Respons Profil Klinis dan Biomarker Terhadap Perawatan Rehabilitasi Pada Pasien Long COVID Yang Ditandai Dengan Kelelahan Kronis Bagian 1

Abstrak: Long COVID (LC) syndrome is a complex multiorgan symptom that persists beyond >12 minggu setelah infeksi SARS-CoV-2. Gejala yang paling sering dikaitkan adalah kelelahan. Aktivitas fisik dan olahraga dianjurkan, meskipun penelitian spesifik masih kurang. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menganalisis dampak program latihan yang diawasi pada evolusi klinis LC dengan pasien kelelahan dan untuk mengidentifikasi apakah biomarker tertentu yang bersirkulasi dapat memprediksi respons terhadap rehabilitasi. Respons pengobatan rehabilitasi dianalisis pada 14 wanita yang didiagnosis menderita LC dan kelelahan, berdasarkan perubahan dalam tes jalan kaki 6-menit dan skala Borg/Fatigue Impact. Pasien yang menunjukkan peningkatan dalam meteran berjalan dianggap sebagai "responden" terhadap terapi. Sebanyak 65% pasien merespons program olahraga, dengan peningkatan dalam jumlah meter berjalan dan saturasi oksigen, dengan stabilitas dalam persentase meter berjalan. Peserta dengan obesitas dan mereka yang menerima vaksinasi ganda terhadap SARS-CoV-2 menunjukkan tingkat kelelahan yang lebih rendah. Pasien LC menunjukkan respons yang baik terhadap program olahraga yang diawasi. Perbedaan kadar kreatinin dan protein diamati antara “responden” terapi rehabilitasi dan “nonresponden”. Keadaan nutrisi protein yang baik berhubungan dengan respons rehabilitasi yang lebih baik. Hasilnya menjanjikan mengenai kemungkinan biomarker prediktif respon rehabilitasi, seperti kreatinin.

Cistanche dapat bertindak sebagai anti-kelelahan dan penambah stamina, dan penelitian eksperimental menunjukkan bahwa rebusan Cistanche tubulosa dapat secara efektif melindungi hepatosit hati dan sel endotel yang rusak pada tikus perenang yang menahan beban, meningkatkan regulasi ekspresi NOS3, dan meningkatkan glikogen hati. sintesis, sehingga memberikan khasiat anti-kelelahan. Ekstrak Cistanche tubulosa yang kaya feniletanoid glikosida dapat secara signifikan mengurangi kadar kreatin kinase serum, laktat dehidrogenase, dan laktat, serta meningkatkan kadar hemoglobin (HB) dan glukosa pada tikus ICR, dan ini dapat memainkan peran anti-kelelahan dengan mengurangi kerusakan otot. dan menunda pengayaan asam laktat untuk penyimpanan energi pada tikus. Tablet Compound Cistanche Tubulosa secara signifikan memperpanjang waktu berenang sambil menahan beban, meningkatkan cadangan glikogen hati, dan menurunkan kadar urea serum setelah berolahraga pada tikus, menunjukkan efek anti-kelelahan. Rebusan Cistanchis dapat meningkatkan daya tahan tubuh dan mempercepat menghilangkan rasa lelah pada tikus yang berolahraga, serta dapat menurunkan peningkatan serum kreatin kinase setelah latihan beban dan menjaga ultrastruktur otot rangka tikus tetap normal setelah latihan, yang menunjukkan adanya efek. untuk meningkatkan kekuatan fisik dan anti-kelelahan. Cistanchis juga secara signifikan memperpanjang masa hidup tikus yang keracunan nitrit dan meningkatkan toleransi terhadap hipoksia dan kelelahan.

Klik pada Penyebab Kelelahan

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Kata kunci: COVID panjang; kelelahan kronis; rehabilitasi fisik; biomarker; SARS-CoV-2.

1. Perkenalan

Coronavirus disease 19 (COVID-19) is an infectious disease caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2). Most people with COVID-19 experience mild-to-moderate illness, while approximately 10–15% develop severe illness and 5% become critically ill [1]. The average recovery time from COVID-19 is 2–3 weeks depending on symptomatology [2–4]. However, between 20–90% of patients may exhibit symptoms for several weeks or months [5–9]. This situation is named post-acute sequelae of COVID-19, also now known as long COVID-19 (LC), which is defined as the persistence of symptoms for >12 minggu atau gejala baru yang disebabkan oleh COVID-19 [10]. Keluhan yang umum adalah kelelahan, dispnea, kabut otak, intoleransi ortostatik, dan beberapa penyakit sistemik [11]. Setidaknya 65 juta orang di seluruh dunia diperkirakan menderita LC, dan kasusnya meningkat setiap hari [12]. Secara khusus, prevalensi LC yang dilaporkan di wilayah geografis kami, Spanyol, telah mencapai 48% [9].

LC adalah kelainan multisistemik/multifaktorial yang kompleks dengan patogenesis yang belum sepenuhnya dipahami. Namun, berdasarkan riwayat penyakit inflamasi virus dan bukti penelitian lainnya tentang SARS-CoV-2, disarankan bahwa penyebaran dan persistensi SARS-CoV-2 di berbagai organ dan reaktivasinya, serta respons imun terhadap virus yang tidak terkait, autoimunitas, gangguan mikrobiota, dan peradangan yang tidak terkontrol, serta tromboemboli, disfungsi paru-paru, dan disfungsi sistem saraf akibat cedera saraf tersembunyi selama infeksi SARS-CoV-2 merupakan pendorong utama LC. Patofisiologi yang kompleks ini kemungkinan mendorong fenotip klinis yang berbeda [11,13-15].

Mengenai kelemahan/kelelahan dan gejala neurologis, tampak bahwa kombinasi produksi sitokin inflamasi yang berlebihan, respons demielinasi pada sistem saraf pusat, dan peran perubahan respons imun adaptif dapat menjelaskan gejala kelemahan otot kronis, kelainan sensorik. , atau disfungsi kognitif dan otonom yang terlihat pada LC. Hipotesis lain yang mendasari patogenesis LC kelelahan adalah perubahan biokimia jalur metabolisme mitokondria penting yang dapat menghasilkan apoptosis sel otot (13).

Kelelahan adalah salah satu gejala ekstra-pernapasan yang paling sering terjadi pada infeksi SARS-CoV-2, dijelaskan pada 41,4% pasien yang termasuk dalam kohort terbesar yang dipublikasikan [16]. Mengenai kelelahan yang terus-menerus, data yang diterbitkan dalam dua penelitian menunjukkan frekuensi 35-53% pada 4-8 minggu pasca-infeksi dan 16% pada 12 minggu pasca-infeksi [17,18]. Pada penelitian lain, frekuensi ini lebih tinggi, hingga 51% [7,8,19,20]. Sifat kelelahan pada pasien COVID-19 memiliki ciri-ciri yang sama dengan kelelahan kronis setelah infeksi lain, seperti SARS, MERS, dan pneumonia yang didapat dari komunitas.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Subyek

Penelitian ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan, dan semua peserta memberikan persetujuan tertulis sebelum mengambil bagian dalam penelitian (156/2021). Sebuah studi percontohan intervensi prospektif longitudinal dilakukan, dengan analisis sebelum-sesudah respon klinis terhadap program rehabilitasi yang terstandarisasi dan individual.

Periode penelitian adalah dari September 2021 hingga Mei 2022. Populasi penelitian terdiri dari 14 wanita, diidentifikasi dan direkrut dalam konsultasi monografi panjang COVID (LCMC) di Rumah Sakit Universitari de Tarragona Joan XXIII (HJ23), didiagnosis dengan LC dan gejala dominan LC kelelahan.

2.2. Pengumpulan data

As shown in Figure 1, the patients were first visited in the consultation of LCMC, and later they were referred to the consultation of Rehabilitation. In both consultations, the participants underwent complete anamnesis and physical, anthropometric, and biochemical evaluations to obtain clinical and analytical data. Additionally, the patients were given the Fatigue Impact Scale (FIS) and the Borg scale to assess fatigue and dyspnea, respectively. A  first 6 min walk test (6MWT) was performed on all of them. If the result of 6MWT was >85%  of the predicted value, the patient was referred home with WHO's global recommendations on physical activity for health [25]. Bearing in mind that a 6MWT result >85% menunjukkan kemampuan berjalan yang baik sehingga tidak memerlukan intervensi rehabilitasi. Jika 6MWT<85%, they were referred to carry out the specific rehabilitation program in the rehabilitation service. Before starting the rehabilitation sessions, desaturation due to exertion and heart failure after COVID-19 were ruled out. Subjects were included in a supervised exercise program of 12 to 20 physiotherapy sessions for three months. In each session, an initial warm-up phase was carried out with stretching and light exercise (5 to 10 min), followed by aerobic exercise on a bicycle, of progressive duration (10 to 30 min) and intensity according to effort tolerance, with heart rate monitoring. In one of the weekly sessions, muscle-strengthening exercises for the upper extremities were performed. In addition, the patient was encouraged to perform an aerobic routine (walking) on the days that he/she did not come to the hospital. At the end of the guided hospital exercise program, a guideline was given to continue their practice at home. At the end of the treatment, a second 6MWT was performed, and the patients were classified into Group 1 "responders" and Group 2 "non-responders". The patients who showed improvement in the meters walked were considered responders to the rehabilitation therapy. Moreover, all the patients were contacted by telephone to obtain data on the perception of fatigue at the end of the rehabilitation treatment (FIS) and their global satisfaction with participation in the study.

Dalam kunjungan tatap muka di LCMC, petugas kesehatan mengumpulkan: data klinis dari para peserta, gejala infeksi COVID-19 akut, temuan radiologi, data rawat inap dan analisis serta pengobatan yang diterima, gejala LC saat ini , pemeriksaan fisik konstanta (tekanan darah, saturasi O2, denyut jantung (HR), dan laju pernapasan), pemeriksaan kardiopulmoner, abdominal, dan neurologis, serta indeks massa tubuh (BMI), elektrokardiogram (EKG), skrining neuropsikologis menggunakan Rumah Sakit Kecemasan dan Skala depresi (HAD) dan penilaian kognitif Montreal (skala Moca) [26]. Evaluasi di RHBC, evaluasi kondisi fisik awal, pengukuran kelelahan dan gejala lainnya melalui 6 MWT; kemudian konstanta awal dan akhir (tekanan darah sistolik (SBP), frekuensi jantung, saturasi oksigen perifer) dikumpulkan dan skor dispnea dan skala kelelahan (FIS) Borg awal dan akhir dievaluasi, serta jumlah meter berjalan dan persentase nilai prediksi (dihitung menggunakan persamaan referensi 6MWT sesuai usia, tinggi badan, berat badan, dan jenis kelamin pasien).

2.3. Analisis Biokimia

Semua subjek yang dimasukkan menjalani penilaian fisik, antropometri, dan biokimia. Sampel darah diperoleh dari pasien pada saat penilaian awal di LCMC untuk analisis hematologi dan biokimia dasar, profil serologis, dan penentuan kadar molekul proinflamasi (interleukin 6 (IL-6) dan C-reaktif protein (CRP)) dan molekul autoimun (antibodi antinuklear (ANA), antikoagulan lupus (AcL) dan beta-2-glikoprotein I (B2GPI)), menggunakan penganalisis otomatis konvensional setelah 12 jam puasa.

2.4. Intervensi dan Evaluasi Rehabilitasi

Karena sifat dan durasi intervensi, tim peneliti atau peserta tidak mungkin buta terhadap alokasi pengobatan. Setelah melakukan 6MWT pada kunjungan awal ke RHBC, dua kelompok pasien diidentifikasi berdasarkan persentase meter berjalan, menurut Casanova dkk. [27]. Seperti yang dijelaskan, mereka yang memiliki 6MWT > 85% melakukan serangkaian latihan rehabilitasi di rumah (latihan aerobik), sedangkan subjek dengan 6MWT <85% diikutsertakan dalam program latihan yang diawasi di layanan rehabilitasi rumah sakit, serupa dengan yang dijelaskan oleh Cattadori. dkk. [28]. Penting untuk dicatat bahwa pasien tidak menerima pengobatan baru atau suplemen terkait bersamaan dengan program rehabilitasi.

Setelah terapi rehabilitasi dilakukan, responnya dievaluasi dengan membandingkan data awal dan akhir dari 6 MWT. Perbedaan dalam meter berjalan digunakan untuk mengklasifikasikan pasien sebagai evolusi yang menguntungkan (pasien yang merespons) atau tidak menguntungkan (yang tidak merespons). Kami juga menilai perbedaan persentase meter, skor kelelahan (FIS), dan persentase saturasi oksigen. Terakhir, kami juga menganalisis respons terhadap pengobatan rehabilitasi berdasarkan adanya obesitas (obesitas: indeks massa tubuh (BMI) > 30 Kg/m2; non-obesitas: BMI < 30 Kg/m2 ).

2.5. Analisis statistik

Data dianalisis menggunakan paket statistik SPSS/PC+ untuk Windows (versi 23.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Uji Kolmogorov-Smirnov digunakan untuk menilai distribusi variabel. Variabel kontinyu dilaporkan sebagai mean (SD); variabel nonkontinyu dilaporkan sebagai median dan persentil ke-25-75. Variabel kategori dinyatakan sebagai frekuensi atau persentase absolut. Analisis komparatif dilakukan dengan menggunakan uji-t Student untuk variabel parametrik atau uji Mann-Whitney U nonparametrik. Mengenai variabel kategori, perbedaan signifikan antara kedua kelompok dinilai menggunakan uji chi-square. Kekuatan hubungan antar variabel dihitung dengan menggunakan uji korelasi spearman’s rho. nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

3. Hasil

3.1. Karakteristik Dasar Subyek

Karakteristik dasar pasien dan gambaran COVID akut-19 diberikan pada Tabel 1.

It is worth mentioning that of the 14 patients initially included, 5 had a result of 6MWT >85% dan dirujuk pulang dengan rekomendasi latihan dasar. Salah satu peserta mangkir sebelum melakukan RHBC, sehingga tidak dapat diklasifikasikan berdasarkan pengobatan. Sisanya masuk program rehabilitasi rumah sakit, dan setelah perawatan rehabilitasi dan dengan hasil 6MWT kedua, diklasifikasikan 1 (“responder”) dan 2 (“non-responder”).

Kelompok ini memiliki usia rata-rata 44,21 tahun dan seluruhnya terdiri dari perempuan. Hanya 35,7% yang memiliki penyakit penyerta, dan 21,4% memiliki alergi. Tidak ada pasien yang memiliki berat badan normal, setengah dari sampel mengalami kelebihan berat badan (50%), dan 92,1% sampel berada di antara kelebihan berat badan dan obesitas tingkat II. Sebanyak 78,6% peserta menunjukkan tingkat aktivitas fisik dasar yang rendah.

Mengenai gambaran penyakit-19 COVID, semua pasien didiagnosis menderita COVID-19 antara tanggal 27 Oktober 2020 dan 1 Agustus 2021, dalam konteks varian Delta. Dalam total kohort, tidak ada pasien yang tidak menunjukkan gejala, 64,3% menunjukkan gejala klinis ringan/sedang, dan 35,7% menunjukkan gejala parah yang memerlukan rawat inap di rumah sakit. Sebanyak 35,7% subjek menunjukkan temuan patologis pada rontgen dada. Terkait vaksinasi, sebanyak 78,6% pasien telah menerima vaksinasi, 28,6% dengan dosis tunggal, dan 50% dengan dosis booster. Sebagai pengobatan, 100% peserta memerlukan pengobatan simtomatik, 42,9% memerlukan pengobatan antibiotik, 35,7% memerlukan pengobatan dengan kortikosteroid, 35,7% memerlukan pengobatan dengan heparin dengan berat molekul rendah, dan 7,1% (n=1) memerlukan pengobatan dengan remdesivir . Tidak ada kandidat untuk tocilizumab.

Subyek yang memerlukan rawat inap di rumah sakit karena COVID-19 (n=5) menyajikan hasil analisis rawat inap yang ditunjukkan pada Tabel 2, dengan menyoroti rata-rata sampel di atas nilai referensi untuk aspartate aminotransferase (AST, 71.40 (68.30)) dan alanine aminotransferase (ALT, 89.80 (78.20)), protein C-reaktif (CRP, 2.48 (2.00)), D-dimer (759.50 (458.90)) dan interleukin (IL) -6 (24.26 (14.60)). Nilai-nilai ini berbeda dari tes laboratorium yang dilakukan di LCMC, meskipun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik, mungkin karena sedikitnya jumlah pasien yang memerlukan rawat inap di rumah sakit. Namun demikian, kadar protein meningkat secara signifikan pada LCMC. Selama penelitian, dua pasien terinfeksi ulang.

Sindrom COVID Panjang

Empat gejala dengan frekuensi kemunculan tertinggi pada peserta (n=14) adalah kelelahan (karena kehadirannya merupakan kriteria inklusi penelitian), sakit kepala, dispnea, dan amnesia (Gambar 2). Para peserta menunjukkan rata-rata 4,07 (1,70) gejala, dan 35,7% peserta menunjukkan lebih dari 4 gejala.

3.2. Penilaian klinis

3.2.1. Konsultasi Monografi COVID Panjang

Data yang dikumpulkan dalam penilaian awal yang dilakukan dengan menggunakan LCMC dirangkum dalam Tabel 3.

Data yang dikumpulkan selama konsultasi tetap dalam kisaran normal dan pemeriksaan fisik normal kecuali 21,4% subjek (auskultasi kardiorespirasi dua pasien dan pemeriksaan perut satu pasien bersifat patologis). Semua elektrokardiogram normal.

Mengenai analisis yang diminta dalam konsultasi, nilai fibrinogen (445,58 (57,90)) dan laju sedimentasi glomerulus (GSR) (14,92 (8,40)) meningkat. Sebanyak 16,7% pasien menunjukkan beberapa penanda autoimunitas, dua pasien positif ANA (titer 1/320 dan 1/640), dan satu pasien positif AcL. Antibodi terhadap SARS-CoV-2 terdeteksi di semua subjek. Ketika membandingkan nilai data laboratorium saat masuk dengan nilai analisis yang dilakukan selama konsultasi, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, dapat diamati bahwa nilai AST, ALT, CRP, dan D-dimer saat masuk rumah sakit jauh lebih tinggi dibandingkan nilai tes laboratorium yang dilakukan beberapa bulan kemudian, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan. Pada pemeriksaan neuropsikologis, terlihat 57,1% peserta mengalami kecemasan dan 14,3% mengalami depresi.

3.2.2. Konsultasi Rehabilitasi

Seperti disebutkan, lima pasien tidak mengikuti program rehabilitasi rumah sakit dan dipulangkan dengan rekomendasi latihan fisik dasar. Sembilan pasien memulai program rehabilitasi rumah sakit. Ketika kami membandingkan riwayat patologis, karakteristik klinis, dan parameter analitik kedua kelompok, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan.

Data yang diperoleh pada 6MWT yang dilakukan di RHBC sebelum dan sesudah melakukan perawatan rehabilitasi dirinci pada Tabel 4. Penting untuk diperhatikan bahwa parameter yang diukur pada kunjungan pertama ke RHBC (sebelum menerima perawatan rehabilitasi) dan pada kunjungan kedua kunjungan (setelah menerimanya) dalam batas normal. Mengenai meter berjalan pada tes awal, peserta menempuh rata-rata 431,92 (58,90) meter dalam waktu 6 menit, dan persentase rata-rata meter yang ditempuh adalah 78,50 (9,90).

【Untuk info lebih lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】