Defisiensi Autophagy pada Gangguan Perkembangan Saraf Bagian 2

Gangguan perkembangan yang kompleks

WIPI2, homolog mamalia dari ragi Atg18, adalah pengatur utama autophagy. WIPI2 berinteraksi dengan ATG16L1 dan merekrut kompleks ATG12-ATG5-ATG16L1 ke fagofor dan karenanya mendorong lipidasi LC3 dan pembentukan autofagosom selanjutnya [25].

Ingatan manusia adalah mekanisme luar biasa yang memungkinkan kita menyimpan ingatan akan pengalaman masa lalu dan mengumpulkan informasi berguna darinya kapan saja. Namun, beberapa orang mungkin menyadari bahwa mereka memiliki ingatan yang buruk, yang dapat mempengaruhi kehidupan dan pekerjaan mereka. Ilmu pengetahuan modern telah memastikan bahwa regulator utama dapat membantu orang meningkatkan daya ingat dan melindungi kesehatan otak.

Pengatur utama merujuk pada faktor-faktor yang dapat memengaruhi laju metabolisme, kehidupan, dan kesehatan manusia. Pengatur utama ini mencakup pola makan yang sehat, olahraga yang tepat, tidur yang nyenyak, dan kesehatan mental. Faktor-faktor ini bekerja sama untuk membantu orang meningkatkan daya ingat dan menjaga kesehatan otak.

Mari kita lihat pola makannya dulu. Pola makan sangat penting untuk kesehatan otak karena memberikan nutrisi yang dibutuhkan otak kita. Berbagai vitamin dan mineral seperti vitamin B6, asam folat, dan vitamin E semuanya berperan positif dalam meningkatkan fungsi otak dan daya ingat. Selain itu, pola makan kaya protein dan lemak juga dapat membantu kita melindungi dan meningkatkan daya ingat.

Olahraga juga merupakan faktor penting dalam menjaga kesehatan otak dan meningkatkan daya ingat. Olahraga membantu meningkatkan fungsi jantung dan sirkulasi darah, serta meningkatkan suplai oksigen ke otak. Di saat yang sama, olahraga juga dapat merangsang otak untuk melepaskan dopamin, endorfin, dan hormon lainnya, yang dapat membantu meningkatkan mood, kemampuan berpikir, dan daya ingat.

Tidur yang nyenyak juga menjadi salah satu faktor terpenting dalam menjaga kesehatan otak. Saat kita tidur, otak membuang racun yang terkumpul di dalamnya, mengoordinasikan interaksi antar neuron, dan membantu kita melindungi dan meningkatkan daya ingat. Oleh karena itu, perlu dipastikan tidur yang cukup dan tidur minimal 7-8 jam sehari untuk memastikan otak memiliki waktu yang cukup untuk beristirahat dan melakukan perbaikan.

Terakhir, kesehatan mental juga sangat penting. Berbagai faktor psikologis seperti stres, kecemasan, stres, dan depresi dapat mempengaruhi fungsi otak dan memori. Oleh karena itu, kita perlu menghilangkan emosi negatif tersebut sebisa mungkin, lebih banyak berkomunikasi dengan teman dan keluarga, berpartisipasi aktif dalam berbagai aktivitas, dan menjaga kesehatan mental.

Singkatnya, pengatur utama adalah elemen penting yang membantu kita tetap sehat dan meningkatkan daya ingat. Pola makan, olahraga, tidur yang cukup, dan kesehatan mental bekerja sama untuk menjaga otak kita tetap sehat tanpa batas waktu. Jadi, yuk mulai perhatikan kesehatan kita mulai sekarang! Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah berkembangnya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Dengan melakukan pengurutan seluruh exome pada individu yang terkena dampak dengan gangguan perkembangan kompleks termasuk keterbelakangan mental, gangguan bicara, dan bahasa, serta kelainan neurologis dan psikiatris lainnya, sebuah penelitian baru-baru ini mengidentifikasi mutasi homozigot nonsynonymous baru (V249M) pada gen WIPI2 (26).

Studi yang sama melaporkan bahwa mutasi V231M pada WIPI2b (sesuai dengan V249M di WIPI2a) secara signifikan mengurangi interaksinya dengan kompleks ATG16L1 dan ATG5-12[26]. Dibandingkan dengan kontrol, fibroblas yang berasal dari pasien yang membawa mutasi V249M menunjukkan penurunan lipidasi LC3, yang berkorelasi dengan berkurangnya puncta WIPI2, dan selanjutnya berkurangnya tingkat fluks autophagy [26].

Hasilnya menyiratkan bahwa gangguan pembentukan autofagosom dapat menyebabkan gangguan perkembangan saraf. Sejalan dengan gagasan ini, dengan melakukan pengurutan seluruh exome pada sebuah keluarga di mana salah satu dari empat anak menunjukkan atrofi kortikal yang parah, gangguan intelektual, ataksia, dan gejala neurologis lainnya, Keays et al. mengidentifikasi mutasi homozygouscoding tunggal (L1224R) di VPS15 dalam kasus yang terkena dampak [27].

VPS15 adalah komponen kunci dalam kompleks VPS15-VPS34-Beclin1 yang memainkan peran penting dalam pembentukan autofagosome. Percobaan yang dilakukan oleh Keays et al. menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kontrol, fibroblas dermal yang berasal dari individu yang terkena dampak menunjukkan penurunan kadar protein VPS15, VPS34, dan Beclin1, penurunan pewarnaan LysoTracker, dan peningkatan kadar protein p62, suatu reseptor muatan autophagy [27].

Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa ekspresi ektopik VPS15 tipe liar pada sel pasien L1224R meningkatkan kadar protein VPS15, menstabilkan VPS34 dan Beclin1, dan menurunkan kadar protein p62 [27].

Temuan ini menunjukkan bahwa mutasi L1224R pada VPS15 dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf manusia dengan mengorbankan fungsi kompleks VPS15-VPS34-Beclin1 dalam autophagy.ATG7 adalah enzim efektor penting untuk autophagy kanonik.

Baru-baru ini, dengan melakukan analisis genetik dan klinis, Taylor et al. mengidentifikasi mutasi resesif dan hilangnya fungsi pada kedua alel ATG7 pada 12 individu dari lima keluarga yang tidak berhubungan, yang menunjukkan gangguan perkembangan saraf yang kompleks termasuk ataksia dan keterlambatan perkembangan [15].

Percobaan yang dilakukan pada fibroblas dan otot rangka yang berasal dari pasien menunjukkan bahwa ekspresi ATG7 berkurang atau tidak ada pada sel yang diturunkan pasien, mengakibatkan gangguan lipidasi LC3 dan fluks autophagy [15].

Eksperimen komplementasi fungsional pada tikus dan ragi mengkonfirmasi defisiensi fungsional yang disebabkan oleh varian missense pada ATG7 (15). Secara keseluruhan, penelitian ini mengungkapkan peran penting autophagy basal dalam perkembangan dan integritas saraf manusia.

Disregulasi autophagy pada gangguan perkembangan saraf

Semakin banyak bukti menunjukkan disregulasi mTORin ASD [28-30]. mTOR adalah pengatur utama proses seluler yang beragam termasuk autophagy. mTOR diatur secara negatif oleh tuberous sclerosis complex 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa tikus TSC2± menampilkan hiperaktivitas konstitutif mTOR, blokade autophagy, dan akibat cacat pemangkasan tulang belakang (33). Selain itu, penghambat mTOR rapamycin dapat memperbaiki cacat pemangkasan tulang belakang dan perilaku yang relevan dengan ASD pada tikus TSC2±, tetapi tidak pada tikus TSC2±:ATG7 cKO [33].

Sebuah penelitian terbaru telah melaporkan hasil serupa pada tikus haploinsufisiensi kondisional dan knockout TSC1 yang dibatasi sel parvalbumin (PV), yang menunjukkan disfungsi autophagy sementara, hilangnya persarafan perisomatik, dan defisit perilaku sosial [34].

Selain itu, pengobatan dengan rapamycin dalam periode sensitif menyelamatkan konektivitas sel PV dan perilaku sosial pada tikus haploinsufisiensi kondisional TSC1 [34]. Terlepas dari model ASD TSC1/2, penelitian terbaru telah melaporkan gangguan ekspresi protein Beclin1 terkait autophagy pada model hewan ASD termasuk tikus Cc2d1a± dan ADNP± [35, 36].

Studi-studi ini menunjukkan bahwa disregulasi autophagy dapat berkontribusi terhadap patologi saraf dan perilaku sosial yang menyimpang pada ASD. Sindrom Fragile X (FXS), penyebab genetik utama autisme, adalah bentuk cacat intelektual yang diwariskan termasuk perilaku autistik, defisit perhatian, labilitas emosional, gangguan kognisi, dan cacat neurologis lainnya [37-39].

Keterbelakangan mental Fragile X (Fmr1) adalah gen penyebab FXS (40). Fragile Xmental retardation protein (FMRP), yang dikodekan oleh gen Fmr1, adalah protein pengikat RNA yang secara ketat mengatur fungsi beberapa mRNA neuronal yang penting dalam perkembangan neuron dan plastisitas sinaptik [41, 42].Fmr1-tikus KO adalah a model FXS yang berkarakter baik [40].

Penelitian sebelumnya telah melaporkan disregulasi pensinyalan mTOR pada tikus FXS dan manusia dengan FXS (43, 44). Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa penanda biokimia autophagy seperti LC3IIpuncta, bentuk aktif p-ULK1 dan p-Beclin1, dan fluks autophagy yang diakibatkannya berkurang secara signifikan, sementara p62 terakumulasi, di neuron hipokampus tikus Fmr1-KO, mungkin karena pensinyalan mTOR yang dideregulasi [45].

Investigasi mekanistik menunjukkan bahwa aktivitas mTORC1 ditingkatkan dan Raptor, komponen penentu mTORC1, bertranslokasi ke lisosom (45). Dan knockdown spesifik Raptorin pada neuron hipokampus mengaktifkan autophagy dan menyelamatkan gangguan plastisitas sinaptik dan kognisi pada tikus Fmr1-KO [45].

Temuan ini menunjukkan bahwa autophagy yang bergantung pada TOR terganggu pada FXS dan aktivasi autophagy melalui penghambatan mTOR mencegah defisit neuron pada FXS.

Studi terbaru telah melaporkan disregulasi autophagy yang bergantung pada mTOR pada gangguan perkembangan saraf lainnya termasuk sindrom Schaaf-Yang (SHFYNG) dan sindrom Koolen-de Vries (KdVS) [46, 47].

SHFYNG adalah kelainan perkembangan saraf yang disebabkan oleh mutasi MAGEL2 dan pasien dengan SHFYNG menunjukkan kesulitan makan, cacat intelektual, gangguan kognitif, dan peningkatan prevalensi ASD [48-50]. Schaaf dkk. melaporkan bahwa aktivitas TOR meningkat, disertai dengan penurunan fluks autophagy pada tikus MAGEL2 null dan fibroblas yang berasal dari pasien SHFYNG [46].

Neuron yang berasal dari sel induk berpotensi majemuk terinduksi (iPSC) dari pasien SHFYNG menunjukkan gangguan pembentukan dendrit yang dapat diselamatkan dengan pengobatan dengan rapamycin [46]. KdVS adalah kelainan perkembangan saraf yang disebabkan oleh mutasi dengan hilangnya fungsi pada gen KANSL1 dan pasien dengan KdVS menunjukkan epilepsi, malformasi kongenital, dan keterlambatan perkembangan [51-53].

Baru-baru ini, Kasri dkk. telah melaporkan bahwa neuron yang diturunkan dari iPSC dari pasien KdVS menampilkan akumulasi autofagosom pada sinapsis rangsang, sehingga mengurangi kepadatan sinaptik dan mengganggu aktivitas jaringan saraf [47].

Secara mekanis, mereka menemukan bahwa pada neuron yang diturunkan dari iPSC ini, aktivitas mTOR ditingkatkan dan fungsi lisosom menurun, sehingga mencegah pembersihan autofagosom [47]. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa autofagi yang bergantung pada mTOR terganggu pada gangguan perkembangan saraf ini.

Autophagy mengontrol neurogenesis

Bukti bahwa hilangnya fungsi mutasi pada gen autophagy esensial menyebabkan gangguan perkembangan saraf menunjukkan peran penting autophagy dalam perkembangan saraf. Apa mekanisme yang mendasari fungsi autophagy dalam mengendalikan perkembangan saraf? Autophagy secara konstitutif aktif dalam pengembangan SSP [54].

Melalui pencernaan protein atau agregat beracun dan organel yang rusak, autophagy secara kritis mengatur plastisitas saraf selama perkembangan saraf. Mengingat semakin besarnya minat terhadap peran proliferasi saraf autophagyin dan pemeliharaan sel-sel batang saraf (NSC), di sini kami meninjau bukti yang menghubungkan autophagy dengan neurogenesis.

Dengan menggunakan strategi knockout, penelitian sebelumnya telah menyelidiki peran autophagy dalam neurogenesis embrionik (55). Jiao dkk. telah menunjukkan peran penting autophagy dalam neurogenesis kortikal selama perkembangan otak awal [56].

Mereka menemukan bahwa ekspresi ATG5 meningkat selama perkembangan dan diferensiasi kortikal [56]. Penindasan ATG5 dengan menggunakan elektroporasi shRNA jepit rambut pendek menyebabkan berkurangnya diferensiasi sel progenitor saraf (NPC), dan akibatnya gangguan morfologi neuron kortikal [56].

Investigasi mekanistik menunjukkan bahwa autofagi yang dimediasi ATG5-mengatur jalur pensinyalan -Catenin, yang sangat penting untuk proliferasi dan diferensiasi NPC dalam perkembangan saraf.

Mereka menunjukkan bahwa autophagy bekerja sama dengan -Catenin untuk memodulasi proliferasi dan diferensiasi NPC kortikal dalam neurogenesis embrionik selama perkembangan otak [56]. Lebih lanjut, penelitian lain melaporkan bahwa penipisan ATG5 menekan diferensiasi astrosit secara in vitro dan pada korteks tikus yang sedang berkembang, sedangkan ekspresi berlebih dari ATG5 meningkatkan diferensiasi astrosit (57).

Bukti tambahan menunjukkan bahwa melalui peningkatan degradasi SOCS2, autophagy yang dimediasi ATG5-mengaktifkan pensinyalan JAK2-STAT3, yang mengatur diferensiasi astrosit, sedangkan gangguan diferensiasi astrosit yang disebabkan oleh defisiensi ATG5 dapat diselamatkan dengan knockdown SOCS2 [ 57].Studi-studi ini menunjukkan bahwa autophagy yang dimediasi ATG5-mengatur neurogenesis dan gliogenesis selama perkembangan otak awal.

For more information:1950477648nn@gmail.com