Tingkat Latihan yang Sesuai Melemahkan Disbiosis Usus Dan Peningkatan Asam Valerat Untuk Meningkatkan Neuroplastisitas Dan Fungsi Kognitif Setelah Operasi pada Tikus Bagian 2

Peran penting asam valerat, pensinyalan C3, dan faktor neurotropik turunan sel glial (GDNF) dalam memediasi efek latihan intensitas rendah pada POCD melalui mikrobiota usus pada tikus dewasa.

Sel glial adalah sel non-neuronal yang paling umum di otak dan memainkan peran fisiologis dan patologis yang penting dalam sistem saraf. Penelitian dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa sel glial dapat mempengaruhi perkembangan dan pemeliharaan memori dan fungsi kognitif, temuan yang dapat membuka jalan bagi pendekatan baru untuk mengobati disfungsi neurologis.

Sel glial dapat dibagi menjadi berbagai jenis, antara lain oligodendrosit, astrosit, sel glial subependymal, dll. Sel-sel ini memainkan berbagai fungsi penting dalam neuron, seperti berpartisipasi dalam konduksi saraf, menjaga stabilitas lingkungan saraf, dan mengatur membran saraf. potensi. Fungsi-fungsi ini memungkinkan sel glial mempengaruhi proses fisiologis dan patologis di otak, sehingga mempengaruhi kemampuan kognitif.

Penelitian menunjukkan bahwa sel glial mempengaruhi perkembangan dan pemeliharaan memori dalam berbagai cara. Misalnya, astrosit dapat berpartisipasi dalam plastisitas sinaptik, memengaruhi koneksi dan sinyal antar neuron. Sel glial subependymal dapat mengeluarkan berbagai faktor neurotropik untuk mendorong pertumbuhan dan perkembangan neuron.

Selain itu, sel glial juga dapat menghasilkan berbagai zat neuromodulator, seperti glutamat, ATP, dll, yang secara langsung atau tidak langsung dapat mempengaruhi keadaan aktivitas neuron, sehingga mempengaruhi fungsi memori dan kognitif.

Penelitian juga menemukan bahwa sel glial juga berperan penting dalam beberapa penyakit saraf. Misalnya, jumlah dan fungsi sel glial terpengaruh pada pasien penyakit Alzheimer, yang dapat menyebabkan kematian saraf dan penurunan kognitif. Oleh karena itu, mempelajari fungsi dan peran sel glial sangat bermanfaat dalam pengobatan penyakit saraf.

Singkatnya, sel glial memainkan peran fisiologis dan patologis yang penting di otak dan dapat mempengaruhi perkembangan dan pemeliharaan fungsi memori dan kognitif. Studi-studi ini memberikan dasar bagi metode baru untuk mengobati disfungsi neurologis dan ide-ide baru untuk pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme kerja otak. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi otak. kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek ini dapat membantu meningkatkan daya ingat, belajar, dan kecepatan berpikir, serta mencegah perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Untuk mengidentifikasi kemungkinan mediator efek mikrobiota usus pada pembelajaran dan memori setelah operasi dan untuk menentukan apakah mikrobiota usus memediasi efek olahraga pada respons neuroinflamasi akibat operasi dan gangguan dendritik arborisasi, asam lemak rantai pendek (SCFA) dalam darah diukur. SCFA adalah produk mikrobiota usus.

Asam valerat adalah satu-satunya SCFA yang konsentrasinya dalam darah menurun pada tikus yang berolahraga sebelum operasi (Gambar 6A). Asam valerat meningkat melalui pembedahan dan peningkatan ini dilemahkan dengan olahraga pada tikus yang menjalani pembedahan (Gambar 6B). Selain asam valerat, olahraga menurunkan asam propionat, asam butirat dan asam heksanat serta peningkatan asam asetat, asam isobutirat dan asam isovalerat pada tikus operasi.

Peningkatan asam valerat dalam darah berhubungan positif dengan Lactobacillus dan Anaerotruncus dan berhubungan negatif dengan Alistipes ketika hasil tikus kontrol dan tikus olahraga dianalisis bersama (Gambar 6E). Konsisten dengan korelasi ini dan seperti dijelaskan di atas, olahraga mengurangi laktobasilus dan meningkatkan Alistipes (Gambar Tambahan. S1d).

Menariknya, bakteri yang dikaitkan dengan penurunan asam valerat dalam tinja (Gambar 6F) tidak termasuk bakteri yang dikaitkan dengan penurunan asam valerat dalam darah, sehingga menunjukkan adanya mekanisme tambahan untuk mengatur penyerapan asam valerat dalam usus ke dalam darah atau metabolisme. asam valerat dalam tinja selama pengangkutan tinja ke rektum. Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga memiliki asam valerat darah yang lebih rendah dibandingkan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gambar Tambahan. S7a).

Dalam serangkaian percobaan lain, kami mereproduksi temuan bahwa olahraga mengurangi asam valerat, asam butirat, dan asam heksanoat pada tikus yang menjalani operasi. Suntikan asam valerat intraperitoneal melemahkan pengurangan yang disebabkan oleh olahraga (Gambar Tambahan. S7b). Menariknya, olahraga tidak mengubah konsentrasi SCFA dalam tinja (Gambar Tambahan S7c). SCFA dalam kotoran tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga tidak berbeda dengan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gambar Tambahan. S7d). 

Hasil ini mendukung gagasan bahwa mengukur SCFA tinja mungkin tidak berguna untuk mencerminkan konsentrasi SCFA dalam darah. Kami memutuskan untuk mempelajari peran potensial asam valerat dalam efek olahraga karena konsentrasinya menurun saat berolahraga dalam kondisi awal atau setelah operasi. Konsisten dengan Berdasarkan temuan yang dijelaskan di atas, tikus yang menjalani operasi membutuhkan waktu lebih lama dibandingkan tikus kontrol untuk mengidentifikasi kotak target dalam tes Barnesmaze, dan efek ini dilemahkan dengan olahraga. Injeksi asam valerat intraperitoneal membalikkan efek olahraga (Gbr. 7A, B).

Demikian pula, olahraga memblokir kerusakan pada tikus bedah dalam tes pengenalan objek baru dan perlindungan olahraga ini dihapuskan dengan injeksi asam valerat intraperitoneal (Gbr. 7C). Namun, injeksi asam valerat intracerebroventrikular pada 1/50 dosis injeksi intraperitoneal tidak mempengaruhi kinerja tikus di labirin Barnes dan tes pengenalan objek baru (Gambar Tambahan. S8).

Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa pengurangan asam valerat darah mungkin merupakan mekanisme perlindungan akibat olahraga terhadap gangguan pembelajaran dan memori setelah operasi. Konsisten dengan hasil pembelajaran dan memori, tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga telah mengurangi C3ar1, C3, Iba{{4 }}, IL-1, dan IL-6 di hipokampus dibandingkan dengan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol setelah operasi (Gambar Tambahan. S9a, b, d, f, h).

Latihan mengurangi C3, C3ar, Iba-1, dan IL-6di hipokampus dan pengurangan ini diblokir dengan injeksi asam valerat intraperitoneal pada tikus dengan operasi (Gambar 3G dan Gambar Tambahan. S9a, c, e , g, saya). Hasil ini menunjukkan bahwa pengurangan asam valerat darah mungkin merupakan mekanisme perlindungan akibat olahraga terhadap respons imun dan peradangan saraf di otak setelah operasi.

Untuk menentukan apakah sinyal C3 berperan dalam pembelajaran dan gangguan memori setelah operasi, tikus menerima suntikan antagonis atau agonis C3ar intracerebroventrikular. Tikus bedah menerima SB290157, antagonis C3ar [25], membutuhkan waktu lebih sedikit dibandingkan tikus bedah yang menerima suntikan pelarut untuk mengidentifikasi kotak target di labirin Barnes. Agonis C3ar meningkatkan waktu operasi tikus dengan latihan untuk mengidentifikasi kotak target (Gbr. 7D, E). SB290157 juga meningkatkan kinerja tikus bedah dalam tes pengenalan objek baru. Agonis C3ar memperburuk kinerja tikus latihan dengan pembedahan dalam tes pengenalan objek baru (Gbr. 7F).

Hasil ini menunjukkan peran sinyal C3 dalam pengembangan POCD. Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga setelah operasi memiliki lebih banyak sel otak baru, perpotongan antara cabang dendritik, dan kepadatan tulang belakang dibandingkan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gambar Tambahan. S10a, b, d, f). Latihan melemahkan penurunan sel-sel otak yang baru dihasilkan, persimpangan antara cabang dendritik, dan kepadatan tulang belakang di hipokampus, dan pelemahan ini diblokir oleh injeksi asam valerat intraperitoneal pada tikus yang menjalani operasi (Gambar Tambahan. S10a, c, e, g). Selain itu, pembedahan mengurangi ekspresi protein kepadatan pascasinaps 95 (PSD95) dan sinapsin-1, dua protein sinaptik.

Penurunan ini dilemahkan dengan olahraga. Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga setelah operasi mengalami peningkatan PSD95 dan synapsin-1 dibandingkan dengan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gambar Tambahan. S11). Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa pengurangan asam valerat darah melalui perubahan mikrobiota usus mungkin merupakan suatu mekanisme untuk perlindungan akibat olahraga terhadap pengurangan pembentukan sel otak dan arborisasi dendritik setelah operasi. Penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa pengurangan GDNF memainkan peran penting dalam POCD [6, 26].

Konsisten dengan temuan kami sebelumnya [6, 26], pembedahan menurunkan GDNF di hipokampus. Olahraga menghalangi penurunan ini (Gbr. 8A). Pembedahan mengurangi GDNF di hipokampus tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol (Gambar 8B). Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga memiliki konsentrasi GDNF yang lebih tinggi di hipokampus dibandingkan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol setelah operasi (Gambar 8C).

Injeksi asam valerat intraperitoneal menurunkan kadar GDNF di hipokampus tikus olahraga yang menjalani operasi (Gbr. 8D). Suntikan ini meningkatkan jumlah asam valerat dan C3 di otak (Gambar 8E, F). Hasil ini, bersama dengan temuan kami sebelumnya bahwa GDNF berperan dalam pengembangan POCD [6, 26], menunjukkan bahwa GDNF mungkin merupakan molekul hilir dari perubahan mikrobiota usus untuk efek olahraga dalam mengatur perkembangan POCD.

Untuk mendukung gagasan ini, GDNF, tetapi bukan GDNF yang dilemahkan dengan panas, mengurangi kadar C3, IL-6, dan IL-1 di hipokampus setelah operasi (Gambar 8G–I), yang menunjukkan bahwa GDNF melemahkan sistem kekebalan tubuh akibat operasi. dan respon inflamasi, yang dianggap penting untuk perkembangan POCD [6, 7].

Mikrobiota usus dan asam valerat memainkan peran penting dalam pelemahan peradangan saraf yang disebabkan oleh olahraga dan gangguan pembelajaran, memori, pembentukan sel otak, dan arborisasi dendritik setelah operasi pada tikus tua

Karena usia merupakan faktor risiko POCD [1, 2, 5], kami menentukan apakah mekanisme yang diidentifikasi pada tikus dewasa muda tersebut dioperasikan pada tikus tua untuk POCD. Tikus berusia sembilan belas bulan yang menjalani operasi membutuhkan waktu lebih lama dibandingkan tikus kontrol untuk mengidentifikasi kotak target dalam uji labirin Barnes. Peningkatan ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 9A, B). Demikian pula, pembedahan mengganggu kinerja tikus tua dalam tes pengenalan objek baru dan gangguan ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 9C, D).

Tikus yang dioperasi yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga memiliki kinerja lebih baik daripada tikus yang dioperasi yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol di labirin Barnes dan tes pengenalan objek yang baru (Gbr. 9E – G). Selain itu, injeksi asam valerat intraperitoneal mengganggu kinerja tikus bedah dengan latihan di labirin Barnes dan tes pengenalan objek baru (Gbr. 9H – J). Hasil ini menunjukkan bahwa olahraga mengurangi perkembangan POCD melalui perubahan mikrobiota usus dan asam valerat mungkin menjadi mediator untuk efek ini pada tikus tua. Olahraga meningkatkan keragaman di antara sampel tikus tua (Gambar 10A, B).

Pembedahan menurunkan keragaman mikrobiota usus pada tikus kontrol lama dan penurunan ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 10C – H). Mikrobiota usus tikus olahraga atau tikus bedah yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus olahraga mempunyai jumlah Bacteroidetes dan Bacteroidales yang melimpah, sedangkan mikrobiota usus tikus kontrol atau tikus bedah yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus kontrol mengandung sejumlah besar Clostridiales, Clostridia, dan Firmicutes (Gambar Tambahan 2). S12).

Hasil ini menunjukkan bahwa olahraga meningkatkan keragaman mikrobiota usus dan menstabilkan mikrobiota usus tikus yang dioperasi. Meskipun olahraga tidak mengubah asam valerat sebelum operasi, olahraga mengurangi asam valerat pada tikus yang dioperasi (Gbr. 6C, E). Mirip dengan temuan pada tikus dewasa muda, pembedahan mengurangi GDNF di hipokampus. Pengurangan ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 11A). Pembedahan meningkatkan ekspresi C3, C3ar, Iba-1,IL-1 dan IL-6. Peningkatan ini dilemahkan dengan olahraga (Gbr. 11B – E). Selain itu, pembedahan menurunkan produksi sel otak dan kepadatan tulang belakang, dan latihan menghasilkan produksi sel otak dan kepadatan tulang belakang pada tikus yang dioperasi (Gbr. 11F – I). Terakhir, pembedahan mengurangi ekspresi PSD95 dan synapsin-1.

Latihan memblokir penurunan ini (Gambar Tambahan. S13). Hasil ini menunjukkan bahwa proses patologis serupa dengan yang terjadi pada tikus dewasa muda terjadi pada tikus tua setelah operasi dan bahwa proses ini termasuk peradangan saraf, penurunan ekspresi faktor pertumbuhan, dan gangguan dendritik arborisasi juga dapat dihambat dengan olahraga.

DISKUSI

Hasil kami menunjukkan bahwa olahraga intensitas rendah melemahkan pembelajaran yang disebabkan oleh operasi dan gangguan memori sebagaimana dinilai oleh Barnesmaze dan tes pengenalan objek baru. Efek menguntungkan ini terjadi pada tikus dewasa muda dan tikus tua. Kemampuan aktivitas fisik telah dikaitkan dengan pelestarian status mental yang lebih baik setelah operasi pada manusia [18]. Efek olahraga terhadap POCD pada populasi umum belum dilaporkan.

Menariknya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa olahraga dengan intensitas sedang dan tinggi tidak melindungi tikus dari gangguan pembelajaran dan memori setelah operasi, sehingga menunjukkan bahwa hanya tingkat olahraga yang sesuai yang dapat memberikan perlindungan. Konsisten dengan data fungsional ini, tingkat latihan ini melemahkan respons neuroinflamasi terhadap pembedahan. Peradangan saraf dianggap sebagai proses patologis kritis untuk POCD [6, 7].

Selain itu, olahraga melemahkan penurunan genesis sel otak dan karborisasi dendritik yang disebabkan oleh operasi, yang merupakan dasar struktural untuk pembelajaran dan memori [14, 22]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara disfungsi pembelajaran dan memori dan disbiosis usus setelah operasi [11-13]. Penelitian kami menunjukkan bahwa tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga memiliki kinerja yang lebih baik di labirin Barnes dan tes pengenalan objek baru dibandingkan tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus kontrol setelah operasi. Transplantasi kotoran dari tikus kontrol atau tikus dengan pembedahan menghasilkan mikrobiota usus yang sesuai pada tikus kontrol.

Penerima feses dari tikus yang dioperasi tetapi tidak menerima transplantasi feses dari tikus kontrol mengalami disfungsi pembelajaran dan memori dibandingkan dengan tikus kontrol tanpa transplantasi feses. Tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran dari tikus yang berolahraga mengalami penurunan respons neuroinflamasi dan peningkatan genesis sel otak serta karborisasi dendritik. Selain itu, pembedahan menurunkan keanekaragaman mikrobiota usus dan olahraga menstabilkan mikrobiota usus setelah pembedahan. Hasil ini memberikan bukti langsung bahwa perubahan mikrobiota usus setelah pembedahan dapat berkontribusi terhadap disfungsi pembelajaran dan memori setelah pembedahan dan bahwa olahraga dapat bekerja pada mikrobiota usus untuk mengurangi respons peradangan saraf dan untuk mempertahankan pembelajaran. memori, genesis sel otak, dan dendritikarborisasi.

Mikrobiota usus menghasilkan SCFA yang dapat mempengaruhi berbagai fungsi otak termasuk pembelajaran dan memori [27, 28]. Namun, penelitian sebelumnya sering mempertimbangkan penggunaan beberapa SCFA sebagai kelompok untuk mengetahui efeknya [29-31]. Hasil kami menunjukkan kontribusi penurunan asam valerat terhadap efek olahraga karena olahraga mengurangi asam valerat dalam darah pada kondisi awal dan setelah operasi. Asam valerat mengalami penurunan dalam darah tikus yang ditransplantasikan dengan kotoran tikus yang berolahraga. Meskipun olahraga mengubah konsentrasi SCFA lainnya, seperti asam propionat, pada tikus dewasa muda yang menjalani pembedahan, asam valerat adalah satu-satunya SCFA yang konsentrasinya dalam darah menurun akibat olahraga pada tikus tua yang menjalani pembedahan.

Dalam mendukung peran asam valerat dalam efek latihan, injeksi asam valerat intraperitoneal memperburuk pembelajaran dan memori tikus dewasa muda dan tua dengan latihan dan pembedahan. Asam valerat juga meningkatkan respons inflamasi dan mengganggu pembentukan sel otak serta arborisasi dendritik. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan efek merugikan dari asam valerat pada otak. Namun, asam valerat yang disuntikkan secara intracerebroventrikular dengan dosis 1/50 yang disuntikkan secara intraperitoneal tidak mengganggu pembelajaran dan memori. Dosis ini dipilih karena otak menyumbang sekitar 2% dari total berat badan.

Kegagalan untuk menginduksi pembelajaran dan gangguan memori dengan pendekatan ini mungkin terjadi karena asam valerat dapat melewati sawar darah-otak [27, 32]. Konsisten dengan gagasan ini, asam valerat terdeteksi di jaringan otak dan injeksi asam valerat intraperitoneal meningkatkan asam valerat di otak dalam penelitian kami. Dengan demikian, sejumlah kecil asam valerat yang disuntikkan ke otak dapat melewati sawar darah otak untuk didistribusikan kembali ke jaringan dan organ lain, sehingga menurunkan konsentrasi asam valerat di otak.

Pemberian asam valerat dosis tinggi tambahan ke otak tidak dilakukan karena tampaknya pendekatan ini tidak akan memberikan bukti yang jelas mengenai apakah asam valerat bekerja langsung pada otak untuk memberikan efek pada otak. Sebagai catatan, injeksi asam valerat intraperitoneal tidak meningkatkan asam valerat dalam darah tikus dengan olahraga dan pembedahan. Hasil ini dapat diantisipasi karena darah diambil 7 hari setelah penyuntikan asam valerat terakhir (7 hari setelah operasi). Namun, jumlah asam valerat di korteks serebral meningkat 24 jam setelah injeksi asam valerat intraperitoneal terakhir, menunjukkan bahwa suntikan ini meningkatkan asam valerat di jaringan dan organ.

Selain itu, tidak jarang penelitian sebelumnya mengukur SCFA dalam tinja untuk menyelidiki pengaruhnya terhadap berbagai organ [33, 34]. Hasil kami menunjukkan bahwa konsentrasi SCFA dalam tinja jauh lebih tinggi dibandingkan dalam darah, konsisten dengan temuan sebelumnya bahwa hanya sebagian kecil SCFA dalam tinja dapat masuk ke dalam sirkulasi karena regulasi penyerapan usus dan metabolisme hati [28]. Selain itu, penelitian kami menunjukkan bahwa pembedahan dan olahraga mengubah konsentrasi berbagai SCFA dalam darah, namun tidak mengubah SCFA dalam tinja.

Oleh karena itu, penting untuk mengukur SCFA darah ketika menyelidiki perannya di berbagai organ. Informasi yang diketahui relatif terbatas tentang bagaimana SCFA mempengaruhi aktivitas dan fungsi sel. Studi terbaru menunjukkan bahwa SCFA bekerja pada reseptornya atau protein target untuk mengaktifkan jalur sinyal intraseluler, seperti faktor nuklir κB, untuk mengatur respon imun dan inflamasi. SCFA juga dapat menginduksi regulasi epigenetik pada ekspresi gen termasuk ekspresi faktor pertumbuhan (27, 28). Hasil kami menunjukkan bahwa peristiwa hilir ini mungkin berkontribusi terhadap efek olahraga dan asam valerat pada pembelajaran dan memori setelah operasi. Peradangan saraf akibat operasi yang dilemahkan dan pengurangan GDNF.

Asam valerat memblokir efek latihan ini. Kami telah menunjukkan bahwa GDNF mungkin berperan dalam POCD dalam penelitian sebelumnya karena pembedahan mengurangi GDNF dan injeksi GDNF intracerebroventrikular melemahkan disfungsi pembelajaran dan memori pada hewan pengerat yang menjalani pembedahan [6, 26]. Konsisten dengan peran GDNF dan pengetahuan bahwa peradangan saraf sangat penting untuk POCD [6, 7], kami menunjukkan dalam penelitian ini bahwa GDNF mengurangi peradangan saraf setelah operasi. Molekul penting di bagian hilir asam valerat untuk menginduksi efek pada pembelajaran dan memori mungkin adalah sinyal C3. Bedah peningkatan C3 dan C3ar. Olahraga melemahkan peningkatan ini. Asam valerat intraperitoneal memblokir efek olahraga pada ekspresi C3ar dan C3.

Asam valerat intraperitoneal meningkatkan C3 di otak tikus kontrol. Lebih penting lagi, antagonis C3, SB290157 [25], memblokir pembelajaran yang disebabkan oleh operasi dan disfungsi memori. Agonis C3 memperburuk pembelajaran dan memori tikus dengan olahraga dan pembedahan. Hasil ini menunjukkan bahwa pensinyalan C3 penting untuk disfungsi pembelajaran dan memori setelah operasi. Konsisten dengan temuan kami, sebuah penelitian yang baru saja diterbitkan menunjukkan bahwa tikus tua mengalami peningkatan C3 di hipokampus setelah eksplorasilaparotomi dan bahwa compstatin, penghambat C3, melemahkan disfungsi pembelajaran dan memori setelah operasi. [35].Compstatin adalah penghambat peptida dan permeabilitas sawar darah-otaknya tidak diketahui [24]. Compstatin diberikan secara sistemik pada penelitian sebelumnya [35].

Tidak jelas apakah efek menguntungkan pada otak dan mikrobiota usus mempengaruhi otak. Secara khusus, hasil kami menunjukkan bahwa olahraga mempertahankan astrosit dalam bentuk fenotipik A2 karena mengurangi C3 dan meningkatkan ekspresi GDNF, mekanisme seluler yang memungkinkan terjadinya efek menguntungkan dari olahraga. Kami mengumpulkan feses dari 7 hingga 10 donor untuk menyiapkan larutan feses untuk transplantasi seperti dijelaskan sebelumnya [36 ]. Metode ini tidak menangkap dengan baik dampak perbedaan mikrobiota usus individu [37] tetapi harus memberikan representasi mikrobiota usus yang sangat baik dari kondisi spesifik untuk semua penerima. Variasi individu dalam tanggapan penerima harus dipertahankan dalam pendekatan ini. 

Selain itu, cara ini tidak memerlukan pencocokan sembarangan antara penerima dan pendonor. Larutan tinja diaplikasikan dengan gavage lambung dan enema pada penerima. Metode penerapan ini dengan cepat dan efektif membentuk mikrobiota usus yang ditransplantasikan pada penerima dalam penelitian pendahuluan kami, mungkin karena mikrobiota yang diterapkan dengan enema tidak akan terpengaruh oleh larutan asam dan larutan yang mengandung berbagai enzim atau bahan kimia di saluran pencernaan bagian atas.

Penelitian kami menunjukkan bahwa olahraga sebelum operasi melemahkan pembelajaran dan gangguan memori tikus yang menjalani operasi. Namun, olahraga tidak mempengaruhi pembelajaran dan memori tikus kontrol. Latihan telah terbukti meningkatkan pembelajaran dan memori hewan yang dimodelkan untuk berbagai penyakit [38, 39]. Namun, efek olahraga pada hewan kontrol tidak konsisten: dilaporkan ada efek menguntungkan dan tidak ada efek terhadap pembelajaran dan memori [40-42].

Secara khusus, empat penelitian yang menggunakan tes labirin dan/atau pengenalan objek baru Barnes untuk menilai pembelajaran dan memori pada tikus kontrol dengan atau tanpa olahraga telah diidentifikasi. Satu penelitian menunjukkan bahwa tikus kontrol dewasa dengan satu episode olahraga memiliki serapan oksigen tidak langsung maksimal 60-70%. selama 30 menit segera setelah sesi pelatihan tes pengenalan objek baru memiliki kinerja memori yang lebih baik yang dinilai pada 7 hari tetapi tidak pada 1 hari atau 14 hari setelah sesi pelatihan [43]. Studi kedua menunjukkan bahwa latihan sukarela selama 4 minggu tidak mempengaruhi pembelajaran dan memori yang dinilai oleh Barnes Maze dan tes pengenalan objek baru pada tikus kontrol [44].

Dua penelitian lain memiliki data bahwa latihan berenang meningkatkan daya ingat tikus tua yang dinilai dengan tes pengenalan objek baru [45, 46]. Penjelasan yang mungkin untuk ketidakkonsistenan ini adalah bahwa diperlukan tingkat latihan yang sesuai untuk memberikan efek menguntungkan pada tikus kontrol, seperti dalam kasus yang ditunjukkan dalam penelitian ini untuk mencegah pembelajaran yang disebabkan oleh operasi dan disfungsi memori.

Tingkat latihan ini tidak dicari secara khusus karena menentukan apakah olahraga meningkatkan pembelajaran dan memori pada tikus kontrol bukanlah fokus penelitian ini. Temuan kami mungkin memiliki implikasi klinis yang signifikan. Pertama, penelitian ini memberikan bukti yang menunjukkan bahwa tingkat olahraga yang tepat bermanfaat. Mungkin tidak sulit untuk memahami bahwa kelelahan berlebihan mungkin tidak baik bagi kesehatan. Karena setiap individu mempunyai kapasitas latihan yang berbeda, adalah bijaksana untuk menentukan kapasitas latihan maksimal individu dan memiliki protokol latihan individual seperti yang kami lakukan dalam penelitian ini.

Metode ini harus digunakan dalam situasi klinis jika efek menguntungkan dari olahraga terlihat pada manusia. Kedua, temuan kami menunjukkan beberapa intervensi potensial untuk mengurangi POCD, seperti transplantasi tinja dan melawan sinyal C3. Ketiga, penelitian kami menunjukkan peran asam valerat yang merugikan. Meskipun tidak ada antagonis untuk asam valerat, antagonis atau metode untuk mengurangi konsentrasi asam valerat darah dapat dikembangkan. Penelitian kami memiliki keterbatasan. Kemungkinan efek merugikan dari asam valerat pada otak ditunjukkan oleh penelitian kami.

Namun, kami belum menentukan mekanisme rinci asam valerat untuk menginduksi efek ini, selain memberikan bukti yang menunjukkan bahwa aktivasi sinyal C3 mungkin merupakan peristiwa hilir. Selain itu, kami fokus pada penyelidikan mekanisme efek menguntungkan dari latihan intensitas rendah namun tidak menentukan mengapa latihan dengan intensitas tinggi tidak memiliki efek menguntungkan pada pembelajaran yang disebabkan oleh operasi dan disfungsi memori. Menentukan mekanisme kegagalan ini dapat memberikan wawasan tentang fisiologi dan patofisiologi olahraga serta mengidentifikasi kemungkinan target yang harus dihilangkan agar latihan dengan intensitas lebih tinggi dapat bersifat protektif. Namun, nampaknya kebutuhan akan determinasi ini tidaklah tinggi karena latihan intensitas rendah bersifat protektif dan mudah dilakukan.

Singkatnya, penelitian kami menunjukkan bahwa olahraga intensitas rendah dapat menstabilkan mikrobiota usus setelah operasi. Efek ini mengurangi asam valerat dalam darah, yang kemudian mempertahankan produksi faktor pertumbuhan, seperti GDNF, dan menghambat peradangan saraf (Gambar 12). Transplantasi mikrobiota usus yang sehat dan sinyal antagonis C3 mungkin merupakan intervensi potensial untuk mengurangi disfungsi pembelajaran dan memori setelah operasi.

For more information:1950477648nn@gmail.com