Bioaktivitas, Bioavailabilitas, Dan Transformasi Mikrobiota Usus Dari Senyawa Fenolik Makanan: Implikasi Untuk COVID-19
Feb 24, 2022
Kontak Email{0}}untuk informasi lebih lanjut
Sejak Januari 2020 Elsevier telah membuat pusat sumber daya COVID-19 dengan informasi gratis dalam bahasa Inggris dan Mandarin di novelvirus corona-19. Pusat sumber daya COVID-19 dihosting di Elsevier Connect, situs web berita dan informasi publik perusahaan.
Elsevier dengan ini memberikan izin untuk membuat semua penelitian terkait COVID-19-yang tersedia di pusat sumber daya COVID-19 - termasuk konten penelitian ini - segera tersedia di PubMed Central dan repositori lain yang didanai publik, seperti WHO Basis data COVID dengan hak untuk penggunaan kembali dan analisis penelitian tanpa batas dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun dengan mengakui sumber aslinya. Izin ini diberikan secara gratis oleh Elsevier selama pusat sumber daya COVID-19 tetap aktif.
Abstrak
Wabah pneumonia misterius pada akhir 2019 dikaitkan dengan minat penelitian yang meluas di seluruh dunia. Ituvirus coronapenyakit-19(COVID-19) menargetkan banyak organ melalui mekanisme inflamasi, kekebalan, dan redoks, dan hingga saat ini belum ada obat yang efektif untuk profilaksis atau pengobatannya. Penggunaan senyawa bioaktif makanan, seperti senyawa fenolik (PC), telah muncul sebagai pendekatan nutrisi atau terapi tambahan diduga untuk COVID-19. Dalam penelitian ini, data ilmiah tentang mekanisme yang mendasari bioaktivitas PC dan kegunaannya dalam mitigasi COVID-19 ditinjau. Sebagai tambahan,antioksidan, antivirus, anti-inflamasi, dan efek imunomodulator dari diet PC dipelajari. Selain itu, implikasi pencernaan pada manfaat diduga PC diet terhadap COVID-19 disajikan dengan membahas bioavailabilitas dan biotransformasi PC oleh mikrobiota usus. Terakhir, masalah keamanan dan kemungkinan interaksi obat PC dan implikasinya dalamCOVID{}terapi dibahas.© 2021 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.Kata kunci: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; Kurkumin; resveratrol; Kuersetin; Stres oksidatif; peradangan; Sistem kekebalan.
1. Perkenalan
Merebaknya sindrom pernafasan akut yang parah pada akhir tahun 2019 telah mengakibatkan masalah kesehatan yang sangat besar di seluruh dunia. Penyakit yang disebabkan olehvirus corona (COVID{})dimulai di Wuhan (China) dan telah menyebar ke seluruh dunia. Oleh karena itu, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan penyakit ini sebagai pandemi. Hingga 28 April 2021, WHO mencatat lebih dari 145 juta kasus terinfeksi, dan jumlah kematian melebihi 3 juta [172]. Patogen, novel coronavirus sindrom pernapasan akut 2 (SARS CoV-2), milik keluarga besar virus yang dapat menginfeksi hewan dan manusia, menyebabkan penyakit pernapasan, pencernaan, hati, dan neurologis [168]. SARS-CoV-2 memiliki penularan dan infektivitas yang lebih tinggi tetapi tingkat kematian yang lebih rendah, jika dibandingkan dengan virus corona (CoVs) lainnya, seperti yang menyebabkan sindrom pernapasan akut parah (SARS-CoV) dan sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS). -CoV) [93].
Mayoritas individu yang terinfeksi SARS-CoV-2-tidak menunjukkan gejala atau memiliki gejala ringan, kemungkinan besar karena aktivasi sistem kekebalan. Namun, penyakit ini berkembang menjadi sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), komplikasi jantung akut, sindrom disfungsi organ multipel, syok septik, dan kematian pada sekitar 20 persen orang yang terinfeksi (biasanya orang dengan beberapa penyakit penyerta) [52]. Komplikasi ini diyakini terkait denganinflamasidanstres oksidatiftanggapan yang diinduksi oleh replikasi virus [175].
Terlepas dari tingkat keparahan penyakitnya, tidak ada terapi efektif yang tersedia untuk meningkatkan hasil pada pasien dengan dugaan atau konfirmasiCOVID{}. Dalam konteks ini, strategi nutrisi untuk mengurangi risiko atau mengurangi gejala COVID- 19 telah mendapat banyak perhatian. Sebagai pendekatan komplementer non-farmakologis, suplementasi makanan nutraceuticals dan probiotik mudah tersedia dan tidak menunjukkan atau sedikit efek samping [66,67]. Dalam hal ini, senyawa fenolik (PC) telah muncul sebagai nutrisi diduga atau terapi tambahan untuk COVID- 19 karena senyawa ini dikaitkan dengan manfaat kesehatan terhadap beberapa patologi [47]. Selain itu, PC menunjukkan efek prebiotik, mempengaruhi mikrobiota usus dan mengurangi komplikasi gastrointestinal yang dilaporkan dalam COVID-19. PC dimetabolisme oleh mikrobiota kolon dan produk yang dihasilkan dapat diserap di usus dan memberikan efek menguntungkan pada beberapa organ [149].
Terlepas dari literatur yang ada tentang efek PC terhadap beberapa virus, hanya beberapa penelitian yang menunjukkan tindakan mereka terhadap CoVs [8,98]. Sebuah studi baru-baru ini meninjau kemampuan potensial PC dalam pencegahan dan terapi COVID-19 dengan menangani jalur molekuler yang dimodulasi oleh PC [89]. Namun, ulasan ini tidak membahas dampak pencernaan dan metabolisme pada bioavailabilitas PC atau efek metabolit PC yang diturunkan mikrobiota usus pada peran diduga PC dalamCOVID{}. Selain itu, masalah keamanan dan kemungkinan interaksi obat tidak dibahas.
Ulasan ini merangkum bukti terkini mengenai mekanisme bioaktif PC diet terhadap manifestasi COVID-19, serta pengaruh bioavailabilitas dan transformasi mikrobiota usus pada efek diduga PC. Selain itu, masalah keamanan dan interaksi PC diet dengan obat yang digunakan untuk mengurangi manifestasi COVID-19 tertentu telah ditangani.
2. Metode
Basis data PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) dan ScienceDirect (HTTPS:// www.sciencedirect.com) digunakan untuk mencari artikel dengan kombinasi istilah:virus corona, COVID{}, SARS, MERS, influenza, NF-kB, badai sitokin, imunomodulasi, DAN senyawa fenolik, antosianin, flavonoid, isoflavon, nutrisi, fitokimia, senyawa bioaktif, danstres oksidatif. Karena ini bukan tinjauan sistematis, kriteria eksklusi, dan inklusi tidak ditentukan. Semua artikel hingga dan termasuk 20 Agustus 2020, dipertimbangkan, dan yang menyediakan data yang relevan untuk diskusi dimasukkan dalam tinjauan.
3. Ikhtisar tentang infeksi SARS-CoV-2
CoV adalah virus RNA berselubung dan beruntai tunggal yang menginfeksi berbagai spesies inang. Secara struktural, CoVs memiliki empat protein struktural: spike (S), membran, amplop, dan nukleokapsid [181]. Protein S memediasi masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel inang melalui pengikatan pada reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) di sel inang [145]. Entri CoV mengaktifkan protease serin 2 transmembran (TMPRSS2); ini, bersama dengan ACE2, adalah penentu utama masuknya virus ini [145].
Replikasi CoV dimediasi oleh RNA polimerase untuk menghasilkan poliprotein. Poliprotein ini diproses oleh virus protease, papain-like protease (PLPro), dan serin main protease (chymotrypsin-like protease-3CLPro). Selanjutnya, viral messenger RNA (mRNA) digunakan untuk membangun protein virus (maturasi) yang kemudian dilepaskan [185]. Helicase (Nsp13) adalah enzim yang sangat terkonservasi di semua CoV dan sangat penting untuk replikasi virus, menjadikannya target yang menjanjikan untuk terapi antivirus [137].
Setelah infeksi SARS-CoV-2, peningkatan viral load menyebabkaninflamasibadai sitokin, pelepasan sitokin yang tidak terkendali, menyebabkan kondisi hiperinflamasi pada pejamu [96]. Faktor nuklir kappa B (NF-κB) memainkan peran penting dalam mengatur ekspresi banyak gen yang terlibat dengan respon imun dan inflamasi [176]. Setelah diaktifkan, jalur NF-kB juga mempromosikan diferensiasi sel T dan B [92.117].
Salah satu jalur utama untuk aktivasi NF-ĸ setelah infeksi CoV adalah jalur respons primer diferensiasi myeloid 88 (MyD88) melalui reseptor pengenalan pola (PRR). Jalur ini menginduksi berbagai sitokin pro-inflamasi, termasuk interleukin (IL)-6 dan TNF- [60,153]. ACE2 diendositosis bersama dengan SARS-CoV-2, menghasilkan pengurangan ACE2 pada sel, diikuti oleh peningkatan serum angiotensin II (Ang II) [61]. Ang II bertindak baik sebagai vasokonstriktor dan pro-inflamasisitokin melalui reseptor Ang II tipe 1 (AT1R). Sumbu Ang II-AT1R mengaktifkan NF-ĸ dan menginduksi tumor necrosis factor- (TNF- ), reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), dan bentuk larut reseptor IL-6 (SIL{-6R ) melalui disintegrin dan metalloprotease 17 (ADAM17) [60,61,153]. Jadi, semakin tinggi viral load, semakin rendah konsentrasi ACE-2 karena pengikatan virus, yang menyebabkan peningkatan kadar Ang II dalam serum, sehingga mengaktifkan jalur NF-ĸ. Glukokortikoid tertentu, seperti metilprednisolon, prednison, dan deksametason, telah dilaporkan menghambat aktivasi NF-κ dan digunakan dalam pengelolaanCOVID{}di beberapa negara [150]. Dengan demikian, zat dengan mekanisme aksi yang sama akan menjadi agen diduga penting untuk mengandung penyakit ini.
Kelebihan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan kekuranganantioksidanmekanisme adalah peristiwa penting untuk replikasi virus dan penyakit terkait virus berikutnya [21,33]. Selain itu, variasi pH seluler, penurunan kadar glutathione (GSH) tereduksi, dan aktivitas keluarga NADPH oksidase (NOX) adalah peristiwa penting. Produksi ROS yang diturunkan dari NOX4-dimodulasi oleh ACE2 [21,33]. Lebih lanjut, radikal bebas, seperti radikal anion superoksida (O2•–), klorin oksida (ClO–), oksida nitrat (NO), dan peroksinitrit (ONOO–) dapat menjadi penyebab kematian pneumonia akibat virus [173]. Selain itu, stres oksidatif terjadi tidak hanya karena pelepasan ROS tetapi juga karena sitokin pro-oksidan, seperti TNF- dan IL-1, yang dilepaskan oleh aktivasi fagosit [141].
Stres oksidatifmemainkan peran penting dalam patogenesisCOVID{}. Ini melanggengkan badai sitokin serta memperburuk hipoksia, termasuk disfungsi mitokondria [18]. Interaksi antara ROS dan badai sitokin menghasilkan siklus mandiri antara badai sitokin dan stres oksidatif, yang menyebabkan kegagalan multiorgan pada pasien COVID-19 parah yang kondisinya berkembang menjadi sepsis dan syok [18.173].
Nrf{}yang dimediasiantioksidanmerupakan mekanisme penting untuk melindungi sel dari cedera oksidatif. Di bawah stres oksidatif, faktor transkripsi Nrf2 (faktor inti eritroid 2-faktor terkait 2) ditranslokasi ke nukleus dan secara terkoordinasi mengaktifkan gen sitoprotektif terhadap stres oksidatif (OS) dengan mengikatantioksidanelemen responsif (ARE) di wilayah promotor DNA. Selain itu, Nrf2 mengatur gen yang terlibat dalam kekebalan dan peradangan, serta dalam mekanisme yang mempengaruhi kerentanan virus dan replikasi infeksi pernapasan dan non-pernapasan [73,79,121,152,39,86].
Satu kaliCOVID{}telah terbukti menargetkan beberapa organ melalui mekanisme inflamasi, kekebalan, dan redoks, senyawa bioaktif makanan yang memodulasi mekanisme ini bisa menjadi alternatif nutrisi untuk mengendalikan keparahan penyakit.
4. Potensi peran PC pada manifestasi SARS-CoV-2
PC memiliki setidaknya satu cincin aromatik dengan satu atau lebih gugus hidroksil yang terikat. Menurut struktur kimianya, mereka dapat dibagi menjadi beberapa kelas: asam fenolik, tanin, lignan, flavonoid, stilben, kumarin, dan kurkuminoid (Bahan tambahan, Gambar S1). Mereka adalah produk dari metabolisme sekunder tanaman, menyediakan fungsi penting, termasuk melindungi tanaman terhadap herbivora dan infeksi mikroba, daya tarik bagi penyerbuk dan hewan penyebar benih, efek alelopati, perlindungan UV, dan molekul sinyal selama pembentukan bintil akar pengikat nitrogen. [56,32]. Dalam makanan manusia, PC bertanggung jawab atas efek peningkatan kesehatan karenaantioksidan, anti-inflamasi, kekebalan, dan sifat prebiotik [151]. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa asupan PC jangka panjang yang sederhana dapat memiliki efek yang menguntungkan pada kejadian penyakit kronis ([114]; Paquette, 2017; [130]). Meskipun beberapa studi intervensi manusia tentang efek PC untuk mencegah dan mungkin mengobatiCOVID{}, senyawa ini telah dilaporkan memiliki aktivitas antivirus terhadap infeksi CoV serta kuatantioksidandan sifat anti-inflamasi, menunjukkan peran potensial mereka dalam mengurangi penyakit menular ini.
4.1. Efek antivirus PC terhadap infeksi COV
Agen antivirus yang baik harus mencegah pertumbuhan virus dalam sel yang terinfeksi dengan menghambat perlekatan, penetrasi, uncoating, replikasi genom, dan ekspresi gen. Tabel 1 merangkum studi tentang efek antivirus PC terhadap CoVs.
4.1.1. Teh PC
PC merupakan komponen bioaktif utama dari Camellia sinensis L., yang daunnya digunakan untuk pembuatan teh hijau dan teh hitam [36]. Aktivitas antivirus teh hijau dan PC teh hitam dalam profilaksis dan pengobatan COVID-19 baru-baru ini ditinjau [112].
Studi docking molekul (prosedur komputasi untuk mencari ligan yang sesuai dengan situs pengikatan protein) telah mengungkapkan {{0}}isotheaflavin-3-gallat, theaflavin-3,3-gallat, dan asam tanat sebagai inhibitor 3CLPro yang efektif (IC50 <10 m)="" [22],="" yang="" diduga="" akan="" mempengaruhi="" replikasi="" cov.="" para="" peneliti="" melaporkan="" bahwa="" kelompok="" gallate="" yang="" melekat="" pada="" posisi="" 3'="" penting="" untuk="" interaksi="" dengan="" 3clpro.="" studi="" in="" silico="" terbaru="" lainnya="" mengungkapkan="" interaksi="" kuat="" epigallocatechin="" gallate="" (egcg),="" epicatechin="" gallate="" (ecg),="" dan="" gallocatechin-3-gallate="" (gcg)="" dengan="" satu="" atau="" kedua="" residu="" katalitik="" 3clpro="" [54].="" selain="" itu,="" kompleks="" antara="" protease="" dan="" pc="" ini="" diperkirakan="" sangat="" stabil.="" theaflflavin,="" senyawa="" yang="" bertanggung="" jawab="" atas="" warna="" oranye/hitam="" teh="" hitam,="" adalah="" penghambat="" kuat="" rna="" polimerase="" sars-cov-2="" [94].="" catechin="" gallate="" (cg)="" dan="" gallocatechin="" gallate="" (gcg)="" menunjukkan="" aktivitas="" penghambatan="" yang="" tinggi="" terhadap="" protein="" n="" sars-cov-2="" dengan="" cara="" yang="" bergantung="" pada="" konsentrasi="" dan="" mempengaruhi="" replikasi="" virus.="" pc="" ini="" pada="" konsentrasi="" 0,05="" g/ml="" menunjukkan="" lebih="" dari="" 40="" persen="" aktivitas="" penghambatan="" pada="" chip="" yang="" dirancang="" rna="" oligonukleotida="" terkonjugasi="" titik="" kuantum="">
4.1.2. Kurkumin
Kurkumin telah disarankan sebagai pilihan pengobatan potensial untuk pasien dengan COVID-19 [187] karena menghambat ACE2 dan menekan masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel [158]. Dalam studi docking molekuler lain, kurkumin menunjukkan efek penghambatan pada protein S SARS-CoV-2 dan reseptor selulernya ACE2, dengan afinitas yang lebih tinggi daripada obat-obatan seperti nafamostat dan hydroxychloroquine [105]. Pada EC50 lebih tinggi dari 10 M, kurkumin menghambat replikasi virus dengan mengurangi jumlah protein S yang ada dalam kultur sel Vero E6 yang terinfeksi SARS-CoV [169].
4.1.3. resveratrol
Efek perlindungan resveratrol terhadap beberapa virus baru-baru ini ditinjau [1]. Resveratrol secara stabil mengikat protein virus/ACE2 reseptor kompleks SARS-CoV-2, menunjukkan itu menjadi agen yang menjanjikan melawan COVID-19 dengan mengganggu virus protein S [162]. Selain itu, stilbene mengurangi ekspresi protein N pada SARS-CoV-2 dan mengurangi apoptosis sel Vero E6. Selain itu, resveratrol mengurangi kematian sel Vero E6 yang disebabkan oleh MERS-CoV, kemungkinan besar karena efek antivirus karena MERS CoV RNA dan tingkat titer virus lebih rendah pada sel yang diobati dengan resveratrol (150-250 M) [91].
4.1.4. kuersetindan PCA terkait
tinjauan baru-baru ini menyajikan bukti untuk penggunaankuersetinbersama dengan vitamin C dalam terapi dan profilaksis
COVID-19 (Colunga [15]).kuersetindiidentifikasi oleh layar penyambungan obat SUMMIT superkomputer dan Analisis Pengayaan Gen dari eksperimen profil ekspresi sebagai kandidat terapi yang baik terhadap infeksi SARS-CoV-2 [55]. Menurut sistem ini,kuersetinmenghambat ekspresi beberapa gen pemicu infeksi COV yang potensial [55]. Selain itu, studi docking menunjukkan bahwa myricetin dan myricetin yang mengandung phytomedicine Equivir mengikat reseptor ACE2 dan mencegah SARS-CoV-2-yang diinduksi COVID-19 [119].kuersetinmenghambat 3CLPro dari MERS-CoV (IC50=34.8 M), sedangkan tidak ada aktivitas penghambatan yang terdeteksi terhadap MERS-CoV PLPro [124]. PC lain yang terkait dengan quercetin, seperti myricetin dan scutellarin, menunjukkan aksi penghambatan terhadap helicase SARS-CoV [183]. Luteolin, PC yang secara struktural terkait dengan quercetin, secara efektif menghambat masuknya SARS-CoV tipe liar ke dalam sel Vero E6 [182]. Dalam penelitian terbaru, obat Cina Lianhuaqingwen, yang mengandung quercetin, luteolin, dan kaempferol, menghambat replikasi SARS-CoV-2 dengan nilai IC50 411,2 g.mL-1 dalam sel Vero E6 [138].
4.1.5. PC dari berbagai sumber
Ekstrak sambucus nigra merupakan sumber dari beberapa antosianin (sianidin {{0}}sambubiosida terhitung hampir setengahnya) dan quercetin 3-rutinosida [161]. Ekstrak S. nigra (0.004 g/mL) menurunkan titer virus bronkitis menular (IBV). Virus ini adalah coronavirus ayam patogen, dan kerusakan membran virus adalah mekanisme yang paling mungkin dilaporkan oleh pekerja, mengorbankan struktur amplop dan pembentukan vesikel [23]. Forsythia suspensa Vahl. banyak digunakan dalam pengobatan tradisional Cina dan kaya akan Forsythoside A. PC ini menghambat infeksi CEK oleh IBV dengan cara yang bergantung pada dosis (0,16-0,64 mM). Efek virus langsung diamati ketika PC diberikan
sebelum IBV tetapi tidak ketika sel sebelumnya terinfeksi [90]. Papiriflavonol A, hadir dalam Broussonetia papyrifera, adalah penghambat PLPro yang paling poten, dengan nilai IC50 3,7 M [124]. PC lain dari pabrik yang sama (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyislonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-metil tetapi-2- enil)-3,4,{{ 12}}trihidroksiflflavan, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F, dan kazinol J) lebih poten terhadap PLPro daripada 3CLPro. Sebuah studi molekuler docking mengungkapkan bahwa hesperidin, tangerine, dan naringenin dari Citrus sp. menunjukkan afinitas tinggi untuk domain pengikatan reseptor dari protein S dan domain protease dari ACE2 sel inang [158].
4.2. Sifat antioksidan
Kapasitas antioksidan PC telah banyak diselidiki dalam beberapa tahun terakhir. Ini sering menjadi dasar untuk beberapa efek perlindungan mereka pada sel-sel hidup. Mekanisme yang mendasari kapasitas antioksidan PC melibatkan kemampuan pengkhelat ion logam, pemulungan ROS, dan perlindungan pertahanan antioksidan [103].
4.2.1. Sifat antioksidan langsung
Kemampuan scavenging langsung PC diberikan baik dengan berpartisipasi dalam reaksi yang melibatkan sumbangan satu elektron (yaitu, sebagai H) atau dengan mereduksi hidroperoksida menjadi alkohol. Ini mencegah pembentukan radikal hidroksil atau alkoxyl [45]. Aktivitas antioksidan PC berhubungan langsung dengan struktur kimianya [5]. Kehadiran gugus -CH2COOH dan -CH=CHCOOH pada cincin benzena dalam asam fenolik meningkatkan aktivitas antioksidannya dibandingkan dengan gugus -COOH (Bahan tambahan, Gambar S1). Selain itu, gugus metoksil (-OCH3) dan fenolik hidroksil (-OH) mempromosikan aktivitas antioksidan kelas PC ini [25]. Untuk flavonoid, karakteristik struktural terpenting yang berkontribusi pada kapasitas pemulungan yang tinggi adalah struktur hidroksil cincin B [139] (Bahan tambahan, Gambar S1). Gugus hidroksil pada cincin ini menyumbangkan hidrogen dan elektron untuk menstabilkan ROS, termasuk radikal hidroksil dan peroksil, menghasilkan bentuk radikal antioksidan dengan stabilitas kimia yang lebih besar daripada radikal awal. Pembentukan radikal yang relatif berumur panjang ini dapat memodifikasi oksidasi yang dimediasi radikal [127] yang terlibat dalam beberapa penyakit, termasuk infeksi SARS-CoV-2. Selain itu, kemampuan pengkelat logam dapat berkontribusi pada sifat antioksidan PC. Flavonoid menghadirkan pusat nukleofilik yang kuat dengan afinitas tinggi untuk ion logam; mereka adalah katalis utama yang bertanggung jawab untuk produksi ROS oleh sel [48].
4.2.1.1. Studi berbasis sel.
Tingkat ROS yang berlebihan bersama dengan penurunan pertahanan antioksidan yang dihasilkan oleh infeksi SARS-CoV-2 menginduksi efek merusak pada fungsi sel paru (sel epitel dan endotel paru) dan sel darah merah (sel darah merah) (mempengaruhi membran sel dan fungsi kelompok heme), menyebabkan kegagalan pernapasan hipoksia yang diamati pada sebagian besar kasus COVID yang parah-19 ([83]; [115]). Oleh karena itu, pemulung radikal bebas, seperti PC, dapat menjadi terapi tambahan yang bermanfaat bagi sebagian besar pasien yang rentan.
Tabel S1 (Bahan tambahan) menyajikan beberapa PC dengan sifat antioksidan yang diamati pada beberapa garis sel, termasuk sel epitel dan endotel paru, dan sel darah merah. Secara khusus, resveratrol stilbene memainkan peran terapeutik potensial dalam sel epitel paru-paru dengan melemahkan stres oksidatif yang dihasilkan setelah infeksi Pseudomonas aeruginosa [19] dan Streptococcus pneumoniae [188]. Efek antioksidan resveratrol juga telah ditunjukkan dalam i) sel endotel pembuluh darah paru-paru, di mana 0.1 hingga 10 M senyawa melemahkan HMGB1-menginduksi kerusakan oksidatif mitokondria dan melindungi penghalang endotel paru [35 ] dan dalam ii) sel darah merah, di mana 100 M senyawa mencegah oksidasi sel yang dihasilkan oleh H2O2 [135]. Potensi antioksidan resveratrol terhadap stres oksidatif yang diinduksi H2O2-dalam sel darah merah diperkuat oleh interaksi PC lain yang ada dalam ekstrak anggur merah [154].
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel S1 (Bahan tambahan), PC dari minyak zaitun, teh hijau, dan buah jeruk menunjukkan efek antioksidan pelindung pada sel epitel paru dan sel darah merah. Di antara PC minyak zaitun tertentu, 3,4-dihidroksi fenil etanol-asam elenolic dan hidroksitirosol memberikan aktivitas perlindungan tertinggi pada 3 M dalam stres oksidatif yang diinduksi AAPH dalam sel darah merah [123]. Oleuropein (462,5 M) mengurangi status stres oksidatif sel epitel paru-paru A549, sedangkan efek ini lebih jelas ketika senyawa dienkapsulasi dalam pembawa lipid berstrukturnano [63]. Di antara PC teh hijau, EGCG (30 M) paling efektif menekan hemolisis yang diinduksi AAPH dalam sel darah merah [85] dan fraksi flflavonoid jus jeruk dan bergamot (yang mengandung vicenin-2, neohesperidin, narirutin, hesperidin, naringenin, tangeritin , dan nobiletin) mengurangi generasi ROS dalam sel epitel paru [43].
4.2.1.2. Studi manusia.
Aktivitas antioksidan PC terutama telah diselidiki baik in vitro atau in vivo menggunakan model hewan [41,103], sedangkan studi pada manusia, yaitu, uji klinis masih terbatas. Tabel S2 (Bahan tambahan) merangkum studi tentang efek antioksidan dari beberapa PC yang dipilih pada manusia. Kemungkinan aksi antioksidan in vivo langsung selalu dipertanyakan karena membutuhkan kehadiran PC di lokasi yang tepat dari pembentukan ROS. Kehadiran ini dapat dibatasi oleh rendahnya bioavailabilitas PC, yang sebagian besar disebabkan oleh penyerapan yang buruk di usus, metabolisme yang cepat, dan eliminasi yang cepat [24]. Metabolisme dan bioavailabilitas PC [30.103] adalah aspek penting yang harus dipertimbangkan untuk penilaian yang lebih komprehensif tentang efek peningkatan kesehatan dari senyawa ini seperti yang dibahas lebih lanjut di Bagian 6. Namun demikian, penelitian tertentu telah dilakukan dengan menggunakan makanan kaya antioksidan dan minuman yang menunjukkan bahwa PC dari teh (hitam dan hijau), anggur, anggur, minyak zaitun, beri, dan buah-buahan dan sayuran meningkatkan status antioksidan (aktivitas antioksidan plasma) pada subyek sehat (Bahan tambahan, Tabel S2).
4.2.2. Modulasi genetik pertahanan antioksidan enzimatik
Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa mekanisme aksi PC mencakup proses lebih dari pemulungan langsung ROS. Misalnya, senyawa ini i) mengaktifkan faktor transkripsi yang terlibat dalam jalur Nrf2-ARE dan menginduksi enzim antioksidan, ii) menunjukkan efek xenohormetik, dan iii) meningkatkan homeostasis sel karena aktivitas pengikatannya pada peptida dan protein [155] .
Meskipun penelitian terbaru telah melaporkan potensi penggunaan PC tertentu dalam pengobatan COVID-19, sebagian besar difokuskan pada mekanisme aktivitas antivirus [101]. Selanjutnya, efek PC pada sistem antioksidan endogen dengan memodulasi jalur Nrf2 [77] dan implikasinya terhadap terapi COVID-19 hampir tidak dibahas. PB125, suplemen makanan fitokimia yang mengandung campuran ekstrak dengan carnosol (6 persen) dan asam carnosic (15 persen) dari Rosmarinus Officinalis, dengan aferin A (2 persen) dari Withania somnifera, dan luteolin (98 persen) dari Sophora japonica dengan perbandingan dari 15:5:2 (m/m/m) dan diekstraksi pada 50 mg bubuk campuran per mL dalam etanol, merupakan aktivator Nrf2 yang kuat pada konsentrasi mulai dari 4 hingga 22 g/mL dalam garis sel HepG2 [65] . Selanjutnya, PB125 menurunkan regulasi ekspresi mRNA ACE2 dan TMPRSS2 pada konsentrasi 16 g/mL dalam sel HepG2 yang diturunkan dari hati manusia [107]. Selain itu, PB125 secara nyata menurunkan regulasi 36 gen yang mengkode sitokin dalam sel endotel arteri pulmonalis manusia primer yang distimulasi oleh endotoksin. Mempertimbangkan bahwa beberapa sitokin ini diidentifikasi dalam "badai sitokin" yang diamati pada kasus fatal COVID-19, kelompok studi menyarankan bahwa aktivasi Nrf2 secara signifikan menurunkan intensitas badai pada pasien yang terkena COVID-19 [107].
PC memodulasi sistem antioksidan endogen selama infeksi virus tertentu [80]. Suplementasi oral dengan quercetin (1 mg/hari selama 5 hari berturut-turut) paralel dengan pemberian virus influenza meningkatkan aktivitas katalase (CAT) dan superoksida dismutase (SOD) dan konsentrasi GSH. Oleh karena itu, quercetin dapat melindungi paru-paru dari ROS yang dihasilkan selama infeksi virus influenza dengan memulihkan antioksidan endogen. Quercetin (20 g/L) secara simultan menginduksi translokasi Nrf2 dari sitosol ke nukleus dan ekspresi heme oksigenase (H2O-1) dan NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1) (enzim lain yang diatur oleh jalur Nrf2) di makrofag alveolar, menunjukkan bahwa suplementasi dengan quercetin bermanfaat dalam mengobati infeksi virus pernapasan [179]. Dengan demikian, peningkatan pertahanan antioksidan dengan mengaktifkan Nrf2 oleh flavonoid telah dibahas [143] dan kemungkinan berkontribusi pada sifat anti-inflamasinya. Selanjutnya, beberapa penelitian lain menunjukkan bahwa flavonoid memodulasi respon inflamasi dengan mengaktifkan jalur yang menginduksi transkripsi sistem pertahanan antioksidan dan detoksifikasi [131]. Interaksi antara efek antioksidan dan anti-inflamasi PC memperkuat peran menguntungkan mereka terhadap manifestasi infeksi SARS-CoV-2.
4.3. Efek imunomodulator dan anti-inflamasi
Kemampuan imunomodulator PC dibuktikan dengan kemampuannya untuk memodulasi jalur NF-k dengan menekan aktivasi IKK atau dengan mencegah pengikatan NF-κB ke DNA. Selain itu, PC memodulasi ekspresi gen pro-inflamasi dan produksi sitokin, selain mempengaruhi beberapa populasi sel imun [165,174].
Sel pembunuh alami (NK), T, dan B sangat penting untuk memerangi infeksi COVID-19 karena mereka adalah pemain penting dalam respons kekebalan terhadap bakteri dan virus. Limfopenia (yaitu, jumlah sel T, B, dan NK yang rendah) adalah di antara tanda-tanda infeksi COVID- 19. Dengan demikian, agen terapeutik atau diet yang meningkatkan jumlah sel imun adalah relevan [95].
Pemberian PC yang diturunkan dari Cassia auriculata (25-100 mg/kg bb) meningkatkan jumlah sel T dan B, serta proliferasi dan sensitivitas sel T pada tikus tua [71]. Resveratrol (2,5 g/mL) tidak hanya meningkatkan persentase CD4 plus dan CD8 plus sel T tetapi juga merangsang aktivitas CD8 plus limfosit T dan sel NK [42]. Honokiol, PC yang diekstraksi dari kulit pohon magnolia, pada 120 mg/kg bb, meningkatkan frekuensi sel dendritik dan jumlah serta aktivasi sel CD4 plus T dalam model sepsis in vivo [74]. Studi in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa EGCG menghambat migrasi monosit dan meningkatkan populasi sel T pengatur [110.166].
Beberapa PC, seperti narirutin [58], butein [69], trans cinnamaldehyde dan 2-methoxycinnamaldehyde [134], hydroxytyrosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], excisanin A [64], kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), asam sinapic [186], dan malvidin [31] telah dijelaskan untuk menghambat aktivasi jalur NF-k. Selain PC yang diisolasi, ekstrak tanaman yang mengandung banyak PC, yaitu asam fenolik, flavonoid, dan bahkan prekursor PC seperti asam quinic dan shikimic, menghambat jalur NF-k secara in vitro pada konsentrasi mulai dari 10 hingga 300 g/mL [126.189] .
Badai sitokin, sekresi massal sitokin pro-inflamasi, adalah salah satu tanda terburuk dari patologi COVID-19, yang sering menyebabkan komplikasi besar [27,96,111]. Oleh karena itu, penelitian telah menunjukkan bahwa PC dapat menghambat sekresi sitokin pro-inflamasi dalam beberapa kondisi. Misalnya, kaempferol (28,62 g/mL) secara signifikan mengurangi konsentrasi IFN- dalam kultur darah lengkap manusia, sedangkan oleuropein (54,05 g/mL) mengurangi konsentrasi IL-1 [113]. Resveratrol menurunkan kadar TNF- dan IL-6 in vivo (100 mg/kg bb/hari) [146] dan pada HTLV- 1-limfosit CD4 plus T yang terinfeksi (20–40 g/mL) [ 49]. Selain itu, sekresi TNF- dan IL-6 berkurang pada monosit primer manusia oleh oligonol (25 g/mL), campuran buah leci yang diturunkan dari PC dengan berat molekul rendah [88]. Pada konsentrasi mulai dari 10,8 hingga 61 g/mL, quercetin, fisetin, apigenin, resveratrol, dan rutin menghambat produksi IL-6, sedangkan kurkumin dan sebagian fisetin (masing-masing 7,4 dan 11,4 g/mL) menekan produksi. TNF- dalam makrofag yang terinfeksi virus dengue (DENV-2) [70]. Selain itu, fisetin, apigenin, dan resveratrol menurunkan produksi IL-10, sedangkan rutin dan fisetin menghambat produksi IFN- [70]. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa sifat imunomodulator dan anti-inflamasi PC diet mendukung kemungkinan peran strategi nutrisi ajuvan berbasis PC untuk memerangi karakteristik badai inflamasi COVID-19, selain mengurangi komplikasi yang terkait dengan peradangan ini. .
5. Studi manusia tentang penggunaan PC di COVID-19
Meskipun langka, penelitian tertentu yang sedang berlangsung sedang menyelidiki potensi terapeutik PC untuk pasien COVID-19. Dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, pasien COVID-19 yang menerima dosis harian 160 mg bentuk nano-misel kurkumin selama 14 hari melaporkan penurunan IL-6 dan IL{{ 8}} ekspresi dan sekresi dalam serum bila dibandingkan dengan kelompok plasebo [159]. Saat ini, tiga studi klinis terdaftar di ClinicalTri als.gov menggunakan PC untuk menargetkan peradangan yang disebabkan oleh COVID-19. Salah satu percobaan ini akan mengevaluasi penggunaan suplemen makanan yang mengandung kompleks molekul quebracho, ekstrak tanin kastanye, dan vitamin B12 [128]. Studi kedua bertujuan untuk menilai penggunaan ekstrak Caesalpinia Spinosa yang kaya akan PC, dengan aktivitas antioksidan dan anti-inflamasi yang tinggi, dalam menurunkan produksi sitokin pro-inflamasi (misalnya, IL-6) [99]. Uji klinis ketiga bertujuan untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas colchicine dan fraksi monoterpen fenolik herbal ketika ditambahkan ke pengobatan standar pada pasien dengan COVID-19 [109]. Belum ada hasil tentang uji coba ini yang dipublikasikan.
6. Ketersediaan hayati PC diet
Ketersediaan hayati PC diet harus dipertimbangkan untuk penilaian yang lebih komprehensif dari efek peningkatan kesehatan PC [30,103]. Meskipun fitokimia bioaktif paling melimpah dalam makanan manusia, bioavailabilitas PC diet biasanya sangat rendah, mulai dari 1 hingga 10 persen dari jumlah awal. Bioavailabilitas PC tergantung pada beberapa faktor, seperti pengolahan makanan (memasak), faktor yang berhubungan dengan makanan (matriks makanan) dan interaksi dengan senyawa lain (lemak dan alkohol), dan faktor yang berhubungan dengan inang, termasuk faktor usus [30].
Diet PC diserap di usus kecil (Gbr. 1), menghasilkan konsentrasi plasma jarang melebihi 1-10 M [155]. Di antara semua kelas PC, flavon, seperti quercetin dan rutin, menunjukkan tingkat penyerapan yang rendah (0,3-1,5 persen), sedangkan flavonol (katekin), flavanon (naringenin), genistein, dan antosianin menunjukkan bioavailabilitas yang tinggi (3-30 persen). [155]. Tanin dengan berat molekul tinggi kurang diserap karena ukuran molekulnya yang relatif besar. PC yang terikat gula menunjukkan ketersediaan hayati yang terbatas dalam bentuk aslinya. Beberapa dari mereka dihidrolisis di usus, berkontribusi pada variabilitas tinggi bioavailabilitas PC [72].
Selain penyerapannya yang rendah, PC diet dimetabolisme secara ekstensif oleh sel-sel usus dan hati. Oleh karena itu, mereka hadir dalam plasma dan jaringan manusia tidak hanya dalam bentuk aslinya tetapi juga sebagai metabolit fenolik. Metabolit ini telah menjadi subyek dari beberapa studi penelitian yang menunjukkan efek menguntungkan (agen antioksidan kuat) dari berbagai bentuknya (glucuronidated, sulfated, atau methylated) [144].
Setelah pemberian oral, resveratrol diserap oleh difusi pasif atau dengan membentuk kompleks dengan transporter membran diikuti dengan pelepasan ke dalam aliran darah. Dalam aliran darah, mereka terutama hadir sebagai glukuronida, sulfat, atau dalam bentuk bebas [50]. Konsentrasi resveratrol dalam plasma manusia tergantung pada dosis yang tertelan; lebih tinggi bila diberikan di pagi hari [4]. Selain itu, pemberiannya dengan ribosa atau piperin meningkatkan bioavailabilitasnya, sedangkan tidak ada perubahan yang dilaporkan ketika dikonsumsi dengan atau tanpa alkohol atau dalam kombinasi dengan PC lain seperti quercetin [132]. Sebaliknya, konsumsinya dengan makanan tinggi lemak membahayakan bioavailabilitasnya [132]. Mikrobiota usus manusia memainkan peran penting dalam variasi antarindividu mengenai bioavailabilitas resveratrol, dan strain seperti Slackia equolifaciens sp. dan Adlercreutzia equolifaciens sp. telah diidentifikasi sebagai produsen dihydro resveratrol [14].
Ketersediaan hayati kurkumin secara substansial rendah sekitar 50 ng/mL ditemukan dalam plasma manusia setelah pemberian oral (10-12 g kurkumin) [6]. Alasan utama yang berkontribusi pada rendahnya kadar kurkumin dalam plasma dan jaringan tampaknya adalah kelarutannya yang rendah dalam air, penyerapan yang buruk, metabolisme yang cepat, dan eliminasi sistemik yang cepat [6]. Untuk meningkatkan bioavailabilitasnya, pendekatan yang berbeda telah digunakan seperti penggunaan bahan pembantu, misalnya piperin yang mengganggu glukuronidasi, penggunaan kurkumin liposom, penggunaan nanopartikel kurkumin, penggunaan kompleks fosfolipid kurkumin, dan penggunaan analog struktural kurkumin. 6].
Ketersediaan hayati quercetin sangat tergantung pada jenis matriks makanan. Secara khusus, kuersetin aglikon yang berasal dari bubuk ekstrak kulit bawang secara signifikan lebih tersedia secara hayati daripada yang diperoleh dari ekstrak kulit apel [87] atau bahkan kapsul keras berisi bubuk kuersetin dihidrat [16]. Bioavailabilitas oral quercetin dipahami dengan baik. Meskipun pemberian quercetin oral dosis tinggi, konsentrasi maksimum aglikon bebas dalam plasma hanya dalam kisaran nM rendah karena biotransformasi selama pencernaan, penyerapan, dan metabolisme [3]. Oleh karena itu, disarankan agar quercetin dapat diberikan langsung melalui jalur alternatif, seperti semprotan hidung atau tenggorokan, untuk mengobati pasien COVID-19 dalam uji klinis [171].
Diperkirakan hanya sekitar 1,68 persen katekin teh yang tertelan terdapat dalam plasma manusia (0,16 persen ), urin (1,1 persen ), dan feses (0,42 persen ) 6 jam setelah konsumsi teh [167]. Secara khusus, Yang et al. melaporkan bahwa konsentrasi plasma maksimum untuk EGCG, EGC, dan EC adalah {{10}}.57, 1,60, dan 0,6 M, masing-masing, setelah konsumsi 3 g teh hijau tanpa kafein [177]. Untuk meningkatkan bioavailabilitas katekin teh, beberapa pendekatan telah dieksplorasi. Misalnya, enkapsulasi katekin teh dalam nanopartikel berbasis protein, berbasis karbohidrat, dan berbasis lipid meningkatkan stabilitas, pelepasan berkelanjutan, dan permeasi membran sel, menghasilkan peningkatan bioavailabilitas [17]. Selain itu, modifikasi molekuler senyawa, seperti mensintesis EGCG hiperasetilasi, meningkatkan bioavailabilitas senyawa ini karena melindungi gugus hidroksil pada EGCG dari degradasi oksidatif hingga terdeasetilasi menjadi EGCG induknya oleh esterase dalam sel, menurunkan biotransformasi dan penghabisan EGCG. 84]. Pemberian bersama katekin dengan senyawa bioaktif lainnya menghasilkan efek sinergis, menghasilkan peningkatan penyerapan dan penghambatan pengangkut penghabisan [17].
Sebagian besar efek antivirus dan antioksidan langsung dari PC diet in vitro telah diamati pada konsentrasi mulai dari 0.1 dan 640 M (Tabel 1 dan Bahan Tambahan, Tabel S1). Seperti dibahas di atas, tingkat sistemik PC biasanya dalam nM atau kisaran M rendah karena bioavailabilitas rendah dan biotransformasi ekstensif selama pencernaan dan setelah penyerapan usus [41]. Dengan demikian, masalah konsentrasi dapat membatasi relevansi in vivo dari efek antivirus dan antioksidan sistemik langsung dari PC. Namun demikian, senyawa PC mencapai konsentrasi dalam mM dan kisaran M tinggi di dalam saluran pencernaan [41], di mana mereka cenderung memberikan efek antivirus dan antioksidan.
7. Interaksi antara PC dan mikrobiota usus: implikasi untuk perlindungan terhadap COVID-19
Sekitar 90 persen PC diet tidak diserap di usus kecil dan oleh karena itu mencapai usus besar [72], di mana ia dimetabolisme secara ekstensif oleh mikrobiota usus menjadi senyawa dengan berat molekul kecil yang biasanya memiliki tingkat penyerapan yang lebih tinggi daripada senyawa induknya (Gbr. 1). 1). Banyak dari metabolit PC ini memiliki efek bioaktif dan sebagian besar bertanggung jawab atas efek biologis sistemik dari diet PC [28]. Oleh karena itu, mereka memenuhi persyaratan untuk dianggap sebagai postbiotik, yaitu metabolit turunan mikroba yang memiliki efek menguntungkan pada inang [28]. Selain itu, interaksi antara PC dan mikrobiota usus memodulasi komposisi dan fungsi mikrobioma [28,72] (Gbr. 1). Bagian ini akan membahas bagaimana interaksi ini dapat mengubah sifat bioaktif PC yang relevan dengan potensi manfaatnya terhadap infeksi SARS-CoV-2.
Mikrobiota kolon mendekonjugasi gugus glikosida, glukuronida, dan asam organik melepaskan aglikon turunan fenolik yang kemudian dipecah oleh pembelahan cincin heterosiklik dan aromatik, dan mengalami dihidroksilasi, dekarboksilasi, demetilasi, reduksi, dan isomerisasi gugus alkena [28]. Jalur katabolik tertentu telah dijelaskan (Gbr. 2) mengungkapkan bahwa protocatechuic dan asam hidroksibenzoat lainnya adalah metabolit utama anthocyanin dan flavonoid lainnya [28], sedangkan urolitin adalah metabolit utama PC terkait asam ellagic [72,129]. Proantosianidin diubah menjadi katekin yang selanjutnya dikatabolisme menjadi hidroksifenil - -valerolakton dan selanjutnya secara berurutan diubah menjadi asam fenolat berikut: hidroksifenilvalerat, hidroksifenilpropionat, hidroksifenil asetat, hidroksibenzoat, dan asam hipurat.
Beberapa manfaat kesehatan sistemik dari diet PC bergantung pada metabolit fenolik yang dihasilkan oleh mikrobiota usus. Efek tertentu yang ditunjukkan untuk metabolit fenolik ini, seperti sifat antioksidan, anti-inflamasi, dan imunomodulator, relevan dalam konteks perlindungan terhadap COVID-19 (Gbr. 2). Isoflavon, seperti genistein dan daidzein, dimetabolisme menjadi equol yang memiliki aktivitas antioksidan, antiinflamasi, kardioprotektif, neuroprotektif, dan estrogenik. Bahkan, equol tampaknya bertanggung jawab atas efek senyawa isoflavon induknya [28,106]. Selain itu, urolitin menunjukkan aktivitas antioksidan, antiinflamasi, dan antiproliferatif yang lebih tinggi daripada senyawa induknya ellagitannin dan asam ellagic [144], sedangkan asam 3- (3-hidroksifenil)propanoat terlibat dalam efek perlindungan dari ekstrak polifenol biji anggur terhadap penyakit neurodegeneratif [164]. Sebaliknya, kemampuan antioksidan dan antiproliferatif metabolit flavonoid, yaitu turunan fenil propionat, fenilasetat, dan asam hidroksibenzoat lebih rendah dibandingkan dengan senyawa induknya [37,51].
Peran potensial metabolit PC yang diturunkan dari mikroba terhadap infeksi SARS-CoV-2 berasal dari studi tentang asam protocatechuic. Setelah asupan jus cranberry, kadar asam protocatechuic dalam plasma meningkat dan berkorelasi lebih kuat dengan kapasitas antioksidan plasma daripada PC induknya [108]. Selain itu, modulasi fungsi makrofag oleh asam protocatechuic adalah majorly bertanggung jawab untuk efek antiatherogenic diet cyanidin-3-glucoside dalam model tikus aterosklerosis [163]. Selain itu, asam protocatechuic telah ditunjukkan untuk melemahkan respon inflamasi dan meningkatkan pembersihan virus dan tingkat kelangsungan hidup tikus yang ditantang dengan virus influenza H9N2 [122].
Wajah lain dari interaksi antara PC dan mikrobiota usus adalah pembentukan kembali yang pertama oleh fenolat makanan dalam efek seperti prebiotik [28]. Efek tersebut telah terlibat dalam beberapa manfaat yang diinduksi fenolik, termasuk peningkatan homeostasis usus [104] dan respon imun, di antara efek biologis lain yang relevan [72] (Gbr. 2). Efek seperti prebiotik ini bisa sangat relevan dengan terapi SARS-CoV-2 karena masalah gastrointestinal telah dilaporkan pada sekitar 50 persen pasien dalam studi multisenter di Hubei, diare dilaporkan pada 17 persen pasien [57]. Nutrisi tambahan dengan serat makanan larut, yang merupakan prebiotik klasik, dan bahkan dengan probiotik, telah direkomendasikan untuk terapi nutrisi selama pemulihan pasien COVID-19 yang sakit kritis [102.118]. Selain itu, pasien COVID-19 menunjukkan disbiosis usus yang ditandai dengan penurunan keragaman dan kelimpahan mikrobiota usus [57.190], yang dapat mewakili target potensial untuk penggunaan PC (Gbr. 2). Mendukung hipotesis ini, resveratrol [29] dan oligomer resveratrol tertentu [184] telah ditunjukkan untuk meringankan diare yang disebabkan oleh rotavirus pada model hewan. Penghambatan saluran Cl- teraktivasi Ca2 ditambah epitel berkontribusi terhadap efek perlindungan antisekresi dan anti-motilitas dari PC ini [184] (Gbr. 2).
Reseptor ACE2, yang diketahui memediasi masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel hewan [145], sangat diekspresikan dalam sel epitel gastrointestinal (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Pemulihan mikrobiota usus pada tikus gnotobiotik ditunjukkan untuk menurunkan ekspresi ACE2 kolon dibandingkan dengan tikus bebas kuman [178], memberikan bukti bahwa ekspresi kolon ACE2 dimodulasi oleh mikrobiota usus. Karena PC meningkatkan kelimpahan dan keragaman mikrobiota usus yang mendukung pertumbuhan bakteri probiotik [149], pembentukan kembali mikrobiota usus oleh PC diduga dapat memodulasi masuknya SARS-CoV-2 ke dalam inang (Gbr. 2).
Selain itu, tingkat keparahan COVID-19 menunjukkan hubungan dengan 23 taksa bakteri dari sampel tinja, sebagian besar dari filum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum dan Clostridium hathewayi secara positif terkait dengan tingkat keparahan COVID-19, sementara bakteri Erysipelotrichaceae menunjukkan hubungan positif yang kuat dengan beban SARS-CoV-2 tinja [190]. Spesies Clostridium ini dilaporkan terkait dengan bakteremia manusia [40,46]. Selain itu, feses SARS-CoV-2 pasien COVID-19 menunjukkan hubungan terbalik dengan spesies Bacteroides tertentu [190], yang telah dilaporkan mengurangi ekspresi ACE2 di usus murine [53 ]. Data ini menunjukkan bahwa spesies Bacteroides mungkin berkontribusi untuk memerangi infeksi SARS-CoV-2 dengan menghambat masuknya virus melalui ACE2 [190]. Menurut tinjauan baru-baru ini, beberapa makanan kaya PC dan PC, seperti kurkumin, resveratrol, proanthocyanidins polimer, anggur merah tanpa alkohol, dan teh hijau, mengurangi rasio Firmicutes/Bacteroides tinja [72]. Mempertimbangkan hubungan sebab-akibat antara profil bakteri usus dan prognostik COVID-19, PC diharapkan dapat mengurangi beban virus dan tingkat keparahan COVID-19 (Gbr. 2).
Studi in vitro, model hewan, dan uji klinis memberikan akumulasi bukti bahwa PC, terutama tanin terhidrolisis dan terkondensasi, dapat memberikan efek seperti prebiotik dengan mempromosikan pertumbuhan Lactobacilli dan Bifidobacteria [28,38], yang memainkan peran kunci dalam mengatur respon imun lokal dan sistemik [147]. Oleh karena itu, asupan PC diharapkan dapat memodulasi ekologi mikrobiota usus pada pasien COVID-19 untuk memungkinkan respons imun yang seimbang terhadap SARS-CoV-2. Mekanisme yang mendasari efek prebiotik PC belum sepenuhnya dijelaskan sejauh ini, meskipun disarankan untuk memasukkan bagian gula sebagai sumber energi atau efek antimikroba selektif terhadap bakteri patogen berdasarkan pengkelat besi, anti-adhesi, dan inaktivasi protein membran yang akan mendukung pertumbuhan bakteri probiotik dan membentuk kembali mikrobiota usus [28].
Pembentukan kembali mikrobiota usus meningkatkan produksi asam lemak rantai pendek (SCFA), seperti asetat, propionat, dan butirat, yang telah terbukti menurunkan regulasi sitokin pro-inflamasi sambil meningkatkan respon imun sistemik setelah penyerapan usus [78] (Gbr. .2). Mekanisme ini bisa sangat relevan untuk menangkal badai inflamasi terkait SARS-CoV-2- yang biasanya terkait dengan ARDS [147]. Patut dicatat bahwa PC terlarut dan sebagian besar PC terikat matriks dari buah-buahan meningkatkan produksi SCFA tinja secara in vitro [116.129] serta in vivo [28.104]. Sebuah percobaan transfer tinja yang dilakukan baru-baru ini pada tikus menunjukkan bahwa perubahan mikrobiota usus bertanggung jawab atas infeksi pneumokokus paru sekunder akibat infeksi virus influenza A [142]. Suplementasi oral dengan asetat, yang merupakan SCFA utama yang diproduksi oleh mikrobiota usus, mengurangi dampak infeksi bakteri ini dengan memodulasi aktivitas makrofag alveolar [142]. Data ini menunjukkan SCFA sebagai agen terapeutik yang relevan terhadap komplikasi infeksi virus pernapasan dan memperkuat keterlibatan aksis paru-paru usus dalam patologi ini (Gbr. 2). Sumbu usus-paru terdiri dari interaksi dua arah, di mana fungsi dan homeostasis imun paru-paru dapat dipengaruhi oleh metabolit dari mikrobiota usus dan sebaliknya [26].
Disbiosis terkait COVID-19-[57] memiliki dampak potensial pada profil metabolit PC yang diturunkan dari mikroba, dan oleh karena itu, harus dievaluasi secara hati-hati ketika mempertimbangkan PC sebagai tambahan untuk pengobatan SARS-CoV-2 (Gbr .2). Spesies Clostridium tinja, yang secara positif terkait dengan kasus COVID-19 dengan tingkat keparahan tinggi [190], juga telah terlibat dalam metabolisme usus PC [28]. Selain itu, bukti yang muncul mengungkapkan bahwa perbedaan antarindividu dalam ekologi mikrobiota usus menghasilkan profil yang berbeda dari postbiotik turunan fenolik, yang dapat memiliki peran kunci dalam efek biologis PC. Profil metabolisme yang berbeda, bernama metabotipe, diidentifikasi untuk ellagitannins/asam ellagic [28] dan isoflavon daidzein [106], menunjukkan relevansi nutrisi pribadi dan terapi farmakologis.
Meskipun kelimpahan mikrobiota usus menurun secara keseluruhan pada pasien SARS-CoV-2, ada juga peningkatan kelimpahan relatif bakteri oportunistik dalam tinja, seperti spesies Rothia dan Streptococcus [57], yang biasanya dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap infeksi paru bakteri sekunder pada pasien immunocompromised [100] dan pasien yang menderita infeksi virus pernapasan lainnya [148]. Sebaliknya, infeksi influenza telah ditunjukkan untuk memodifikasi mikrobioma usus dengan memobilisasi sel imun yang diturunkan dari paru-paru (sel T) ke usus kecil, di mana sel-sel ini merangsang produksi IFN- [34]. Temuan ini menguatkan keterlibatan sumbu usus-paru dalam menghubungkan disfungsi gastrointestinal dan paru-paru pada infeksi pernapasan, termasuk COVID-19. Selain itu, modulasi ACE2 kolon oleh mikrobiota usus memperkuat bahwa sumbu usus-paru-paru mungkin terlibat dalam infeksi COVID-19 [178]. Oleh karena itu, modulasi diet mikrobiota usus mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk pengobatan infeksi COVID{13}}, seperti yang baru-baru ini disarankan oleh sebuah penelitian yang merekomendasikan serat makanan dan probiotik [26].
Seperti dirangkum dalam Gambar 2, bukti yang dibahas di bagian ini menunjukkan bahwa mikrobiota usus mungkin memainkan peran kunci dalam efek diduga PC terhadap infeksi SARS-CoV-2. Oleh karena itu, mikrobiota usus dapat menyediakan jalur metabolisme baik untuk produksi postbiotik turunan PC bioaktif spesifik atau ditargetkan untuk memungkinkan modulasi respon imun yang menghasilkan pengurangan infeksi virus dan morbiditas. Berbagai postbiotik yang diturunkan dari PC menunjukkan sifat antioksidan dan anti-inflamasi yang tinggi, yang berpotensi bermanfaat terhadap infeksi SARS-CoV-2. Selain itu, pembentukan kembali mikrobiota usus oleh PC telah terbukti memicu berbagai mekanisme yang dapat berkontribusi untuk mengurangi infeksi SARS-CoV-2, seperti penurunan regulasi ekspresi ACE2 usus, peningkatan regulasi produksi SCFA, dan pengendalian bakteri oportunistik. . Pembentukan kembali mikrobiota usus oleh PC bahkan dapat memodulasi komplikasi pernapasan dari infeksi SARS-CoV-2 melalui sumbu usus-paru.
8. Masalah keamanan
Selain terjadi secara alami dalam buah-buahan dan sayuran, PC juga hadir dalam bahan tambahan makanan untuk tujuan pewarnaan dan peningkatan kesehatan. PC juga tersedia sebagai tablet, kapsul, atau suplemen makanan bubuk. Mayoritas PC tidak memiliki studi toksikologi yang cukup yang dilakukan pada hewan untuk menentukan dosis harian tertentu yang dapat diterima (ADI) untuk konsumsi yang aman oleh manusia. Namun, makanan kaya PC dan PC biasanya dianggap aman berdasarkan bukti empiris dari konsumsi rutin mereka sebagai konstituen makanan alami dan banyak penelitian pada hewan yang mengungkapkan efek menguntungkannya pada kesehatan. Evaluasi toksikologi yang tersedia untuk beberapa PC yang dipilih dibahas di bawah ini. Secara umum, quercetin tampaknya dapat ditoleransi dengan baik pada manusia ketika dikonsumsi secara oral, dengan insiden efek samping yang sangat rendah yang diamati pada dosis hingga 1500 mg per hari [7]. Dalam diet barat, perkiraan asupan harian kuersetin berkisar antara 3 hingga 40 mg (setara aglikon), sedangkan dosis harian yang direkomendasikan dari kuersetin aglikon melalui suplemen makanan biasanya sekitar 500 mg. Pada tahun 2010, bahan makanan quercetin kemurnian tinggi dianggap GRAS ("Umumnya Diakui Sebagai Aman") di bawah kondisi penggunaan yang dimaksudkan oleh Food and Drug Administration (FDA). Dalam penilaian ini, asupan tinggi dalam perkiraan ADI 19-22 mg/kg bb juga dianggap aman, yang setara dengan 1330-1540 mg quercetin/hari untuk 70-kg dewasa [44] Namun, studi toksisitas kronis mengungkapkan bahwa tikus yang menerima 40, 400, atau 1900 mg quercetin per hari selama dua tahun menunjukkan peningkatan tergantung dosis pada nefropati kronis dan sedikit peningkatan insiden hiperplasia fokal epitel tubulus ginjal. Selain itu, insiden yang lebih tinggi dari adenoma ginjal diamati pada tikus jantan pada dosis 400 dan 1900 mg quercetin/hari [157].
Resveratrol, yang memiliki asupan makanan rendah 6-8 mg/hari [20], hadir dalam suplemen makanan komersial pada 50-500 mg trans-resveratrol [140]. Dalam sebuah penelitian, resveratrol dan formulasi nutraceutical yang mengandung resveratrol (Longevinex) tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas pada tikus Sprague-Dawley yang menerima dosis harian 50 dan 100 mg selama 28 hari. Formulasi lain yang mengandung trans-resveratrol (resVida) kemurnian tinggi menunjukkan toksisitas oral yang rendah, meskipun dosis tinggi (2–3 g/kg bb/hari) tampaknya merugikan ginjal dan kandung kemih pada hewan. Ketidaknyamanan gastrointestinal / diare yang sering diamati pada manusia yang menerima resveratrol dosis tinggi (2,5 g atau 5 g per hari) selama 29 hari [160]. Berdasarkan studi NOAEL, dosis harian resveratrol 450 mg dianggap aman untuk individu 60-kg, menggunakan 10-faktor keamanan lipat [170].
Kurkumin dilaporkan efektif, aman, dan dapat ditoleransi terhadap berbagai penyakit kronis pada percobaan manusia [81]. Uji klinis yang melibatkan subyek manusia yang sehat mengungkapkan bahwa kurkumin menginduksi kontraksi 50 persen kandung empedu dengan dosis 40 mg/hari [133]. Meskipun demikian, JECFA (The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives) dan EFSA (European Food Safety Authority) menetapkan ADI hingga 3 mg/kg bb untuk kurkumin yang setara dengan 210 mg/hari untuk {{6 }}kg dewasa [76].
EGCG adalah PC utama dalam teh hijau. Studi toksikologi telah menunjukkan pola hepatotoksisitas terkait dengan jumlah asupan EGCG 140-1000 mg/hari [120]. Sebuah studi 13-minggu pada tikus dan anjing melaporkan NOAEL 500 mg/kg bb/hari untuk EGCG [68]. Mempertimbangkan perhitungan faktor kemurnian dan keamanan, penelitian ini menghasilkan ADI sebesar 4,6 mg/kg bb/hari untuk EGCG, yang setara dengan 322 mg EGCG/hari untuk 70-kg dewasa. Studi lain tentang toksisitas EGCG yang dilakukan pada hewan dan manusia ditinjau baru-baru ini, dan asupan 338 mg EGCG/hari dilaporkan aman [62]. Selanjutnya, badan pengatur Eropa telah mengusulkan batas EGCG harian untuk suplemen, yang berkisar antara 300 hingga 1600 mg/hari [180].
Meskipun penelitian yang ada menunjukkan dosis tinggi aman untuk sebagian besar diet PC, kekhawatiran yang relevan diharapkan saat menggunakan PC diet sebagai terapi tambahan untuk pasien COVID-19 hamil. Direkomendasikan bahwa konsumsi makanan dan suplemen kaya PC dibatasi selama trimester ketiga kehamilan karena hubungannya dengan penyempitan duktus di jantung janin [59]. Efek ini mungkin dimediasi oleh mekanisme anti-inflamasi dan dibagi oleh obat anti-inflamasi non-steroid [59]. Oleh karena itu, kemungkinan terjadinya toksisitas selama pendekatan nutrisi PC untuk terapi COVID-19 harus dipertimbangkan sebelum melaporkan pernyataan akhir mengenai penggunaan klinis PC.
9. Interaksi obat
Interaksi kompleks antara nutrisi makanan / nutraceuticals dan obat terapeutik belum dijelaskan. Meskipun demikian, PC dapat mengubah efektivitas terapi farmakologis dengan mempengaruhi penyerapan obat dan bioavailabilitas, karena PC bersaing dengan transporter obat dan enzim metabolisme. Pengangkut obat terutama diwakili oleh kaset pengikat ATP (ABC) dan pengangkut zat terlarut (SLC), yang memainkan peran penting dalam penyerapan dan disposisi obat, sehingga menentukan keamanan dan kemanjuran obat (Li et al., 2016). Enzim metabolisme obat termasuk enzim sitokrom P (CYP) usus dan hati, glucuronosyltransferases (UGTs), dan sulfotransferases. PC dapat mengubah farmakokinetik obat tertentu dengan menghambat transporter atau memodulasi ekspresi transporter dan enzim metabolisme obat. Flavonoid, yang merupakan substrat untuk UGT, bila dikonsumsi dalam kombinasi dengan obat tertentu, dapat menghambat glukuronidasi obat sebagai akibat dari penghambatan kompetitif [82].
Saat merumuskan strategi nutrisi berbasis PC untuk terapi COVID- 19, interaksi PC dengan berbagai obat terapeutik, seperti yang digunakan untuk mengendalikan manifestasi COVID-19 (antivirus, antibiotik, dan glukokortikoid), harus dipertimbangkan. Ekstrak teh hijau (mengandung 100 M EGCG) telah terbukti menghambat transporter obat OATP1A1 dan OATP1A2 in vitro [75]. Karena protein pengangkut ini terlibat dalam pengangkutan fluorokuinolon dan antiretroviral, ekstrak teh hijau harus dihindari saat menggunakan obat ini [11]. Di sisi lain, ekstrak bawang merah dan bawang putih yang kaya akan PC mempotensiasi kemanjuran streptomisin dan kloramfenikol secara in vitro [97]. Dalam sebuah penelitian, kelinci yang menerima antibiotik norfloksasin (100 mg/kg bb) setelah pra-perawatan dengan kurkumin (60 mg/kg bb per hari, 3 hari, po) menunjukkan peningkatan kadar norfloksasin dalam plasma [125]. Pada catatan praktis, melanjutkan pengobatan dengan kurkumin menghasilkan penurunan 24 persen dan 26 persen dalam dosis pemeliharaan dan dosis pemuatan norfloxacin, masing-masing [125]. Oleh karena itu, kehati-hatian disarankan selama pemberian kurkumin dan norfloksasin jangka panjang untuk menghindari peningkatan efek samping norfloksasin.
Berkenaan dengan antivirus, flavonoid bawang putih memberikan dampak yang berbeda pada farmakokinetik hati saquinavir dan darunavir [13]. Selain itu, penggunaan kronis St. John's wort, sumber flavonoid, dapat secara signifikan menurunkan penyerapan dan bioavailabilitas indinavir pada manusia. Tanaman kaya fenolik, yaitu St. John's wort dan Glycyrrhiza uralensis, terbukti mengurangi bioavailabilitas obat midazolam dan lidokain, masing-masing, yang digunakan untuk intubasi orotrakeal pasien COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Sejauh yang kami ketahui, saat ini tidak ada penelitian yang tersedia tentang interaksi antara glukokortikoid dan PC.
Selain obat yang digunakan untuk menangkal manifestasi COVID{{0}}, penggunaan obat terus menerus untuk pasien dengan penyakit penyerta (penyakit kronis seperti diabetes, penyakit kardiovaskular, dan penyakit pernapasan) juga harus dievaluasi interaksinya dengan PC. Memang, dosis harian kuersetin tunggal atau berulang dari 0,6 hingga 300 mg kuersetin/kg bb dilaporkan meningkatkan ketersediaan hayati obat yang digunakan oleh pasien penyakit kardiovaskular, seperti digoxin, ranolazine, valsartan, verapamil, dan diltiazem. Di sisi lain, bioavailabilitas simvastatin menurun pada asupan oral quercetin [7]. Mengenai manajemen diabetes, quercetin (10 mg/kg) meningkatkan bioavailabilitas pioglitazone intravena dan oral sebesar 25 persen -75 persen pada tikus betina [156]. Namun, bukti saat ini tentang interaksi PC dengan obat-obatan ini langka dan, oleh karena itu, kehati-hatian dalam asupan PC disarankan untuk subjek yang menjalani terapi ini.
10. Kesimpulan
Seperti yang digambarkan pada Gambar 3, banyak PC telah terbukti memberikan banyak efek yang dapat mengurangi manifestasi COVID-19, termasuk efek antivirus, antioksidan, imunomodulator, dan anti-inflamasi. Karena bioavailabilitas sebagian besar PC diet terbatas, efek antioksidan, anti-inflamasi, dan imunomodulator yang dimediasi gen kemungkinan besar bertanggung jawab atas efek sistemik PC terhadap infeksi SARS-CoV-2. Meskipun demikian, efek antivirus dan antioksidan langsung dapat terjadi di saluran pencernaan di mana PC terjadi dalam konsentrasi tinggi. Selain itu, interaksi antara PC dan mikrobiota usus, yang mencakup produksi postbiotik yang diturunkan dari PC dan pembentukan kembali mikrobiota usus, mengarah pada aktivasi jalur metabolisme dan pensinyalan berbeda yang diduga memperkuat antioksidan inang dan respons imun terhadap SARS-CoV{{ 9}} infeksi. Patut dicatat bahwa beberapa efek dan mekanisme yang dibahas dalam tinjauan ini juga relevan untuk efek perlindungan potensial PC terhadap penyakit virus lainnya, termasuk yang disebabkan oleh virus pernapasan dan CoV selain SARS-CoV-2.
Terlepas dari target menjanjikan yang diidentifikasi untuk menggunakan PC untuk melawan infeksi SARS-CoV-2, masalah keamanan terkait PC dan interaksinya dengan obat terapeutik lainnya harus dipertimbangkan ketika menyusun strategi pendekatan nutrisi yang melibatkan PC. Selain itu, penggunaan PC diet yang aman dan rasional bergantung pada pemahaman lebih lanjut tentang bagaimana penyakit COVID-19 memengaruhi mikrobiota usus dan potensi dampaknya pada efek menguntungkan PC. Selain itu, profil mikrobioma unik dari metabotipe fenolik manusia yang berbeda dapat menghasilkan respons yang berbeda, menunjukkan perlunya perencanaan pendekatan yang dipersonalisasi.
11. Keterbatasan dan prospek
Sementara penelitian ini menawarkan banyak informasi berguna mengenai peran diduga PC dalam manifestasi COVID-19, batasan penting dari penelitian ini harus dicatat, yaitu, kurangnya uji klinis yang mengevaluasi penggunaan senyawa PC pada COVID{ {1}} pasien. Sejauh ini, hanya satu uji klinis yang telah disimpulkan, mengungkapkan efek positif kurkumin (dalam bentuk nano-misel) dalam mengurangi manifestasi inflamasi pada pasien COVID-19 [159]. Meskipun uji klinis lain sedang dilakukan, mereka memperhatikan efek dari ekstrak tumbuhan yang mengandung PC dan bukan efek dari PC yang terisolasi.
di PC. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut yang menyelidiki efek antivirus PC pada model hewan atau uji klinis diperlukan untuk lebih menguatkan temuan in silico dan in vitro yang menjanjikan mengenai efek antivirus PC tertentu. Selain itu, karena PC dapat menunjukkan tingkat toksisitas tertentu dan dapat berinteraksi dengan obat yang digunakan dalam manajemen COVID-19, studi in vivo yang menentukan tingkat dosis PC yang aman untuk penggunaan terapeutik harus dilakukan. Setelah evaluasi ini selesai, langkah selanjutnya adalah melakukan uji klinis pada manusia untuk menentukan keamanan penggunaan PC Inhumans.
Beberapa mekanisme perlindungan potensial PC terhadap infeksi COVID-19 mungkin bergantung pada interaksi dua arah antara PC dan mikrobiota usus. Oleh karena itu, pemahaman lebih lanjut tentang bagaimana COVID-19 memengaruhi mikrobiota usus dan dampak perubahan ini pada transformasi PC selama pencernaan juga akan berguna untuk merancang penggunaan PC yang rasional sebagai tambahan untuk terapi COVID-19.
Dengan PC menjadi protagonis dalam skenario nutraceutical untuk COVID-19, tanpa studi ekstensif pada subjek manusia, tinjauan ini dapat berfungsi sebagai dasar untuk merancang uji klinis dalam hal ini.
Ucapan Terima Kasih
CIA untuk Hibah Perorangan CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 dan UIDP/04462/2020, sebuah program yang didukung secara finansial oleh Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, melalui dana nasional diakui. Pendanaan dari Program INTERFACE, melalui Innovation, Technology and Circular Economy Fund (FITEC), juga sangat kami hargai. Penulis berterima kasih kepada ahli gizi AllanaV. Brasil atas bantuannya dalam menggambar gambar 3 dan abstrak grafis.
Deklarasi kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Materi tambahan
Materi tambahan yang terkait dengan artikel ini dapat ditemukan, dalam versi online, di doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.
Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g
a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil
b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Hewan, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brasil
c Universidade Federal Do Pampa, Kampus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brasil
d iBET, Instituto de Biologia Eksperimental
dan Tecnológica, Oeiras, Portugal dan Instituto de Tecnologia Química dan Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal
f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasil
Referensi
[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Aktivitas antivirus resveratrol terhadap virus manusia dan hewan. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.
[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, dkk. Naringin melemahkan perkembangan peradangan paru akut yang diinduksi karagenan melalui penghambatan NF-κb, STAT3 dan mediator pro-inflamasi dan peningkatan IκB dan sitokin anti-inflamasi. Peradangan 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.
[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, dkk. Ketersediaan hayati quercetin pada manusia dengan fokus pada variasi antarindividu. Rev Food Sci Keamanan Pangan Komprehensif 2018;17(3):714–31. doi:10,1111/1541-4337.12342.
[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falco A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, dkk. Profil farmakokinetik dan keamanan trans-resveratrol dalam studi dosis ganda yang meningkat pada sukarelawan sehat. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.
[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR dan QSAR dari aktivitas antioksidan flavonoid. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.
[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Ketersediaan hayati kurkumin: masalah dan janji. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.
[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, dkk. Aspek keamanan penggunaan quercetin sebagai suplemen makanan. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.
[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, dkk. Mungkinkah polifenol berperan melawan infeksi virus corona? Ikhtisar bukti in vitro. Med Depan 2020;7:1–7 Mei. doi:10.3389/ fmed.200.00240.
[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Polifenol yang diturunkan dari minyak zaitun secara efektif melemahkan respon inflamasi dari keratinosit manusia dengan mengganggu jalur NF- B. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.
[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procyanidin dimer dimetabolisme oleh mikrobiota manusia dengan 2-(3,4- dihydroxyphenyl)asam asetat dan 5-( 3,4-dihidroksifenil)- - valerolakton sebagai metabolit utama. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.
[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Interaksi obat suplemen makanan herbal yang umum. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.
[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol menghambat aktivasi NF-κB yang diinduksi TNF dan ekspresi gen yang dimediasi NF-κB melalui penekanan IκB kinase dan fosforilasi p65. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.
[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Bawang putih Flavonoid dan senyawa organosulfur: dampak pada farmakokinetik hati saquinavir dan darunavir. Farmakokinetik Metab Obat 2010;25(6)::521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.
[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, dkk. Metabolisme trans-resveratrol in vivo dan in vitro oleh mikrobiota usus manusia. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.
[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin dan vitamin C: terapi eksperimental dan sinergis untuk pencegahan dan pengobatan penyakit terkait SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 Juni. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.
[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, dkk. Kadar kuersetin plasma yang lebih tinggi setelah pemberian ekstrak kulit bawang merah secara oral dibandingkan dengan kuersetin dihidrat murni pada manusia. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/dtk00394-015-1084-x.
[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, dkk. Ketersediaan hayati katekin teh dan peningkatannya. Molekul 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molekul23092346.
[18] Cecchini R, Cecchini AL. Patogenesis infeksi SARS-CoV-2 terkait dengan stres oksidatif sebagai respons terhadap agresi. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.
[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model infeksi Pseudomonas aeruginosa sel epitel paru-paru 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 Januari.
[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - pil untuk menggantikan diet sehat? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.
[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, dkk. Agen modulasi redoks dalam pengobatan infeksi virus. Int J Mol Sci 2020;21(11)::1–21. doi:10.3390/ijms21114084.
[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, dkk. Penghambatan aktivitas protease mirip SARS-CoV 3C oleh theaflavin-3,3 - gallate (TF3). Pelengkap Berbasis Bukti Med Alternat 2005;2(2):29–15. doi:10.1093/ecam/neh081.
[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Ekstrak sambucus nigra menghambat virus bronkitis menular pada titik awal selama replikasi. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.
[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol melindungi terhadap kerusakan oksidatif yang diinduksi arsenik trioksida melalui pemeliharaan homeostasis glutathione dan penghambatan perkembangan apoptosis. Perilaku Fisiol 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.
[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Hubungan struktur-aktivitas antioksidan gugus metoksi, hidroksil fenolik, dan asam karboksilat dari asam fenolat. Rep Ilmuwan 2020;10:2611. doi:10.1038/ dtk41598-020-59451-z.
[26] Conte L, Toraldo DM. Menargetkan sumbu mikrobiota usus-paru melalui diet tinggi serat dan probiotik mungkin memiliki efek anti-inflamasi pada infeksi COVID-19. Terapi Adv Respir Dis 2020;14:1-5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Badai sitokin pada COVID-19: gambaran umum tentang keterlibatan sistem reseptor kemokin/kemokin. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev 2020;53:25–32 Mei. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.
[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Di mana mencari teka-teki polifenol dan kesehatan? Postbiotik dan mikrobiota usus dikaitkan dengan tipe Metabo manusia. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.
[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, dkk. Efek perlindungan dan imunomodulasi pada anak babi yang terinfeksi rotavirus setelah suplementasi resveratrol. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.
[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Ketersediaan hayati polifenol: status dan kontroversi. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.
[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin melemahkan rasa sakit dan peradangan pada tikus dengan osteoarthritis dengan menekan jalur sinyal NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/dtk00011-017-1087-1096.
[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Diet (Poli) fenolat dalam kesehatan manusia: struktur, bioavailabilitas, dan bukti efek perlindungan terhadap penyakit kronis. Antioksidan & Sinyal Redoks 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.
[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Stres oksidatif sebagai Pemain kunci dalam infeksi coronavirus sindrom pernapasan akut (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, dkk. Virus influenza mempengaruhi mikrobiota usus dan infeksi Salmonella sekunder di usus melalui Interferon Tipe I. PLoS Patogen 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.
[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, dkk. Perlindungan penghalang endotel paru oleh resveratrol melibatkan penghambatan pelepasan HMGB1 dan kerusakan oksidatif mitokondria yang diinduksi HMGB1-melalui mekanisme yang bergantung pada Nrf2-. Gratis Rad Biol Med 2015;88(Bagian B):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.
[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, dkk. Epigallocatechin gallate (EGCG) adalah polifenol kemopreventif kanker yang paling efektif dalam teh hijau. Nutrisi 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.
[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Sifat antioksidan metabolit utama quercetin. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.
[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, dkk. Sebuah Survei modulasi mikrobiota usus oleh polifenol diet. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/850902.
[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, dkk. Subversi aktivitas antivirus heme oksigenase-1 oleh virus zika. Virus 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.
[40] Elsayed S, Zhang K. Infeksi manusia yang disebabkan oleh Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.
[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Mikrobiota usus: faktor kunci dalam efek terapeutik (poli)fenol. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.
[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Efek resveratrol pada fungsi sel kekebalan manusia. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.
[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, dkk. Fraksi flavonoid jus jeruk dan bergamot melindungi sel epitel paru-paru manusia dari stres oksidatif yang diinduksi hidrogen peroksida. Komplementer Berbasis Bukti Alt Med 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.
[44] Pemberian makanan dan obat-obatan. Pemberitahuan GRAS untuk quercetin dengan kemurnian tinggi; 2010. hal. 1–41.
[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Bagaimana antioksidan nutrisi benar-benar bekerja: nada nukleofilik dan para-hormesis versus pembersihan radikal bebas in vivo. Gratis Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.
[46] Forrester JD, Spanyol DA. Bakteremia Clostridium ramosum: laporan kasus dan tinjauan literatur. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.
[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Efek polifenol dan bioaktif lainnya pada kesehatan manusia. Fungsi Makanan 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.
[48] Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Mekanisme biokimia dasar di balik manfaat kesehatan polifenol. Mol Aspek Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.
[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, dkk. Downregulation sitokin proinflamasi di HTLV-1-sel T yang terinfeksi oleh Resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.
[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, dkk. Sifat resveratrol: studi in vitro dan in vivo tentang metabolisme, bioavailabilitas, dan efek biologis pada model hewan dan manusia. Umur Panjang Seluler Med Oksidatif 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/837042.
[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, dkk. Dari asam fenolik utama yang terbentuk selama fermentasi mikroba pada teh, jeruk, dan suplemen flavonoid kedelai, hanya 3,4-asam dihidroksifenilasetat yang memiliki aktivitas antiproliferatif. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.
[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 tidak menyebabkan sindrom gangguan pernapasan akut "khas". Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.
[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, dkk. Menambang mikrobiota usus manusia untuk organisme imunomodulator. Sel 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.
[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Evaluasi polifenol teh hijau sebagai inhibitor protease (Mpro) utama virus corona baru (SARS CoV-2) - studi simulasi docking in silico dan dinamika molekuler. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.
[55] Glinsky GV. Kombinasi tripartit dari kandidat agen mitigasi pandemi: vitamin D, quercetin, dan sifat manifes estradiol dari agen obat untuk mitigasi yang ditargetkan dari pandemi COVID-19 yang ditentukan oleh penelusuran yang dipandu genomik dari target SARS-CoV-2 pada manusia sel. Biomedis 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.
[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Fungsi Flavonoid pada Tumbuhan. Dalam: Flavonoid, kimia, biokimia, dan aplikasi. Boca Raton: CRC Press; 2006. hal. 397–442.
[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, dkk. Perubahan mikrobiota usus pada pasien dengan COVID-19 atau influenza H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.
[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Fraksi Narirutin dari kulit jeruk melemahkan respons inflamasi yang dirangsang LPS melalui penghambatan aktivasi NF-κB dan MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.
[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, dkk. Makanan kaya polifenol umum dan pada efek kehamilan: ulasan. Obat Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.
[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: virus baru, tetapi reseptor dan sindrom pelepasan sitokin yang sudah dikenal. Imunitas 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.
[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, dkk. Entri sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.
[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Keamanan konsumsi teh hijau dan ekstrak teh hijau pada orang dewasa - hasil tinjauan sistematis. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 Maret. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.
[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Enkapsulasi oleuropein dalam pembawa lipid berstruktur nano: Biokompatibilitas dan kemanjuran antioksidan dalam sel epitel paru-paru. Farmasi 2020;12(5):429. doi:10.3390/farmasi12050429.
[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, dkk. Kaurane diterpen dari Isodon japonicus menghambat produksi nitrit oksida dan prostaglandin E2 dan aktivasi NF-kB dalam sel RAW264.7 makrofag yang distimulasi LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.
[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Kombinasi fitokimia PB125 mengaktifkan jalur Nrf2 dan menginduksi perlindungan seluler terhadap cedera oksidatif. Antioksidan 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.
