendah (0.006 persen , b/b, dua minggu) dalam makanan memodulasi ekspresi berbagai miRNA dan memperbaiki perubahan miRNA yang diinduksi oleh ApoEmutasi di hati tikus yang kekurangan ApoE [123]. MiRNA termodulasi polifenol ini, termasuk mmu-miR-291b-5p, mmu-miR-296-5p, mmumiR-30c-1, mmu-miR{ {14}}b, dan mmu-miR-374, mengatur 30 jalur umum, termasuk jalur pensinyalan MAPK, jalur pensinyalan kalsium, jalur pensinyalan insulin, serta fosforilasi oksidatif, beberapa di antaranya terlibat dalam umur panjang di tikus [123]. Selain itu, miR-17, miRNA umur panjang mamalia yang secara langsung menargetkan substrat reseptor insulin (Irs1) dan adenilat siklase 5 (Adcy5), dapat diatur oleh polifenol. Misalnya, katekin, proanthocyanin, naringin [123], dan genistein [157] meningkatkan ekspresi miR- 17 pada tikus. Demikian pula, ekspresi let-7, miRNA umur panjang umum yang dilestarikan di C. elegans, Drosophila, tikus, dan manusia, ditingkatkan oleh katekin, proanthocyanin, dan naringin pada tikus ApoE [123]. Oleh karena itu, beberapa polifenol dapat bertindak melalui miRNA untuk mengatur jalur terkait penuaan, menekan peradangan dan produksi ROS, dan meningkatkan metabolisme lipid, yang mengarah ke umur yang lebih sehat dan lebih panjang [128]. Efek polifenol pada ekspresi miRNA mungkin tidak spesifik. Misalnya, epicatechin terbukti memodulasi lebih dari 73 miRNA yang terlibat dalam berbagai fungsi seluler dalam sel endotel manusia [158]. Pada pasien diabetes, asupan ekstrak anggur (8.1-16.2 mg polifenol) meningkatkan regulasi miR-21, miR-181b, miR-663, dan miR{{38 }}c dilakukan dengan sitokin inflamasi tingkat rendah seperti IL-6, chemokine ligand 3, IL-1, dan TNF- [159]. Namun, tidak jelas apakah miRNA ini secara langsung memediasi aksi anti-inflamasi dari ekstrak anggur.

3.4. Polifenol dan NO Bioavailabilitas

Disfungsi endotel, akibat peradangan, obesitas, diabetes, hipertensi, hiperlipidemia, dan sindrom metabolik terkait lainnya, merupakan penyebab patogenik utama penyakit kardiovaskular [160]. Disfungsi endotel mengganggu produksi dan bioavailabilitas endotel oksida nitrat (NO) sintase (eNOS)-turunan NO, yang merupakan pengatur utama tonus pembuluh darah, tekanan darah, dan peradangan pembuluh darah [161]. Produksi endotel dan bioavailabilitas NO juga semakin menurun dengan penuaan [162], yang setidaknya sebagian dianggap berasal dari peningkatan produksi ROS [163.164]. Dalam kondisi normal, eNOS digabungkan untuk menghasilkan NO dari oksidasi L-arginine. Namun, stres oksidatif berlebih menyebabkan oksidasi tetrahydrobiopterin, kofaktor penting untuk eNOS, yang menyebabkan pelepasan eNOS dari produksi NO, tetapi pengalihan untuk mengurangi oksigen membentuk superoksida [165,166], sehingga mengurangi bioavailabilitas NO yang selanjutnya mempercepat pengembangan. penyakit vaskular [163.164]. Dengan demikian, mempromosikan ekspresi / aktivitas eNOS dan / atau bioavailabilitas NO akan menjadi metode yang efektif untuk mengurangi disfungsi endotel terkait penuaan dan kemudian menunda perkembangan penyakit kardiovaskular. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa senyawa polifenol memiliki aksi protektif terhadap sindrom kardiometabolik [167], di antaranya ekspresi/aktivitas eNOS dan bioavailabilitas NO adalah mekanisme yang paling ditentukan [161,168–170]. Morin, sebuah flavonoid, dapat secara efektif melindungi miosit ventrikel manusia, sel endotel vena safena, dan eritrosit terhadap kerusakan akibat oksiradikal [171]. Selanjutnya, pengobatan morin mempromosikan produksi NO dan vasodilatasi aorta yang dimediasi eNOS pada tikus diabetes yang diinduksi STZ dengan mengaktifkan jalur pensinyalan Akt [172.173]. Seperti yang disebutkan sebelumnya, resveratrol telah menarik minat penelitian yang meningkat [174.175]. Pengobatan resveratrol meningkatkan aktivitas transkripsional eNOS dan produksi NO turunan eNOS dalam sel endotel vena umbilikalis manusia [176]. Protocatechuic acid (PCA) adalah metabolit utama polifenol teh hijau dengan sifat antioksidan yang kuat [177]. Pemberian PCA (200 mg/kg/hari) secara signifikan meningkatkan insulin- dan IGF-1-vasorelaksasi yang diinduksi pada penuaan tikus hipertensi spontan melalui pengaktifan jalur PI3K/NOS/NO [178]. Cyanidin-3-glukosida (Cy3G), antosianin tipikal yang ditemukan pada tumbuhan berwarna tua [179], telah terbukti meningkatkan ekspresi protein eNOS dan selanjutnya meningkatkan keluaran NO dalam sel endotel arteri sapi [170]. Menariknya, banyak polifenol, termasuk katekin, oleuropein, quercetin, dan EGCG, ditemukan dapat mengurangi nitrit menjadi NO di lambung, menunjukkan bahwa polifenol dapat menjadi reduktor nitrit karena adanya gugus hidroksil pada cincin fenol [180]. Selain itu, suplementasi kurkumin selama 12 minggu meningkatkan fungsi endotel arteri resistensi dengan meningkatkan bioavailabilitas NO vaskular dan mengurangi stres oksidatif [181]. Pada tikus diabetes, pengobatan dengan ekstrak teh hijau, yang terutama terdiri dari EGCG, memperbaiki pengurangan tetrahydrobiopterin yang diinduksi diabetes, pelepasan eNOS, dan dengan demikian meningkatkan bioavailabilitas NO dan mengurangi stres oksidatif [165].

3.5. Polifenol Dapat Mempromosikan Fungsi Mitokondria

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 tahun) dengan meningkatkan biogenesis mitokondria [188], menunjukkan mekanisme potensial untuk memperlambat penuaan ibu. Hydroxytyrosol, senyawa fenolik yang ditemukan dalam minyak zaitun, secara efektif meningkatkan jumlah mitokondria dalam sel 7PA2, model sel yang mapan untuk mempelajari AD [189], menunjukkan polifenol dapat membantu meringankan defisit energik pasien AD.

4. Kesimpulan dan Perspektif

Ketertarikan dalam penggunaan pengobatan komplementer dan alternatif, khususnya produk alami yang kaya polifenol, telah meningkat pesat untuk meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan manusia selama dua dekade terakhir. Beberapa polifenol bahkan telah terbukti memperpanjang umur dalam berbagai model organisme. Polifenol pada dosis suprafisiologis atau lebih tinggi diketahui dapat secara langsung mengais ROS dengan mendonorkan elektron atau atom hidrogen. Namun, mereka dapat mengerahkan aktivitas antioksidan in vivo melalui mekanisme lain seperti yang dibahas dalam makalah ini, mengingat bioavailabilitasnya yang relatif rendah. Penuaan dan gangguan terkait penuaan sangat kompleks dan tentunya dipengaruhi oleh kebiasaan makan dan latar belakang genetik. Tinjauan ini agak sempit mengingat upaya luar biasa dari para peneliti yang menyelidiki mekanisme molekuler yang mendasari tindakan menguntungkan polifenol, namun, kami menyoroti bukti yang muncul yang dapat memberikan mekanisme baru yang mendasari tindakan polifenol antioksidan dan anti-penuaan. Sementara penggunaan polifenol dalam mencegah gangguan terkait penuaan telah terbukti menjanjikan dalam berbagai studi berbasis organisme model, keamanan dan manfaat kesehatan potensial dari penggunaan jangka panjang senyawa murni individu pada manusia masih belum pasti. Perlu dicatat bahwa satu makanan mungkin mengandung setidaknya beberapa bahkan ratusan polifenol [190], dan beberapa diet seperti diet Mediterania memiliki banyak makanan kaya polifenol, yang secara kolektif mengandung 290 polifenol berbeda [191.192]. Oleh karena itu, dapat menyesatkan untuk mengaitkan manfaat mengkonsumsi makanan yang mengandung polifenol tertentu dengan polifenol individu, yang sering diberikan pada dosis yang jauh lebih tinggi, terutama pada hewan dan penelitian in vitro, daripada yang mungkin diperoleh dari mengkonsumsi makanan atau suplemen yang relevan. oleh manusia [193]. Di masa depan, mungkin lebih relevan dan menarik untuk menyelidiki efek menguntungkan dari kombinasi beberapa polifenol atau makanan kaya polifenol, karena kombinasi polifenol dapat memberikan efek menguntungkan sinergis atau aditif [192.194].

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Willett, WC Diet, dan kesehatan: Apa yang harus kita makan? Sains 1994, 264, 532–537. [Referensi Silang]

2. Cherniack, EP Potensi pengaruh polifenol tanaman pada proses penuaan. Forsch Komplemented 2010, 17, 181–187. [Referensi Silang]

3. Barha, CK; Hsu, CL; Sepuluh Brinke, L.; Liu-Ambrose, T. Jenis Kelamin Biologis: Potensi Moderator Aktivitas Fisik Khasiat Kesehatan Otak. Depan. Neurosci Penuaan. 2019, 11, 329. [Ref Silang]

4. Gladyshev, VN Teori Penuaan Radikal Bebas Sudah Mati. Hidup Teori Kerusakan! Antioksidan. Tanda Redoks. 2014, 20, 727–731. [Referensi Silang] [PubMed]

5. Frisard, M.; Ravussin, E. Metabolisme energi, dan stres oksidatif: Berdampak pada sindrom metabolik dan proses penuaan. Endokrin 2006, 29, 27–32. [Referensi Silang]

6. Bertram, C.; Hass, R. Respons seluler terhadap kerusakan dan penuaan DNA yang diinduksi oleh spesies oksigen reaktif. Biol. kimia 2008, 389, 211–220. [Referensi Silang] [PubMed]

7. McHugh, D.; Gil, J. Penuaan dan penuaan: Penyebab, konsekuensi, dan jalan terapi. J. Sel Biol. 2018, 217, 65–77. [Referensi Silang] [PubMed]

8. Rolt, A.; Cox, LS Dasar struktural dari efek anti-penuaan polifenol: Mitigasi stres oksidatif. Kimia BMC. 2020, 14, 50. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Stres oksidatif, penuaan, dan penyakit. Klinik. Interv. Penuaan 2018, 13, 757–772. [Referensi Silang]

10. Majidinia, M.; Karimian, A.; Alemi, F.; Yousefi, B.; Safa, A. Menargetkan miRNAs oleh polifenol: Strategi terapi baru untuk penuaan. Biokimia. Pharmacol. 2020, 173, 113688. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Scalbert, A.; Johnson, TI; Saltmarsh, M. Polifenol: Antioksidan dan seterusnya. Saya. J.Clin. Nutr. 2005, 81, 215S–217S. [Referensi Silang]

12. Sandoval, V.; Sanz-Lamora, H.; Arias, G.; Marrero, PF; Haro, D.; Relat, J. Dampak Metabolik Konsumsi Flavonoid pada Obesitas: Dari Pusat ke Periferal. Nutrisi 2020, 12, 2393. [Ref Silang]

13. Ebrahimpur, S.; Zakeri, M.; Esmaeili, A. Crosstalk antara obesitas, diabetes, dan penyakit Alzheimer: Memperkenalkan quercetin sebagai obat herbal rangkap tiga yang efektif. Penuaan Res. Rev. 2020, 62, 101095. [Ref Silang]

14.Singh,A.; Yau, YF; Leung, KS; El-Nezami, H.; Lee, JC Interaksi Polifenol sebagai Senyawa Antioksidan dan Anti Inflamasi pada Poros Otak-Hati-Usus. Antioksidan 2020, 9, 669. [CrossRef] [PubMed]

15.Si,H.; Liu, D. Fitokimia antipenuaan diet dan mekanisme yang terkait dengan kelangsungan hidup yang berkepanjangan. J.Nutr. Biokimia. 2014, 25, 581–591. [Referensi Silang]

16. Baur, JA; Pearson, KJ; Harga, NL; Jamieson, HA; Lerin, C.; Kalra, A.; Prabhu, VV; Allard, JS; Lopez-Lluch, G.; Lewis, K.; et al. Resveratrol meningkatkan kesehatan dan kelangsungan hidup tikus dengan diet tinggi kalori. Alam 2006, 444, 337–342. [Referensi Silang]

17. Pearson, KJ; Baur, JA; Lewis, KN; Peshkin, L.; Harga, NL; Labinskyy, N.; Swindell, WR; Kamara, D.; Kecil, RK; Perez, E.; et al. Resveratrol menunda kerusakan terkait usia dan meniru aspek transkripsi dari pembatasan diet tanpa memperpanjang masa hidup. Metabolisme Sel. 2008, 8, 157–168. [Referensi Silang] [PubMed]

18. Miller, RA; Harrison, DE; Astle, CM; Baur, JA; Boyd, AR; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Flurkey, K.; Javors, MA; Nelson, JF; et al. Rapamycin, Tapi Bukan Resveratrol atau Simvastatin, Memperpanjang Umur Tikus Genetik Heterogen. J. Gerontol. Ser. Sebuah Biol. Sains. Ilmu Kedokteran. 2011, 66, 191–201. [Referensi Silang] [PubMed]

19. Kuat, R.; Miller, RA; Astle, CM; Baur, JA; de Cabo, R.; Fernandez, E.; Guo, W.; Javors, M.; Kirkland, JL; Nelson, JF; et al. Evaluasi Resveratrol, Ekstrak Teh Hijau, Kurkumin, Asam Oksaloasetat, dan Minyak Trigliserida Rantai Menengah pada Masa Hidup Tikus Heterogen Genetik. J. Gerontol. Ser. 2012, 68, 6–16. [Referensi Silang]

20. Reutzel, M.; Grewal, R.; Silaidos, C.; Zotzel, J.; Marx, S.; Tretzel, J.; Eckert, GP Efek pengobatan jangka panjang dengan campuran secoiridoids zaitun yang sangat dimurnikan pada tingkat kognisi dan ATP otak pada tikus NMRI tua. Obat Oksidatif. Sel. Longev. 2018, 2018. [Referensi Silang] [PubMed]

21. Si, H.; Fu, Z.; Babu, PV; Zhen, W.; Leroith, T.; Meaney, anggota parlemen; Voelker, KA; Jia, Z.; Grange, RW; Liu, D. Dietary epicatechin meningkatkan kelangsungan hidup tikus diabetes yang obesitas dan Drosophila melanogaster. J.Nutr. 2011, 141, 1095–1100. [Referensi Silang]

22. Si, H.; Wang, X.; Zhang, L.; Parnell, LD; Admed, B.; LeRoith, T.; Ansah, TA; Zhang, L.; Li, J.; Ordovas, JM; et al. Epicatechin diet meningkatkan kelangsungan hidup dan menunda degenerasi otot rangka pada tikus tua. FASEB J. 2019, 33, 965–977. [Referensi Silang]

23. Donovan, JL; Manach, C.; Rios, L.; Morand, C.; Scalbert, A.; Rémésy, C. Procyanidins tidak tersedia secara biologis pada tikus yang diberi makan tunggal yang mengandung ekstrak biji anggur atau procyanidin dimer B3. Sdr. J.Nutr. 2002, 87, 299–306. [Referensi Silang] [PubMed]

24. Koga, T.; Moro, K.; Nakamori, K.; Yamakoshi, J.; Hosoyama, H.; Kataoka, S.; Ariga, T. Peningkatan potensi antioksidan plasma tikus dengan pemberian oral ekstrak kaya proanthocyanidin dari biji anggur. J.Agri. Makanan Kimia. 1999, 47, 1892–1897. [Referensi Silang]

25. Rios, LY; Bennett, RN; Lazarus, SA; Remesy, C.; Scalbert, A.; Williamson, G. Cocoa procyanidins stabil selama transit lambung pada manusia. Saya. J.Clin. Nutr. 2002, 76, 1106–1110. [Referensi Silang] [PubMed]

26. Bhagwat, S.; Haytowitz, DB; Holden, JM USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods, Rilis 3.1.; Layanan Penelitian Pertanian, Departemen Pertanian AS, Ed.; Layanan Penelitian Pertanian, Departemen Pertanian AS: Beltsville, MD, AS, 2014.

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】