Pendekatan Dan Penatalaksanaan Hipertensi Setelah Transplantasi Ginjal

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Miklos Z. Molnar ^4,5,6, Bing T.Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2dkk

Hipertensiadalah salah satu komorbiditas kardiovaskular yang paling umum setelah suksesginjaltransplantasi. Biasanya terjadi pada pasien dengan penyakit metabolik lain, seperti diabetes mellitus, hiperlipidemia, dan obesitas. Patogenesis hipertensi pasca transplantasi sangat kompleks dan merupakan hasil interaksi antara faktor imunologis dan non-imunologis. Hipertensi pasca transplantasi dapat dibagi menjadi periode segera, awal, dan akhir pasca transplantasi. Klasifikasi ini dapat membantu dokter menentukan etiologi dan memberikan manajemen yang tepat untuk pasien yang kompleks ini. Kelebihan volume dari pemberian cairan intravena adalah umum selama periode pasca-transplantasi segera dan umumnya memberikan kontribusi untuk hipertensi terlihat awal setelah transplantasi. Obat imunosupresif dan ginjal donor dikaitkan dengan pasca-transplantasihipertensiterjadi pada setiap titik waktu setelah transplantasi. Stenosis arteri ginjal transplantasi (TRAS) dan apnea tidur obstruktif (OSA) diakui tetapi penyebab umum dan dapat diobati dari hipertensi resisten pasca transplantasi. Selama periode akhir pasca-transplantasi, kronisginjalDisfungsi allograft menjadi penyebab tambahan hipertensi. Saat pasien ini berkembang lebih substansialkronisginjalpenyakitmempengaruhi allografts mereka, faktor pertumbuhan fibroblast 23 (FGF23) meningkat dan dikaitkan dengan peningkatan kardiovaskular dan semua penyebab kematian pada penerima transplantasi ginjal. Hubungan yang tepat antara peningkatan FGF23 dan hipertensi pasca transplantasi masih kurang dipahami. Target dan manajemen tekanan darah (BP) melibatkan pengobatan non-farmakologis dan farmakologis dan harus dilakukan secara individual. Sampai bukti kuat diginjaltransplantasipopulasi ada, BP sebesar<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Kata kunci:obat antihipertensi, nefrektomi asli bilateral, target tekanan darah, penyakit kardiovaskular,ginjaltransplantasi, pos-ginjaltransplantasihipertensi, denervasi simpatis ginjal asli, 24-h pemantauan tekanan darah

Kontak:{0}}/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa mencegah penyakit ginjal, klik di sini untuk mendapatkan sampelnya

PENGANTAR

Membatasi kontraindikasi,ginjaltransplantasiadalah pengobatan pilihan untuk lanjutkronisginjalpenyakit(CKD) dan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) (1). Manfaat kelangsungan hidup dan kualitas hidup meningkat secara signifikan setelah transplantasi ginjal yang berhasil dengan fungsi allograft ginjal. Sejak diperkenalkannya calcineurin inhibitor (CNI) pada 1980-an, kelangsungan hidup allograft ginjal jangka pendek telah sangat meningkat, tetapi tidak ada efek yang signifikan pada kelangsungan hidup allograft ginjal jangka panjang (2, 3). Beberapa penyebab imunologis dan non-imunologis berkontribusi pada hasil ginjal dan kelangsungan hidup pasien jangka panjang. Mirip dengan pasien non-transplantasi, penyakit kardiovaskular (CVD) tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada penerima transplantasi ginjal (4). Hipertensi (HTN) adalah temuan yang biasa pada populasi ini dan salah satu faktor risiko yang paling umum untuk CVD (5). Artikel ini akan meninjau patogenesis hipertensi pasca-transplantasi, termasuk stenosis arteri ginjal transplantasi (TRAS) dan pilihan manajemen yang berbeda berdasarkan etiologi hipertensi dalam skenario penerima transplantasi klinis yang berbeda. Menentukan kapan intervensi nonfarmakologis, termasuk transplantasi arteri ginjal angioplasti dan/atau stenting, nefrektomi bilateral asli, dan denervasi ginjal asli (RDN), juga akan dibahas.

EPIDEMIOLOGI HIPERTENSI PASCA-TRANSPLANTASI

Tergantung pada definisi dan metode pengukuran tekanan darah (BP) yang digunakan, prevalensi hipertensi pasca-transplantasi telah dilaporkan secara luas, dan umumnya meningkat seiring waktu. Insiden hipertensi pasca transplantasi yang lebih besar ini mungkin terkait dengan pengenalan siklosporin (CsA) (6-8). Sebuah penelitian di Spanyol mengamati pasien yang ditransplantasikan dalam tiga tahun yang berbeda (1990 vs. 1994 vs. 1998) dan mencatat peningkatan progresif dalam insiden HTN pasca-transplantasi dengan tahun-tahun berikutnya untuk ketiga periode tersebut. Jumlah obat antihipertensi yang dibutuhkan pada transplantasi yang lebih baru juga meningkat dibandingkan dengan pasien yang ditransplantasikan sebelumnya (9). Prevalensi keseluruhan HTN pasca transplantasi berkisar antara 24 hingga 90 persen (5, 8-19).

DEFINISI HIPERTENSI PASCA TRANSPLANT

HTN pasca transplantasi ginjal dapat didefinisikan sebagai peningkatan tekanan darah yang menetap atau normotensi dengan penggunaan obat antihipertensi setelah transplantasi ginjal berhasil. Namun, pertanyaan utama yang tersisa adalah berapa tingkat tekanan darah yang normal? Studi yang berbeda telah mendefinisikan hipertensi pasca transplantasi dengan tingkat cutoff yang berbeda untuk tekanan darah sistolik dan diastolik (SBP dan DBP) dan persyaratan yang berbeda untuk penggunaan obat antihipertensi. Tabel 1 merangkum rincian studi ini (8, 9, 16-18).

Selain menentukan tingkat tekanan darah normal, ada atau tidak adanya HTN selama periode pra-transplantasi ginjal selanjutnya dapat mengkategorikan penerima transplantasi ginjal menjadi empat kelompok: HTN persisten, HTN pulih, normotensi persisten, dan HTN pasca-transplantasi. HTN persisten terjadi pada pasien dengan HTN baik pada periode pra-dan pasca-transplantasi, sedangkan pasien dengan HTN pulih memiliki HTN hanya selama periode pra-tetapi tidak pasca-transplantasi. Pasien normotensif persisten tidak memiliki riwayat hipertensi sebelum transplantasi dan tetap normotensif pasca transplantasi. HTN pasca-transplantasi membutuhkan pengembangan HTN de novo setelah transplantasi ginjal (Gambar 1). Malek-Hosseini dkk. (17) melaporkan insiden HTN persisten, HTN pulih, normotensi persisten, dan HTN pasca-transplantasi masing-masing sebesar 40, 28, 13, dan 19 persen . Dalam ulasan ini, HTN pasca transplantasi ginjal mengacu pada HTN persisten dan pasca transplantasi (de novo) kecuali ditentukan lain.

Bentuk terisolasi dari HTN baik sistolik dan diastolik masih terjadi setelah transplantasi ginjal. Pedoman European Society of Hypertension dan European Society of Cardiology mendefinisikan hipertensi sistolik terisolasi pada populasi umum sebagai SBP Lebih dari atau sama dengan 140 dan DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Atau, diastolik HTN didefinisikan sebagai DBP lebih besar dari atau sama dengan 90 mmHg, dengan SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Meskipun telah terjadi perubahan definisi HTN pada populasi non-transplantasi, definisi HTN pada penerima transplantasi ginjal masih kontroversial, dan hasil yang sulit terkait dengan tingkat BP masih terbatas. Pedoman American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) 2017 baru-baru ini merekomendasikan target BP sebesar<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENESIS PASCA-TRANSPLANTHIPERTENSI

Perubahan prevalensi HTN pasca-transplantasi di berbagai periode pasca-transplantasi dapat mencerminkan perbedaan dalam patogenesis HTN pasca-transplantasi dari waktu ke waktu (Gambar 2). Mengidentifikasi kapan HTN pasca-transplantasi pertama kali terjadi dapat mempersempit diagnosis diferensial untuk etiologi HTN pasca-transplantasi dan mengarah pada terapi yang disesuaikan.

Periode Pasca Transplantasi Segera

Selama waktu ini, hipertensi pasca transplantasi umumnya merupakan akibat dari faktor eksternal seperti operasi transplantasi, cairan IV, dan steroid dosis tinggi.

Peri-transplantasi Bantuan hipervolemia IV yang diberikan selama operasi dan segera setelah operasi dapat menyebabkan hipervolemia, terutama pada pasien dengan fungsi cangkok yang tertunda (DGF). Sebuah studi cross-sectional pusat tunggal menunjukkan bahwa prevalensi hipervolemia yang diukur dengan analisis bioimpedansi multifrekuensi untuk cairan ekstraseluler pada penerima transplantasi ginjal stabil adalah 30 persen , dan hingga 5 persen mengalami hipervolemia parah. Studi ini menunjukkan bahwa hipervolemia secara signifikan terkait dengan peningkatan tekanan arteri sistolik, diastolik, dan rata-rata (28). Meskipun penelitian ini mendaftarkan 123 penerima transplantasi ginjal dengan durasi pendaftaran rata-rata pada 5 tahun pasca transplantasi, hipervolemia paling sering terjadi selama periode pasca-transplantasi langsung, dan penambahan berat badan di atas perkiraan berat kering pra-transplantasi dikaitkan dengan HTN.

Beberapa indikator dapat digunakan untuk memperkirakan status volume. Ini termasuk pengukuran konvensional seperti BP, denyut jantung, keluaran urin, tekanan vena sentral, dan tekanan arteri pulmonalis serta pengukuran non-konvensional seperti ekokardiografi transesofageal intraoperatif dan teknologi curah jantung dinamis non-invasif, misalnya, analisis kontur nadi, denyut nadi waktu transit gelombang, bioimpedansi/bioreaktansi listrik toraks, dan teknologi rebreathing karbon dioksida (29, 30). Meskipun banyak pengukuran non-konvensional berguna untuk penilaian volume, pengukuran tersebut tidak tersedia selama periode peri-transplantasi dan pengukuran konvensional tetap menjadi standar dalam praktik klinis.

Steroid Dosis Tinggi

Steroid dosis tinggi biasanya digunakan sebagai obat imunosupresif selama periode peritransplantasi. Insiden hipertensi yang diinduksi steroid selama periode pasca-transplantasi segera tidak diketahui. Mekanisme hipertensi yang diinduksi steroid tidak jelas, tetapi mungkin akibat dari perubahan respon penekan intrinsik yang menyebabkan resistensi pembuluh darah arteri (31). Karena dosis steroid lebih dari 20mg prednison per hari adalah ambang batas untuk memiliki HTN (32), steroid IV dosis tinggi dapat berkontribusi terhadap HTN selama periode pasca-transplantasi segera.

Hipertensi Rebound

Pasien ESRD umumnya memiliki hipertensi yang tidak terkontrol dan memerlukan beberapa obat untuk mengontrol tekanan darah mereka. Selama periode segera setelah transplantasi, adalah praktik umum untuk menahan beberapa jika tidak semua obat BP pra-transplantasi dalam upaya untuk menghindari hipotensi dini. Namun, penghentian terapi antihipertensi yang tiba-tiba ini dapat menyebabkan hipertensi rebound, peningkatan tekanan darah di atas tingkat sebelum pengobatan, sebagai akibat dari aktivitas simpatis yang berlebihan. Agonis beta-adrenergik, clonidine (baik bentuk oral maupun transdermal) (33), dan beta-blocker umumnya terkait dengan fenomena ini, terutama ketika dihentikan secara tiba-tiba. Geyskes dkk. menunjukkan bahwa hampir semua pasien yang menggunakan clonidine 900 mcg per hari selama lebih dari 1 bulan mengalami hipertensi setelah pengobatan dihentikan. Overaktivitas simpatis tanpa mediasi sistem renin-angiotensin memainkan peran utama dalam mekanisme rebound HTN dari clonidine (34).

Mirip dengan clonidine, rebound HTN dari beta-blocker menyebabkan peningkatan tekanan darah dan detak jantung. Hal ini juga menyebabkan kejadian jantung termasuk angina, infark miokard, atau kematian jantung mendadak pada pasien dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang mendasarinya (35-39). Peningkatan aktivitas simpatis yang terkait dengan reseptor adrenergik yang diregulasi pada individu yang menggunakan beta-blocker dianggap sebagai mekanisme dari beta-blocker rebound HTN (36, 38, 40). Mengingat risiko jantung dengan penghentian beta-blocker peri-operatif (41, 42), pedoman ACC/AHA 2014 memberikan rekomendasi kelas I dengan bukti tingkat B untuk kelanjutan beta-blocker selama periode peri-operatif pada pasien yang kronis menggunakannya (43).

Manajemen Nyeri yang Tidak Tepat

Nyeri akut dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah melalui aktivasi sistem saraf simpatis, yang menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer, denyut jantung, dan volume sekuncup. Selain itu, stimulasi sistem neuroendokrin melalui aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal menyebabkan hipertensi yang diinduksi nyeri (44). Peri-

kontrol nyeri operasi adalah salah satu penyebab paling umum dari hipertensi segera setelah transplantasi. Analgesik opioid umumnya digunakan untuk manajemen nyeri selama periode pasca-transplantasi segera. Obat anti inflamasi nonsteroid (NSAID) dapat memberikan pereda nyeri yang efektif, tetapi harus dihindari pada periode pasca transplantasi karena efek negatifnya pada ginjal, termasuk penurunan aliran plasma ginjal terutama pasien rawat inap tanpa fungsi allograft ginjal atau pasien dengan DGF.

Periode Pasca-transplantasi Awal

Belum ada periode pasca transplantasi ginjal yang secara klasik didefinisikan sebagai periode awal pasca transplantasi. Namun, kami menemukan bahwa hipertensi sistolik (140 mmHg) terjadi pada durasi rata-rata 26-50 minggu setelah transplantasi ginjal (45), sedangkan fungsi allograft ginjal dasar dan dosis stabil obat imunosupresif pemeliharaan umumnya dicapai sekitar 3-6 bulan pasca transplantasi ginjal. -transplantasi. Oleh karena itu, kami mendefinisikan periode awal pasca-transplantasi untuk tinjauan ini sebagai waktu antara 24 dan 52 minggu pasca-transplantasi. Selama waktu itu beberapa faktor berkontribusi terhadap HTN.

Berat Badan

Antara 6- dan 12-bulan pasca-transplantasi, kenaikan berat badan biasanya terjadi (46, 47). Rata-rata pertambahan berat badan dan peningkatan BMI pada 1 tahun pasca-transplantasi adalah masing-masing 6.2 10.7kg dan 2.1 3.8 kg/m2 (47). Obesitas (BMI 30 kg/m2) setelah transplantasi ginjal secara signifikan terkait dengan HTN pasca-transplantasi (48). Asupan cairan positif dari cairan IV intra dan pasca operasi adalah penyebab umum kenaikan berat badan selama periode awal pasca transplantasi (49). Jumlah natrium dalam cairan IV dapat berkontribusi pada hipertensi. Namun, setelah mendapatkan kembali fungsi allograft ginjal, ekskresi urin dari perolehan cairan dapat memobilisasi natrium dan air. Ini sebagian dapat membantu mengendalikan BP.

Inhibitor Kalsineurin

Prevalensi HTN pada penerima transplantasi ginjal antara 70-90 persen (50,51), lebih besar dari prevalensi pada era pra-CNI sebesar 40-50 persen (52,53). Ada dua mekanisme utama HTN pasca-transplantasi yang diinduksi CNI akibat gangguan tonus vaskular dan penanganan transpor natrium ginjal.

Perubahan tonus vaskular

Baik peningkatan vasokonstriksi maupun gangguan vasodilatasi berkontribusi terhadap HTN pasca-transplantasi yang diinduksi CNI; meskipun, yang terakhir dianggap sebagai mekanisme utama (54).

Vasokonstriksi ginjal.

Vasokonstriksi ginjal diperantarai oleh endotelin, suatu vasokonstriktor, daripada angiotensin II, karena kaptopril tidak mencegah vasokonstriksi ginjal yang diinduksi CsA (55). Namun, efek vasokonstriksi pada pembuluh darah ginjal atau sistemik masih belum jelas (56). Ada laporan yang tidak konsisten tentang efek angiotensin II pada pembuluh darah. CsA menyebabkan efek lokal pada sel otot polos dengan meningkatkan jumlah reseptor angiotensin II tipe 1 yang mengakibatkan vasokonstriksi (57).

Vasodilatasi ginjal. Gangguan vasodilatasi adalah hasil dari pengurangan oksida nitrat yang diinduksi CNI, suatu vasodilator. CNIs menghambat sintase oksida nitrat diinduksi dalam sel otot polos pembuluh darah (58).

Peningkatan penanganan transpor natrium ginjal Aktivasi sistem saraf simpatis. CSA menyebabkan eksitasi simpatis dan retensi natrium berikutnya (59). Ada hubungan antara HTN yang diinduksi CNI dan sinapsin fosfo-protein yang ditemukan pada mikrovesikel di ujung saraf sensorik ginjal (60).

Dengan-No-K(Lys)—STE20/SPS1-terkait prolin/alanin kaya kinase—Jalur Natrium Klorida Cotransporter (WNK-SPAK-NCC). CNI menginduksi HTN peka garam melalui aktivasi jalur WNK-SPAK-NCC mirip dengan bentuk genetik langka HTN, yang disebut hipertensi hiperkalemia familial (FHHt, juga disebut sindrom Gordon atau pseudohypoaldosteronism tipe 2) (61). FHHt dihasilkan dari mutasi hilangnya fungsi kinase WNK yang mengaktifkan NCC (62) dan bermanifestasi sebagai hipertensi hiperkalemia dengan asidosis metabolik non-anion gap dan hiperkalsiuria (61). Dalam keadaan normal, kalsineurin, suatu fosfatase, menghambat beberapa kinase, termasuk kinase WNK3, WNK4, dan SPAK di tubulus distal berbelit-belit (DCT), yang berinteraksi untuk memfosforilasi dan mengaktifkan NCC (54, 63). CNI menghambat kalsineurin dan menyebabkan fosforilasi dan aktivasi WNK dan SPAK kinase dan NCC. Oleh karena itu, reabsorpsi natrium dan klorida di DCT meningkat dan terjadi hipertensi sensitif garam. Ekskresi fraksional klorida yang rendah mendukung peningkatan aktivitas NCC (64), dan penurunan kadar aldosteron plasma konsisten dengan ekspansi volume (54). Dari sudut pandang mekanistik, diuretik thiazide harus efektif untuk hipertensi yang diinduksi CNI (54,65).

Steroid

Karena steroid dapat menyebabkan hipertensi, rejimen pengobatan imunosupresif pemeliharaan steroid penghindaran atau penarikan (SAW) dapat dipertimbangkan. Namun, pengaruh SAW pada HTN pasca transplantasi menghasilkan data yang bertentangan. Curtis dkk. (10) menunjukkan bahwa prevalensi hipertensi menurun pada pasien yang menggunakan terapi steroid alternatif. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis mengungkapkan bahwa penghindaran atau penarikan steroid secara signifikan menurunkan hasil CV termasuk hipertensi tetapi meningkatkan risiko penolakan akut (66). Hal ini umum untuk steroid untuk diperkenalkan kembali setelah diagnosis penolakan akut pada penerima yang awalnya dikelola dengan rejimen SAW. Sebuah uji coba kontrol secara acak, bagaimanapun, menunjukkan tidak ada perbedaan dalam perubahan tekanan darah antara hari alternatif dan prednison harian (67). Protokol SAW harus dipertimbangkan pada pasien tertentu, khususnya mereka yang memiliki risiko lebih besar untuk hasil CV tetapi risiko penolakan secara imunologis lebih rendah.

Ginjal Donor Hipertensi

Asupan garam dapat menyebabkan retensi air dan hipertensi, terutama pada individu yang sensitif terhadap garam (68). Selain itu, beberapa penelitian pada hewan telah menunjukkan peran ginjal dalam perkembangan hipertensi (69-73). Transplantasi ginjal dari donor tikus hipertensi idiopatik ke resipien yang secara genetik normotensif menyebabkan HTN pasca-transplantasi akibat penurunan ekskresi garam ginjal. Di sisi lain, transplantasi dari donor tikus yang secara genetik normotensif ke tikus hipertensi dengan nefrektomi asli bilateral pra-transplantasi menyebabkan normotensi setelah transplantasi (74).

Sebuah studi pada penerima transplantasi ginjal yang telah menjalani nefrektomi asli sebelum transplantasi ginjal dari donor normotensif menemukan bahwa semua penerima adalah normotensif pasca transplantasi tanpa perlu terapi antihipertensi (75). Studi lain pada penerima transplantasi ginjal dari keluarga normotensif menemukan peningkatan bersih dalam kebutuhan antihipertensi setelah transplantasi ginjal ketika ginjal berasal dari donor dengan keluarga hipertensi dibandingkan dengan mereka yang menerima ginjal dari donor dengan keluarga normotensif. Namun, pada penerima dengan HTN familial, transplantasi ginjal dari semua jenis ginjal tidak mempengaruhi prevalensi HTN pasca-transplantasi (76). Selain itu, di antara penerima transplantasi ginjal tanpa riwayat keluarga hipertensi, pasien yang menerima ginjal dari donor dengan riwayat keluarga hipertensi membutuhkan 10 kali lebih besar kebutuhan obat antihipertensi dibandingkan dengan mereka yang menerima ginjal dari donor tanpa riwayat keluarga hipertensi (77). Ini semua menunjukkan peran ginjal dan penyakit ginjal genetik dalam mengembangkan HTN.

Transplantasi Renal Artery Stenosis (TRAS)

Komplikasi vaskular adalah salah satu penyebab utama hasil transplantasi yang lebih buruk. TRAS adalah komplikasi vaskular yang umum dan diketahui dengan baik, yang mengarah pada fungsi allograft ginjal yang lebih buruk dan komplikasi CV termasuk HTN pasca-transplantasi. Sangat penting untuk mengenali ini sejak dini karena pengobatan menyebabkan membalikkan hasil negatif tersebut. Sekitar 1–5 persen dari HTN pasca-transplantasi adalah sekunder dari TRAS (78, 79). Namun, karena definisi kematian yang diterapkan dalam penelitian, kejadian TRAS dilaporkan meningkat dari 1 menjadi 23 persen (80). Wong dkk. (81) melaporkan bahwa prevalensi TRAS meningkat dari 2,4 menjadi 12,4 persen setelah pengenalan ultrasonografi Doppler warna (CDU) pada tahun 1985, kemungkinan terkait dengan peningkatan deteksi dengan pengujian non-invasif. TRAS dapat terjadi kapan saja setelah transplantasi ginjal tetapi umumnya didiagnosis antara 3 dan 24 bulan pasca-transplantasi (82-84). Tidak seperti stenosis arteri ginjal (RAS) pada pasien non-transplantasi, patogenesis TRAS adalah kompleks dan melibatkan faktor non-imunologi dan imunologi (81,85). Faktor non-imunologi termasuk kerusakan vaskular pada saat anastomosis bedah antara arteri ginjal donor dan arteri penerima serta adanya penyakit vaskular asli di kedua arteri donor dan penerima (86). Karena arteri iliaka penerima, bukan aorta perut, adalah target vaskular yang paling umum untuk anastomosis arteri ginjal donor, hubungan antara arteri yang lebih kecil ini dapat menjadi predisposisi penyempitan dan perkembangan fisiologi TRAS selanjutnya (87). Displasia fibromuskular bukanlah penyebab umum RAS pada pasien transplantasi. Faktor imunologis yang menyebabkan disfungsi endotel vaskular dapat menyebabkan TRAS. Faktor risiko terkait transplantasi lainnya telah dilaporkan termasuk infeksi cytomegalovirus (CMV) (88). Mirip dengan pasien non-transplantasi, penyakit aterosklerotik dapat menyebabkan TRAS, tetapi patogenesis TRAS aterosklerotik mungkin berbeda. TRAS aterosklerotik tidak mungkin terjadi pada periode awal pasca transplantasi kecuali ada penyakit aterosklerotik donor dan/atau resipien yang sudah ada sebelumnya (89). Selain faktor risiko tradisional untuk penyakit aterosklerotik, beberapa faktor imunologis mungkin berperan dalam TRAS aterosklerotik. Sebagai contoh, stenosis diuse mungkin menunjukkan cedera endotel vaskular yang dimediasi imun (90). Selain itu, temuan histologis yang serupa antara penolakan vaskular dan arteri ginjal transplantasi stenotik (82, 91) serta hubungan antara TRAS pasca anastomosis dan antibodi spesifik donor kelas II de novo (92) meningkatkan kemungkinan kontribusi imunologis terhadap TRAS aterosklerotik.

Gejala dan tanda TRAS tidak spesifik; namun, petunjuk klinis umum yang harus mengarah pada pemeriksaan TRAS adalah perburukan fungsi allograft ginjal yang tidak dapat dijelaskan atau HTN yang tidak terkontrol (79). Karena hipoperfusi ginjal menyebabkan peningkatan renin, angiotensin, dan aldosteron, retensi garam dapat menyebabkan edema perifer, gagal jantung kongestif, dan edema paru abu. Khususnya, normotensi atau hipotensi paradoks dapat terlihat dengan penggunaan diuretik dosis tinggi dan/atau penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) atau penghambat reseptor angiotensin II (ARB) (93). Bruit pada lokasi transplantasi ginjal allografts sering terjadi tetapi tidak spesifik. Bruit mungkin terkait dengan penyebab lain seperti stula arteriovenosa (AVF) di ginjal setelah biopsi (94).

Beberapa studi pencitraan dapat digunakan untuk mendiagnosis TRAS. CDU sering menjadi studi pencitraan awal yang digunakan karena non-invasif, tersedia secara luas, dan relatif murah. Namun, kualitas dan interpretasi gambar tergantung pada teknik dan pengalaman ultrasonografi. Kecepatan puncak sistolik (PSV) dari arteri ginjal utama dan indeks resistif arteri intrarenal pasca stenotik (RI) digunakan untuk menentukan dan menilai tingkat keparahan TRAS (79). Namun, karena nilai diagnostik CDU bergantung pada operator, modalitas pencitraan lain dapat digunakan untuk memverifikasi diagnosis. Computed tomography (CT) arteri ginjal atau magnetic resonance angiography (MRA) harus digunakan untuk lebih menggambarkan atau mengkonfirmasi diagnosis. Namun, risiko nefropati akibat kontras (CIN) dan fibrosis sistemik nefrogenik perlu dipertimbangkan dan dapat membatasi penggunaan studi pencitraan ini. Angiografi arteri ginjal tetap merupakan tes diagnostik standar emas untuk TRAS, tetapi bersifat invasif dan dapat menyebabkan CIN. Angiografi karbon dioksida (CO2) dapat mengurangi beberapa risiko CIN, tetapi, dalam banyak kasus, sejumlah kecil kontras IV masih diperlukan untuk mendapatkan gambar yang cukup detail.

Tiga pilihan terapi untuk TRAS adalah terapi farmakologi saja atau terapi farmakologis selain angioplasti arteri ginjal dengan pemasangan stent atau revaskularisasi bedah (90).

Untuk terapi farmakologis, patofisiologi TRAS mirip dengan RAS bilateral pada populasi non-transplantasi. Penurunan aliran darah ginjal ke transplantasi ginjal allograft menyebabkan peningkatan aktivasi RAAS mengakibatkan retensi garam dan air dan HTN berikutnya. ACEI atau ARB plus diuretik kemungkinan merupakan rejimen yang efektif untuk mengontrol tekanan darah. Namun, terapi farmakologis ini dibatasi oleh penurunan fungsi ginjal akibat penurunan tekanan darah sistemik yang menyebabkan penurunan perfusi ginjal dan tekanan intraglomerulus di bawah batas autoregulasi. Hal ini meningkatkan resistensi arteriol eferen yang dimediasi oleh angiotensin II. Dengan menghalangi aksi angiotensin II, autoregulasi menjadi tumpul, dan GFR berkurang (95). Deplesi volume dari diuretik juga dapat berkontribusi pada peningkatan kreatinin serum dalam kasus ini. Untuk alasan ini, tidak umum untuk menggunakan RAAS dan/atau diuretik selama periode awal pasca-transplantasi. Namun, setelah fungsi allograft ginjal dasar ditetapkan, dan tidak ada kontraindikasi untuk RAAS dan/atau diuretik, seperti peningkatan kreatinin serum, hiperkalemia, atau deplesi volume, terapi medis dapat digunakan untuk mengontrol tekanan darah (79). Statin dan asam asetilsalisilat juga dapat menjadi bagian dari terapi farmakologis meskipun tidak ada bukti yang jelas untuk penggunaan ini khususnya di TRAS (79).

Pasien dengan kreatinin serum yang memburuk dan/atau hipertensi yang tidak terkontrol akibat TRAS harus menjalani angioplasti arteri ginjal dengan pemasangan stent. Tidak ada uji klinis terkontrol acak (RCT) yang membandingkan keberhasilan pemasangan stent angioplasti vs. revaskularisasi bedah vs. terapi farmakologi saja pada populasi transplantasi ginjal. Data dari pasien non-transplantasi dari 4 RCT (96-99) tidak menunjukkan manfaat angioplasti pada kontrol BP, dan 4 RCT (97, 99-101) tidak menunjukkan hasil ginjal yang lebih baik. Namun, beberapa studi observasional menunjukkan hasil teknis dan klinis yang sangat sukses (88-100 dan 65-94 persen) dengan beragam komplikasi terkait prosedur (0-25,5 persen) pada penerima transplantasi ginjal (102-105). Allograft ginjal jangka panjang dan kelangsungan hidup pasien dengan follow-up hingga 21 tahun tidak berbeda antara pasien dengan TRAS yang menjalani angioplasti perkutan atau pemasangan stent dan pasien tanpa TRAS (105). Sebuah studi tunggal menunjukkan bahwa tingkat keberhasilan jangka pendek dan jangka panjang lebih rendah pada angioplasti dibandingkan dengan revaskularisasi bedah; namun, yang pertama masih merupakan prosedur yang disukai ketika TRAS baru, linier, dan distal. Padahal, revaskularisasi bedah dilakukan terutama pada individu dengan TRAS kinking dan proksimal (106). Ada beberapa teknik pembedahan, termasuk reseksi dan revisi anastomosis, cangkok bypass vena saphena pada segmen stenotik, endarterektomi lokal, dan eksisi/reimplantasi arteri ginjal (90, 107). Umumnya, revaskularisasi bedah dicadangkan untuk kasus angioplasti yang tidak berhasil. Fungsi allograft ginjal jangka panjang dan kelangsungan hidup dengan tindak lanjut rata-rata 9,8 2,1 tahun telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan revaskularisasi bedah (108).

Periode Pasca-transplantasi Terlambat

Terlepas dari faktor-faktor yang dibahas di atas yang berkontribusi terhadap HTN pada periode awal pasca-transplantasi, beberapa faktor mungkin berkontribusi terhadap HTN pada periode akhir pasca-transplantasi.

Disfungsi Allograft Ginjal Kronis

Hubungan kausal antara disfungsi allograft ginjal kronis dan HTN belum terbukti tetapi mengikuti dari pemeriksaan logis patofisiologi. Cedera allograft ginjal—baik akut maupun kronis—berhubungan dengan hipertensi. Penyebab umum cedera allograft ginjal termasuk penolakan allograft akut — baik yang diperantarai antibodi akut — dan penolakan seluler akut. Cedera allograft ginjal kronis dihasilkan dari penolakan yang diperantarai antibodi persisten, fibrosis interstisial/atrofi tubulus, mikroangiopati trombotik, dan penyakit glomerulus berulang pada allograft ginjal (19). Sebuah penelitian pada hewan pada tikus menunjukkan bahwa HTN saja menyebabkan nefropati allograft kronis (CAN). Penelitian ini menggunakan tikus dengan deoxycorticosterone acetate dan salt-induced hypertension dan membandingkannya dengan tikus normotensif. Tikus hipertensi memiliki proteinuria yang lebih tinggi, faktor pertumbuhan sel otot polos, faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), ekspresi sel tubular dari antigen nuklir sel yang berproliferasi, deposisi matriks ekstraseluler, dan adanya kompleks histokompatibilitas utama kelas I dan II (MHC). Hal ini menunjukkan bahwa HTN dan faktor imunologi mempengaruhi ekspresi faktor pertumbuhan dalam allograft ginjal dan mungkin menjadi penyebab disfungsi allograft ginjal kronis (109).

Faktor Pertumbuhan Fibroblast (FGF) 23

Setelah transplantasi ginjal, kadar FGF23 menurun. Tingkat di mana kadar FGF23 menjadi normal setelah transplantasi tergantung pada waktu dialisis yang lebih pendek sebelum transplantasi ginjal dan waktu untuk normalisasi fungsi allograft ginjal termasuk metabolisme mineral (110.111). FGF 23 adalah faktor risiko independen yang diketahui dari kehilangan allograft ginjal, kardiovaskular dan semua penyebab kematian pada penerima transplantasi ginjal (112, 113). Hubungan kadar FGF 23 pada periode sebelum dan sesudah transplantasi ginjal dengan kadar BP atau perkembangan HTN setelah transplantasi ginjal tidak diketahui. Namun, mengingat bahwa tingkat FGF23 yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan SBP dan DBP serta insiden HTN pada 1.758 dewasa muda non-hipertensi tanpa CKD atau CVD (114), hubungan ini mungkin berlaku untuk populasi transplantasi. Meskipun demikian, studi lebih lanjut diperlukan.

Apnea Tidur Obstruktif

Prevalensi apnea tidur obstruktif (OSA) pada penerima transplantasi ginjal bervariasi dengan tingkat keparahan OSA. Prevalensi OSA ringan, sedang, dan berat pada penerima transplantasi ginjal yang berpartisipasi dalam Studi Evaluasi Gangguan Tidur pada Pasien Setelah Transplantasi Ginjal (SLEPT) yang memiliki rerata eGFR 52 19 ml/menit/1,73 m2 adalah 18, 11, dan 14 persen, masing-masing. Dalam penelitian ini, pasien transplantasi ginjal dengan OSA membutuhkan jumlah obat antihipertensi yang jauh lebih tinggi dan cenderung memiliki SBP yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien non-OSA (115).

Mirip dengan populasi non-transplantasi, faktor risiko OSA pada penerima transplantasi ginjal adalah jenis kelamin laki-laki, obesitas, penggunaan obat hipnosis, adanya komorbiditas berat (misalnya, penyakit jantung, penyakit serebrovaskular, penyakit pembuluh darah perifer, diabetes mellitus), dan gangguan fungsi ginjal (116). Ada hubungan antara HTN, CKD, dan OSA, dan mereka memiliki faktor risiko dan patofisiologi yang sama, termasuk peningkatan aktivitas simpatis, disfungsi endotel, peningkatan penanda inflamasi, hiperaldosteronisme, dan kelebihan volume kronis. Selain itu, ketiga kondisi ini terkait dengan risiko CV, morbiditas, dan mortalitas (117). Jika salah satu dari ketiga penyakit ini tidak terkontrol atau berkembang, dua kondisi lainnya cenderung memburuk atau menjadi lebih sulit untuk dikelola. Oleh karena itu, manajemen OSA yang tepat merupakan komponen penting dari

terapi antihipertensi pada penerima transplantasi ginjal yang kemudian mengalami disfungsi allograft ginjal terutama dengan HTN resisten. Selain itu, penerima transplantasi ginjal yang memiliki faktor risiko OSA harus menjalani skrining awal (115, 118) dan diobati dengan tepat.

Singkatnya, patogenesis HTN pasca-transplantasi dapat dikategorikan berdasarkan periode waktu di mana hipertensi berkembang setelah transplantasi ginjal. Pendekatan lain untuk membedakan etiologi HTN pasca transplantasi adalah dengan membagi penyebab menjadi faktor imunologis dan non-imunologis. Faktor imunologis, seperti yang dibahas, terutama meliputi disfungsi allograft ginjal dan obat imunosupresif; sedangkan faktor non-imunologis melibatkan faktor donor, resipien, dan pembedahan (Gambar 3).

HASIL HIPERTENSI SETELAH

TRANSPLANTASI GINJAL

BP pra-transplantasi dikaitkan dengan allograft ginjal dan hasil kelangsungan hidup pasien setelah transplantasi ginjal. SBP pra-transplantasi sangat rendah (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg baik pada 1 dan 3 tahun pasca transplantasi (123).

Ada informasi yang cukup tentang CV dan hasil kematian terkait dengan HTN diastolik terisolasi pada penerima transplantasi ginjal, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan target manajemen yang tepat untuk HTN diastolik terisolasi pada populasi ini.

Hasil Kardiovaskular-Terkait dengan Pasca-transplantasiHipertensi

Hipertensi adalah salah satu faktor risiko terpenting untuk gagal jantung, terutama gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) (124). Penerima transplantasi ginjal dengan hipertrofi ventrikel kiri (LVH) atau HFpEF telah meningkatkan morbiditas dan mortalitas dan berisiko tinggi untuk kejadian terkait jantung. Tekanan dan kelebihan volume berkontribusi terhadap LVH, yang selanjutnya diperburuk oleh usia, faktor genetik, akses hemodialisis vaskular, model dialisis, diabetes, dan tekanan darah (125).

Insufisiensi ginjal terlibat dalam patogenesis HFpEF (126) dan menyebabkan hipertensi sensitif-garam (126, 127). Yang penting, lingkaran setan disfungsi kardio-ginjal dapat terjadi akibat kelebihan garam dan volume (126). Oleh karena itu, kontrol BP, fungsi allograft ginjal, dan fungsi jantung terkait erat. Hipertensi yang tidak terkontrol setelah transplantasi ginjal menyebabkan kerusakan struktural pada allograft ginjal dan jantung yang akhirnya mengakibatkan penurunan fungsi ginjal dan jantung.

PENGUKURAN TEKANAN DARAH

BP adalah salah satu tanda vital yang paling umum diperoleh di semua pengaturan klinis; namun, seringkali tidak dapat diandalkan karena variasi respons fisiologis terhadap rangsangan internal dan eksternal serta teknik pengukuran tekanan darah yang tidak tepat. Pengukuran tekanan darah yang andal harus wajib dalam praktik klinis dan dapat distandarisasi dengan definisi berikut: rata-rata dari tiga pengukuran tekanan darah non-invasif disebut sebagai satu tekanan darah (OBP); merekam setidaknya dua kali rata-rata harian dua pembacaan tekanan darah di rumah selama minimal 4 hari disebut sebagai pemantauan tekanan darah di rumah (HBPM), dan 24- jam pemantauan tekanan darah rawat jalan (24-h ABPM ), yang mengharuskan pemakaian alat pengukur tekanan darah elektronik untuk merekam dan rata-rata beberapa pembacaan selama periode 24 jam (128). Tujuan, konteks klinis, dan kepraktisan harus dipertimbangkan ketika memilih metode pengukuran tekanan darah yang tepat. Metode pengukuran tekanan darah yang berbeda memberikan informasi yang berbeda, yang dapat berguna untuk memilah patofisiologi HTN pasca transplantasi. Penting untuk mengetahui tentang definisi yang berbeda untuk HTN dengan masing-masing metode untuk mengelola BP dengan tepat setelah transplantasi ginjal.

ABPM 24-j memberikan rata-rata pembacaan BP siang dan malam. Penurunan fisiologis pada BP nokturnal lebih lanjut mengklasifikasikan pasien menjadi dippers, non-dippers, dan reverse dippers. Lee dkk. (129) menunjukkan penurunan yang signifikan dalam pengurangan nokturnal di SBP (1SBP) setelah transplantasi ginjal.

Selain itu, penurunan 1SBP dikaitkan dengan fungsi allograft ginjal yang lebih rendah. Dalam penelitian ini, rata-rata OBP dan 24-h ABPM tidak berubah pada 1-tahun pasca-transplantasi bila dibandingkan dengan pengukuran BP sebelum transplantasi ginjal. Namun, mereka menemukan bahwa proporsi pasien yang menggunakan obat antihipertensi dan jumlah obat antihipertensi yang diperlukan menurun secara signifikan setelah transplantasi ginjal.

ABPM 24-h dapat mengatasi dan membantu kesalahan klasifikasi umum hipertensi yang didiagnosis secara tradisional oleh OBP atau HBPM. Dibandingkan dengan OBP, ABPM 24-h menyebabkan 61 persen ketidaksepakatan dalam diagnosis (58 persen dan 3 persen karena HTN bertopeng dan jas putih, masing-masing) (130).

Meskipun 24-h ABPM dapat memberikan informasi yang berguna untuk mendiagnosis pola HTN seperti white coat dan masked HTN, OBP dan HBPM lebih umum digunakan dalam praktik klinis. Sejak transplantasi ginjal allografts sangat sensitif terhadap perubahan hemodinamik BP, HBPM tampaknya menjadi metode yang umum digunakan untuk mengikuti BP setelah transplantasi ginjal. Satu studi pada pasien yang berusia 1-10 tahun setelah transplantasi ginjal mengungkapkan korelasi yang lebih tinggi antara 24-h ABPM dan HBPM daripada 24-h ABPM dan OBP (131).

Meskipun peningkatan SBP siang dan malam yang diperoleh dari 24-h ABPM dikaitkan dengan risiko penurunan fungsi allograft ginjal, dan peningkatan SBP malam hari menunjukkan hubungan yang lebih kuat (132). SBP rata-rata 24-h yang meningkat secara signifikan dikaitkan dengan titik akhir gabungan dari kehilangan cangkok, kejadian kardiovaskular, dan kematian selama periode tindak lanjut 5-tahun pada penerima transplantasi ginjal dengan diabetes, eGFR yang lebih rendah, proteinuria, usia muda, dan yang berjenis kelamin perempuan (133). Rata-rata (siang dan malam) 24-jam DBP antara 65 dan 80 mmHg dikaitkan dengan kelangsungan hidup jangka panjang yang lebih besar selama 9-tahun masa tindak lanjut setelah transplantasi ginjal bila dibandingkan dengan mereka yang memiliki DBP rata-rata<65 or="">80mmHg (134).

Meskipun HBPM tersedia secara luas, berkorelasi lebih baik dengan 24-h ABPM, dan lebih unggul dari OBP ketika memprediksi hasil yang sulit, kami menggunakan HBPM bersama dengan OBP untuk pasien transplantasi ginjal kami untuk meminimalkan kesalahan klasifikasi diagnosis HTN, memantau kemungkinan jas putih atau menutupi hipertensi, dan menyesuaikan obat antihipertensi.

MANAJEMEN TEKANAN DARAH

Intervensi nonfarmakologis, seperti diet, olahraga, dan pengurangan stres, harus selalu menjadi bagian dari pengobatan hipertensi. Karena sebagian besar penerima transplantasi ginjal memiliki hipertensi pra-transplantasi yang memerlukan obat antihipertensi (HTN persisten) dan hanya sejumlah kecil pasien yang menjadi normotensif tanpa obat tekanan darah (HTN yang pulih), intervensi farmakologis tetap menjadi landasan pengendalian tekanan darah pada populasi ini. Selain itu, intervensi lain yang spesifik untuk etiologi tertentu dari HTN yang resisten, seperti pemasangan stent angioplasti arteri ginjal transplantasi dan pengobatan untuk OSA, harus diterapkan. Denervasi simpatis ginjal dari ginjal asli baik dengan nefrektomi asli bilateral atau ablasi kateter juga merupakan pilihan pengobatan untuk HTN resisten pada populasi ini (Tabel 2). Dalam ulasan ini, kami fokus pada obat antihipertensi dan ulasan singkat nefrektomi asli bilateral dan RDN ginjal asli.

MANAJEMEN FARMAKOLOGI

Penggunaan Obat Antihipertensi

Sebuah analisis cross-sectional retrospektif baru-baru ini dari pusat transplantasi tunggal di Polandia melaporkan tren obat antihipertensi yang umum digunakan pada penerima transplantasi ginjal mereka selama 14 tahun. Mereka memeriksa data terapi antihipertensi dari kunjungan rawat jalan pertama penerima transplantasi dari tahun 2001, 2006, 2011, dan 2014 (135). Beta-blocker adalah obat antihipertensi yang paling umum digunakan dalam kelompok ini diikuti oleh calcium channel blocker. Penggunaan ACEI, diuretik, dan alpha-blocker hampir sama. Terapi ARB digunakan paling sedikit. Jumlah rata-rata obat antihipertensi yang dibutuhkan dilaporkan menjadi 2.24 1.03–2.55 1.25. Ini sedikit lebih rendah dari apa yang telah dilaporkan untuk pasien CKD yang rata-rata membutuhkan 3,5 obat (136). Jumlah obat antihipertensi yang lebih rendah kemungkinan dari mendapatkan kembali fungsi ginjal setelah transplantasi dan peningkatan pembersihan zat terlarut, termasuk ekskresi garam dan volume oleh allograft ginjal.

KONTROL TEKANAN DARAH SELAMA

PERIODE PERI-TRANSPLANT

Obat antihipertensi

Mayoritas pasien CKD dan ESRD lanjut memiliki hipertensi. Kelebihan volume adalah penyebab paling umum dari tekanan darah yang tidak terkontrol pada pasien ESRD (137). Pada periode pra-transplantasi segera, terutama pada transplantasi ginjal donor yang telah meninggal ketika operasi sering dilakukan secara darurat (138), tekanan darah dapat tidak terkontrol terutama jika pasien akan menjalani dialisis pada saat operasi. HTN yang bergantung pada volume dikelola dengan pembuangan cairan selama dialisis. Namun, praktik umum untuk menghilangkan lebih sedikit cairan dari pasien yang akan menjalani transplantasi, meninggalkan mereka dengan berat pasca-dialisis sedikit di atas berat kering yang ditetapkan dalam upaya untuk menghindari hipotensi intra dan pasca operasi. Selain itu, ACEI dan ARB umumnya diadakan setelah transplantasi. Namun, agonis alfa2 seperti clonidine mungkin perlu dilanjutkan selama periode peritransplantasi untuk menghindari rebound HTN.

Penyedia yang merawat penerima transplantasi ginjal memiliki pendapat yang berbeda ketika memilih obat antihipertensi selama periode peri dan pasca transplantasi. Keputusan mereka mungkin terutama didorong oleh protokol atau praktik umum yang diikuti di pusat transplantasi ginjal mereka. Informasi spesifik yang relevan dengan transplantasi ginjal harus memandu pemilihan obat antihipertensi, tetapi, seperti dalam skenario lain, adalah rasional untuk mengatur tekanan darah secara individual untuk penerima transplantasi ginjal tertentu.

Diuretik

Diuretik tidak umum digunakan sebagai obat antihipertensi lini pertama pada penerima transplantasi ginjal. Mereka dapat menyebabkan penipisan volume, gangguan elektrolit, dan memburuknya fungsi allograft ginjal. Namun, mereka diindikasikan dan tidak boleh dihindari pada pasien tertentu dalam periode peri-transplantasi.

Loop Diuretik

Kontrol volume daripada kontrol BP adalah indikasi untuk diuretik loop pada penerima transplantasi ginjal, terutama selama periode pasca-transplantasi segera dan awal. Penerima transplantasi ginjal umumnya menerima cairan IV peri-transplantasi untuk mengimbangi peningkatan keluaran urin dari allograft ginjal yang berfungsi baru. Kelebihan volume yang muncul dengan edema perifer, kongesti paru, atau hipertensi dapat terjadi ketika pembentukan fungsi allograft tertinggal dari resusitasi volume yang diberikan. Diuretik dapat digunakan untuk mengontrol volume dan tekanan darah dalam skenario umum ini.

Ada juga bukti bahwa diuretik loop memiliki efek vasodilator dan dapat menurunkan edema, kongesti, dan kebutuhan oksigen. Secara teoritis dapat menurunkan cedera ginjal iskemik dan risiko DGF pada penerima transplantasi ginjal. Namun, meskipun penggunaannya umum dalam praktik klinis, tidak ada data yang konsisten untuk mendukung penggunaan loop diuretik untuk meningkatkan keluaran urin dan mencegah DGF. Selain itu, tidak ada bukti kuat yang menunjukkan hubungan antara loop diuretik dan peningkatan fungsi cangkok awal atau jangka panjang (139). Di sisi lain, penggunaan loop diuretik telah dikaitkan dengan peningkatan risiko ISK selama 5 tahun pertama setelah transplantasi ginjal (140). Ini karena penggunaannya menghabiskan gradien NaCl meduler (140), yang diketahui memodulasi respons imun adaptif dan bawaan (141). Fagosit sel mononuklear myeloid medula ginjal diklasifikasikan sebagai sel pro-inflamasi (M1) dan reparatif/profibrotik (M2). Penurunan rasio M1/M2 dari perubahan gradien NaCl meduler ginjal dengan diuretik loop merusak respon host antibakteri alami (142-144).

Furosemide adalah diuretik loop yang paling umum digunakan. Telah digunakan untuk memprediksi perkembangan AKI dengan apa yang disebut tes stres furosemide (FST) pada pasien non-transplantasi (145.146). Diuretik loop juga dapat memberikan nilai prognostik sehubungan dengan fungsi allograft ginjal pada periode pasca-transplantasi segera. Respons yang tidak memadai, haluaran urin<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Mengingat berbagai risiko dan manfaat dengan diuretik loop, dokter harus mengindividualisasikan penggunaannya pada penerima transplantasi. RCT tambahan diperlukan untuk menentukan kemanjuran dan keamanan loop diuretik pada penerima transplantasi ginjal.

Tiazid

Diuretik thiazide adalah antihipertensi yang umum digunakan pada populasi umum. Namun mereka jarang dalam pengelolaan penerima transplantasi ginjal karena efek samping metaboliknya yang meliputi hiperglikemia, hiperurisemia, hiperkalsemia, dan hiponatremia (147.148).

Tiazid, bagaimanapun, secara teoritis dapat mengontrol HTN yang diinduksi CNI. Karena HTN yang diinduksi CNI peka terhadap garam (59, 149) melalui aktivasi jalur WNK-SPAK-NCC (63,150), tiazid, yang menghambat co-transporter Na-Cl, harus mengontrol HTN yang diinduksi CNI. Sebuah uji silang acak non-inferioritas membandingkan efek chlorthalidone dan amlodipine pada penerima transplantasi ginjal yang menggunakan tacrolimus menunjukkan bahwa chlorthalidone tidak kalah dengan amlodipine dalam mengendalikan BP (147). Mengingat efek vasodilator dari calcium channel blocker, mereka biasanya menggunakan antihipertensi pada penerima transplantasi ginjal yang dimaksudkan untuk melawan efek vasokonstriksi sistemik dan ginjal dari CNI melalui endotelin I (151-153). Namun, efek sampingnya, termasuk edema perifer dan proteinuria, dapat menjadikan tiazid sebagai alternatif yang cocok untuk mengontrol tekanan darah, terutama pada individu dengan edema perifer (147).

Meskipun diuretik loop umumnya lebih disukai daripada diuretik thiazide untuk kontrol volume, mereka dapat menyebabkan pemborosan magnesium ginjal tambahan. Tiazid dapat dipertimbangkan pada pasien transplantasi yang sudah memiliki alasan lain dan sering berjuang dengan hipomagnesemia. Namun, karena CNI dan diuretik loop bekerja pada mekanisme umum untuk menurunkan elektro-positif luminal yang menurunkan reabsorpsi magnesium paraseluler, menggunakan diuretik loop bersama dengan CNI mungkin tidak menyebabkan kehilangan magnesium urin lebih lanjut (154). Sebuah studi retrospektif pada penerima transplantasi jantung yang menggunakan CNI menunjukkan bahwa kelompok yang menerima diuretik loop tidak memiliki kadar magnesium serum yang lebih rendah atau memerlukan suplementasi magnesium yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok yang tidak menerima loop diuretik (154). Diuretik tiazid, di sisi lain, meningkatkan magnesium serum bila digunakan dengan CNI. Pada pasien non-transplantasi tanpa CNI, penggunaan diuretik thiazide akut menghasilkan peningkatan reabsorpsi magnesium. Namun, penggunaan diuretik thiazide jangka panjang dapat menyebabkan pemborosan magnesium urin ketika terjadi hipokalemia bersamaan (154). Penerima transplantasi pada CNI biasanya mengalami hiperkalemia, dan, oleh karena itu, diuretik tiazid mungkin tidak memperburuk hipomagnesemia dari CNI tetapi malah meningkatkan kadar magnesium. Studi yang disebutkan sebelumnya menunjukkan bahwa penerima transplantasi jantung yang menerima diuretik thiazide memiliki kadar magnesium serum yang lebih tinggi dan membutuhkan penggantian magnesium yang lebih sedikit dibandingkan dengan mereka yang tidak menggunakan thiazides (154). Oleh karena itu, dalam pengaturan kelebihan volume dan hipomagnesemia bersamaan, diuretik thiazide dapat digunakan untuk mengurangi efek hipomagnesemia terapi CNI (154).

Tiazid dapat dipertimbangkan untuk penerima transplantasi ginjal dengan hipertensi sensitif garam yang diinduksi CNI dan hipomagnesemia.

Antagonis Reseptor Mineralokortikoid

Antagonis reseptor mineralokortikoid (MCRA) memiliki manfaat CV (155, 156) dan efek antiproteinuric tetapi antihipertensi tidak umum digunakan pada penerima transplantasi ginjal, terutama mereka dengan gangguan fungsi allograft ginjal. Hiperkalemia adalah efek samping yang umum dari MCRA dan mungkin lebih buruk pada penerima transplantasi ginjal yang memiliki hiperkalemia yang diinduksi CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l sekali memulai eplerenone (158).

CNI dapat menyebabkan vasokonstriksi vaskular melalui aktivasi reseptor mineralokortikoid di otot polos yang menyebabkan gangguan fungsi allograft ginjal. MCRA mengikat reseptor mineralokortikoid pada sel prinsip saluran pengumpul dan berpotensi reno-protektif dengan menumpulkan resistensi pembuluh darah ginjal yang disebabkan oleh terapi CNI (159).

Spironolakton menurunkan volume dan massa ventrikel kiri jantung, tetapi penelitian diperlukan untuk menentukan efeknya pada penerima transplantasi ginjal (160). Selain itu, ada kekurangan bukti dalam hal manfaat CV dan kematian pada penerima transplantasi ginjal.

Dengan beberapa bukti untuk efek antiproteinuric dan keamanannya pada penerima transplantasi bahkan ketika dikombinasikan dengan ACEI atau ARB, MCRA dapat menjadi pilihan baru untuk kontrol BP pada individu dengan HTN dan proteinuria yang diinduksi CNI.

Beta-Blocker

Efek kardioprotektif dan manfaat kelangsungan hidup beta-blocker menjadikannya obat yang disukai pada populasi umum (161) dan ESRD (162-165). Pada penerima transplantasi ginjal, penelitian retrospektif baru-baru ini dari 2001 hingga 2014 menunjukkan bahwa beta-blocker adalah obat antihipertensi yang paling umum digunakan (135). Selain itu, Aftab et al. (166) melakukan penelitian retrospektif pusat tunggal pada 321 penerima transplantasi ginjal selama 10 4 tahun masa tindak lanjut dan menemukan bahwa mereka yang menggunakan beta-blocker memiliki keuntungan kelangsungan hidup yang signifikan dibandingkan dengan mereka yang tidak. Selain itu, penulis menunjukkan bahwa beta-blocker memiliki efek aditif pada ACEI atau ARB dengan kelangsungan hidup yang lebih besar pada pasien transplantasi ginjal pada kombinasi ini dibandingkan dengan mereka yang menerima pengobatan sendiri atau tidak sama sekali. Mekanisme perlindungan yang mungkin dari beta-blocker adalah melalui mitigasi sistem saraf simpatik, yang dirangsang pada gagal ginjal asli (167-169). Selain itu, beta-blocker menurunkan sitokin proinflamasi, yang diketahui meningkatkan risiko aterosklerosis (170).

Meskipun beta-blocker memberikan manfaat kelangsungan hidup pada penerima transplantasi ginjal, mereka dapat menyebabkan efek samping metabolik, termasuk proteinuria, hiperkalemia, dan menutupi gejala hipoglikemik. Oleh karena itu, kehati-hatian harus digunakan saat menggunakan beta-blocker pada penerima transplantasi ginjal yang berisiko mengalami efek samping ini.

Penghalang Saluran Kalsium

Penghambat saluran kalsium menghambat masuknya kalsium ke dalam sel otot polos pembuluh darah, mengakibatkan vasodilatasi pembuluh darah (171). Karena efek vasokonstriksi CNI menyebabkan HTN pasca-transplantasi (172), calcium channel blockers dianggap sebagai agen yang tepat untuk HTN pasca-transplantasi. Secara teoritis efek vasodilatasi mereka dapat melawan efek vasokonstriksi CNI dan meningkatkan kontrol BP (171.173.174).

Selain kontrol tekanan darah, penghambat saluran kalsium juga mencegah cedera tubular akut pasca transplantasi (ATI) atau DGF. Satu percobaan prospektif melihat penggunaan diltiazem pada pasien yang menerima transplantasi ginjal donor yang telah meninggal (DDRT). Partisipan diacak pada ginjal yang telah diberikan diltiazem (larutan Euro-collin (20 mg/l) pada saat nefrektomi donor, sedangkan penerima menerima injeksi bolus diltiazem (0.28 mg /kg) sebelum operasi diikuti dengan infus 0,0022 mg/menit/kg selama 2 hari sebelum beralih ke diltiazem oral vs. kelompok kontrol, yang tidak menerima diltiazem tetapi sebaliknya menerima rejimen imunosupresi induksi yang sama dengan CsA. insiden ATI yang lebih rendah, GFR yang lebih tinggi dengan fungsi utama, dan insiden penolakan yang lebih rendah pada 1 bulan pasca transplantasi. Namun, mereka memiliki tingkat CsA yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol. Total CsA yang dibutuhkan lebih rendah pada kelompok diltiazem, seperti yang diharapkan, untuk mencapai tingkat CsA yang sebanding antara kedua kelompok. ATI pasca transplantasi yang lebih rendah pada kelompok diltiazem didalilkan menjadi sekunder untuk menurunkan kerusakan iskemik pada allograft ginjal dan mengurangi nefrotoksisitas CNI (175). Tinjauan Cochran dari 13 percobaan dengan th total 724 peserta juga menyimpulkan bahwa penghambat saluran kalsium peri-operatif secara signifikan menurunkan kejadian ATI dan DGF pasca-transplantasi. Tidak ada perbedaan dalam kehilangan cangkok, kematian, atau kebutuhan untuk hemodialisis, tetapi tidak ada cukup bukti untuk menarik kesimpulan mengenai reaksi obat yang merugikan (176). Ada studi kontrol plasebo acak lain yang membandingkan hasil allograft ginjal antara pasien yang menerima isradipin pra-transplantasi vs mereka yang menerima plasebo. Kelompok pertama memiliki fungsi allograft ginjal yang lebih besar dibandingkan dengan yang terakhir. Namun, tingkat penolakan akut DGF dan biopsi terbukti tidak berbeda dalam penelitian ini (177).

Meskipun penghambat saluran kalsium memberikan fungsi allograft ginjal yang lebih baik, beberapa penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan dalam hal kontrol tekanan darah saat menggunakan verapamil dibandingkan dengan enalapril atau doxazosin (178). Tidak ada perbedaan dalam GFR, tingkat kreatinin serum, ekskresi protein, atau tekanan darah ketika nitrendipin atau nifedipin dibandingkan dengan plasebo (179). Selain itu, satu penelitian retrospektif menunjukkan risiko penyakit jantung iskemik 2,26 kali lebih besar pada penerima transplantasi ginjal yang menerima penghambat saluran kalsium dihidropiridin (180).

Bukti manfaat dari penghambat saluran kalsium tampak tidak konsisten; namun, tinjauan sistematis baru-baru ini dan meta-analisis dari 60 percobaan termasuk 3,802 pasien menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan, penghambat saluran kalsium menurunkan kehilangan cangkok [rasio risiko (RR ) dari 0.75, interval kepercayaan 95 persen (CI) 0,57–0,99] dan peningkatan GFR [perbedaan rata-rata (MD) 4,5 mL/menit, 95 persen CI 2,2–6,7]. Dibandingkan dengan ACEI, pasien yang diobati dengan calcium channel blocker cenderung memiliki

GFR yang lebih tinggi; meskipun ada data yang tidak meyakinkan mengenai kehilangan cangkok antara kedua kelompok ini (181). Mengingat informasi yang tersedia, penghambat saluran kalsium tetap menjadi agen antihipertensi pilihan untuk penerima transplantasi ginjal kecuali tidak ada indikasi khusus untuk agen antihipertensi lain atau kontraindikasi untuk terapi penghambat saluran kalsium.

Reaksi obat yang merugikan dan interaksi obat-obat antara penghambat saluran kalsium dan obat lain yang umum digunakan harus dipertimbangkan. Penghambat saluran kalsium dapat menyebabkan edema perifer dan kelemahan otot terutama bila digunakan dalam kombinasi dengan steroid. Hiperplasia gusi juga lebih sering terjadi bila penghambat saluran kalsium digunakan dengan CsA (171). Meskipun penghambat saluran kalsium dihidropiridin tidak menghambat isoenzim sitokrom P450 (CYP) 3A4, mereka dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4 dan dapat bersaing dengan CNI.

Hal ini menyebabkan peningkatan baik penghambat saluran kalsium dan tingkat paparan CNI. Penghambat saluran kalsium non-dihidropiridin menghambat isoenzim CYP3A4 dan secara signifikan meningkatkan kadar CNI.

Inhibitor Enzim Pengubah Angiotensin

(ACEI) dan Reseptor Angiotensin II

Pemblokir (ARB)

Karena proteinuria adalah penanda pengganti untuk penyakit ginjal, menurunkan proteinuria adalah salah satu strategi untuk memperlambat perkembangan CKD. ACEI dan ARB adalah agen antihipertensi dengan efek antiproteinurik yang diketahui. ACEI menghambat enzim pengubah angiotensin, yang mengubah renin menjadi angiotensin. ARB bekerja pada reseptor angiotensin II dan selanjutnya menghambat jalur RAAS.

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis dari 21 uji klinis, termasuk 1.549 pasien, mengungkapkan tidak ada perbedaan dalam perubahan MAP antara kelompok ACEI atau ARB dan kelompok kontrol. Kalium serum juga tidak berbeda antara kedua kelompok. Namun, kelompok ACEI atau ARB mengalami penurunan proteinuria, eGFR, dan hematokrit jika dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ada data yang tidak mencukupi mengenai manfaat terapi ACEI atau ARB dalam hal kelangsungan hidup pasien atau ginjal allograft (182). Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis tersebut, eGFR pada kelompok ACEI tidak berbeda dengan kelompok plasebo tetapi lebih rendah dari kelompok calcium channel blocker. Perbandingan data mengenai kehilangan cangkok antara ACEI dan terapi calcium channel blocker tidak meyakinkan (181).

Aktivasi RAAS dikaitkan dengan fibrosis interstisial dan atrofi tubulus (IF/TA), salah satu penyebab paling umum dari kehilangan allograft ginjal (183.184). Perindopril ACEI terbukti mencegah ekspansi interstisial kortikal, penanda fibrosis pada pasien CKD dengan nefropati diabetik yang terbukti melalui biopsi (185). Satu RCT pada penerima transplantasi ginjal yang menerima losartan 100mg setiap hari dalam 3 bulan pasca-transplantasi dan melanjutkannya selama 5 tahun dibandingkan dengan kontrol plasebo yang cocok tidak menunjukkan manfaat terapi ARB dalam hal pengurangan ekspansi interstisial komposit atau ESRD dari IF/ TA (186).

ACEI dan ARB dapat menyebabkan regresi LVH pada penerima transplantasi ginjal (187, 188), tetapi studi yang sama ini tidak menunjukkan peningkatan pada semua penyebab kematian (189). Sebuah tinjauan sistematis baru-baru ini dan meta-analisis menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dengan terapi ACEI atau ARB pada penerima transplantasi ginjal tetapi hanya dari studi kohort yang dikumpulkan dan bukan RCT (190).

Meskipun ACEI dan ARB memberikan efek antiproteinuric, mereka umumnya bukan obat pilihan selama periode pasca-transplantasi segera dan awal. Ini terutama karena mereka diketahui menurunkan GFR. Efek samping ini reversibel, tetapi menyebabkan kebingungan awal dalam membedakan peran mereka dari penyebab lain disfungsi allograft ginjal dan dapat menyebabkan pemeriksaan yang tidak perlu, termasuk penyelidikan invasif, misalnya, biopsi ginjal transplantasi.

Meskipun tidak ada bukti kuat untuk CV atau keuntungan kelangsungan hidup dengan penggunaan ACEI, ARB, dan MCRA, obat antihipertensi ini dapat dipertimbangkan. Mereka dapat dipertimbangkan pada penerima transplantasi, terutama mereka dengan LVH, gagal jantung kongestif, dan proteinuria.

Alfa{}Antagonis

Antagonis1-alfa jarang digunakan sebagai awal atau sebagai agen antihipertensi tunggal pada penerima transplantasi ginjal. Meskipun obat ini menurunkan tekanan darah dengan menurunkan vasokonstriksi perifer dan secara teoritis harus melawan efek vasokonstriksi CNI, tidak ada bukti bahwa antagonis alfa memberikan efek antihipertensi yang unggul atau memperlambat perkembangan disfungsi allograft ginjal bila dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. . Sebuah penelitian dengan tindak lanjut jangka panjang pada 88 penerima transplantasi ginjal hipertensi yang dibagi menjadi tiga kelompok, verapamil, enalapril, dan doxazosin, menunjukkan bahwa doxazosin memberikan kontrol tekanan darah yang sama persis dibandingkan dengan yang lain sambil mempertahankan profil keamanan yang sangat baik. Namun, hingga 38 persen pasien dalam kelompok doxazosin membutuhkan obat antihipertensi tambahan dibandingkan dengan hanya 8 dan 13 persen pada kelompok verapamil dan enalapril (178). Antagonis alfa1-mungkin memiliki peran sebagai terapi tambahan daripada agen antihipertensi lini pertama pada penerima transplantasi.

Agonis Alfa2

Agonis alfa2 yang bekerja secara sentral bekerja pada adrenoseptor alfa2 prasinaps di sistem saraf pusat dan menekan aktivitas simpatis pusat (191). Secara khusus, aktivasi reseptor alfa2A menyebabkan efek penghambatan simpati dan menurunkan tekanan darah. Namun, merangsang reseptor alfa2A di pembuluh darah menyebabkan vasokonstriksi perifer (192). Di sisi lain, aktivasi reseptor alpha2B menyebabkan efek sympatho-excitatory (192).

Dua agonis alfa2 tertua, metildopa dan klonidin, telah lama digunakan untuk mengontrol tekanan darah (193). Clonidine saat ini merupakan agonis alfa2 yang paling umum digunakan. Ketika digunakan sebagai monoterapi, metildopa dikaitkan dengan toleransi antihipertensi, edema, dan penambahan berat badan. Clonidine juga dikaitkan dengan penambahan berat badan dan resistensi progresif dengan penggunaan yang berkelanjutan. Penggunaan kronis tidak berhubungan dengan retensi natrium dan air atau ekspansi volume cairan tubuh (193). Ini malah menyebabkan penurunan pertukaran natrium tubuh dan volume plasma, yang mungkin merupakan mekanisme antihipertensi lain dari clonidine (194).

Mirip dengan kelompok obat antihipertensi lainnya, clonidine memiliki efek pada hemodinamik ginjal dan menurunkan resistensi pembuluh darah ginjal. Sebuah penelitian pada 13 pasien hipertensi esensial yang menerima clonidine jangka panjang menunjukkan bahwa itu menurunkan aktivitas renin plasma, memodulasi resistensi pembuluh darah ginjal, dan kemudian menurunkan MAP (195). Sebuah studi tentang efek klonidin pada hemodinamik ginjal dilakukan di enam negara

penerima transplantasi ginjal yang awalnya menerima furosemide selama 2 minggu sebelum penambahan klonidin dititrasi ke kontrol BP menemukan bahwa GFR dan aliran plasma ginjal efektif yang diukur dengan pembersihan natrium inulin dan amino-hippurat tidak berubah (196).

Clonidine adalah obat antihipertensi yang efektif. Banyak pasien ESRD yang berada dalam daftar tunggu transplantasi ginjal memiliki hipertensi yang tidak terkontrol dan menggunakan klonidin selain obat antihipertensi lainnya. Namun, seperti yang telah dibahas sebelumnya, rebound HTN sering terjadi setelah penghentian clonidine, dan pasien yang menggunakan clonidine sebelum transplantasi ginjal cenderung memiliki HTN yang tidak terkontrol akibat fenomena rebound ini. Pada pasien ini, clonidine sering dimulai kembali dan dikurangi selama periode awal pasca transplantasi. Oleh karena itu, clonidine jarang digunakan sebagai agen antihipertensi tunggal setelah transplantasi ginjal.

Singkatnya, tidak ada obat pilihan untuk mengontrol tekanan darah setelah transplantasi ginjal. Beberapa faktor terlibat dalam pemilihan obat antihipertensi yang tepat termasuk faktor imunologi dan non imunologi serta waktu setelah transplantasi ginjal.

Berbeda dari populasi CKD non-transplantasi, beta-blocker dan calcium channel blocker adalah kombinasi yang paling sering digunakan pada penerima transplantasi ginjal. Beta-blocker memberikan efek kardioprotektif untuk pasien transplantasi ginjal, yang kemungkinan memiliki CAD yang mendasarinya (166). Penghambat saluran kalsium memiliki efek vasodilatasi yang melawan efek vasokonstriksi CNI (197). ACEI dan ARB, di sisi lain, tidak secara rutin digunakan sebagai obat antihipertensi pada penerima transplantasi ginjal. Hal ini terutama berlaku selama periode pasca-transplantasi awal ketika fungsi allograft ginjal dasar tidak mapan. Namun, mereka dapat dipertimbangkan ketika ada indikasi spesifik untuk penggunaannya, seperti proteinuria dan eritrositosis pasca transplantasi. Peningkatan kreatinin serum dari terapi ACEI atau ARB, meskipun reversibel, adalah alasan utama mereka dihindari. Perubahan kreatinin serum ini mungkin sulit dibedakan dari penyebab lain dari perburukan fungsi allograft ginjal, terutama penolakan allograft ginjal akut, yang menyebabkan pemeriksaan yang tidak perlu dan kemungkinan biopsi ginjal yang tidak perlu. Mirip dengan ACEI dan ARB, diuretik umumnya tidak digunakan sebagai lini pertama untuk kontrol BP pada penerima transplantasi ginjal. Ini dapat digunakan untuk kontrol volume pada pasca-transplantasi segera atau awal.

Dari karakteristik, hasil klinis, dan profil efek samping obat antihipertensi, kami secara rutin menggunakan penghambat saluran kalsium dihidropiridin dan/atau penyekat beta sebagai obat antihipertensi lini pertama. Karena mayoritas pasien tidak mencapai kontrol tekanan darah selama periode pasca-transplantasi segera atau awal, kombinasi penghambat saluran dihidropiridin dengan beta-blocker biasanya digunakan di pusat transplantasi kami. Setelah fungsi allograft ginjal terbentuk dan stabil, kami mempertimbangkan untuk menambahkan atau mengganti ACEI atau ARB untuk dihydropyridine channel blocker dan beta-blocker jika ada indikasi yang sesuai, seperti proteinuria atau polisitemia pasca transplantasi.

Tabel 3 merangkum karakteristik obat antihipertensi yang paling umum digunakan dan alasan untuk memilih setiap obat BP pada penerima transplantasi ginjal (154, 175, 176.198-204).

PEDOMAN TEKANAN DARAH UNTUKPENERIMA TRANSPLANTASI GINJAL

Target BP telah menjadi topik kontroversial tidak hanya pada populasi nontransplantasi tetapi juga pada penerima transplantasi ginjal. Beberapa masyarakat profesional dari berbagai negara telah membuat pedoman praktik klinis dengan beberapa persamaan dan perbedaan (Tabel 4) (26, 27, 205–212).

Sampai ada bukti hasil klinis yang kuat dalam hal CV, pasien, atau kelangsungan hidup allograft ginjal, target BP harus individual, dengan mempertimbangkan faktor imunologi dan non-imunologi yang berkontribusi terhadap HTN di setiap penerima transplantasi ginjal.

PENGELOLAAN DARAH LAINNYATEKANAN

Nefrektomi Asli

Pada pasien ESRD dengan HTN resisten, didefinisikan sebagai BP tidak terkontrol dengan setidaknya tiga obat antihipertensi yang salah satunya adalah diuretik, HTN sekunder harus dipertimbangkan. Terlepas dari penyebab hipertensi sekunder renovaskular dan hormonal, gagal ginjal dapat berkontribusi terhadap hipertensi atau menjadi penyebab hipertensi yang tidak terkontrol pada pasien ESRD. Dalam ESRD sekunder untuk ADPKD, mekanisme HTN dari gagal ginjal terkait dengan renin intrarenin bukan renin sistemik (213, 214). Dalam transplantasi ginjal, adanya ginjal asli yang gagal dikaitkan dengan HTN yang resisten pasca-transplantasi. Hal ini diduga sebagian terkait dengan efek angiotensin II (215). Pada penerima transplantasi ginjal dengan HTN resisten, ACEI dan nefrektomi asli mungkin perlu dipertimbangkan.

Ada bukti bahwa penerima transplantasi ginjal dengan nefrektomi asli sebelum atau sesudah transplantasi mengalami penurunan tekanan darah bila dibandingkan dengan mereka yang tidak nefrektomi asli (Tabel 5) (216-221). Mayoritas penelitian ini terutama dilakukan pada pasien dengan ADPKD sebagai penyebab ESRD.

Denervasi Simpatik Ginjal Asli

Terlepas dari jalur angiotensin II, aktivitas simpatis yang berlebihan dari ginjal asli yang gagal merupakan mekanisme lain yang menyebabkan HTN resisten. Hiperaktivitas simpatis ginjal dan sistemik berkontribusi pada patofisiologi HTN resisten. Pengaruh RDN pada kontrol BP didirikan (222). Pada penerima transplantasi ginjal dengan ginjal asli yang tidak berfungsi, aktivasi sistem saraf simpatik dari sinyal arent ginjal asli dipertahankan (223).

Denervasi Ginjal Bedah oleh Bilateral

Nefrektomi Asli

RDN lengkap dapat dilakukan dengan nefrektomi asli bilateral. Sebuah studi retrospektif pada 32 transplantasi ginjal

penerima menjalani pra-transplantasi nefrektomi asli bilateral menunjukkan SBP lebih rendah, sejumlah obat antihipertensi, indeks massa ventrikel kiri dan indeks volume atrium kiri tetapi disfungsi diastolik ventrikel kiri lebih tinggi dibandingkan dengan yang cocok (usia, jenis kelamin, tingkat kreatinin, eGFR, pengobatan imunosupresif, dan waktu terapi penggantian ginjal) kelompok kontrol (221). Data ini mendukung efek RDN sebagai pilihan pengobatan untuk hipertensi pada populasi ini.

Meskipun nefrektomi asli dapat meningkatkan HTN transplantasi, baik nefrektomi pra dan pasca transplantasi pasca transplantasi dapat menyebabkan komplikasi bedah, yang dapat menyebabkan gangguan fungsi allograft ginjal. Oleh karena itu, nefrektomi asli untuk tujuan pengendalian tekanan darah pada penerima transplantasi ginjal harus dilakukan pada pasien tertentu dengan hipertensi pasca transplantasi yang sangat tidak terkontrol yang, tanpa pengobatan, akan mengalami penurunan fungsi allograft ginjal atau berisiko tinggi mengalami komplikasi CV. Pasien yang menjalani nefrektomi asli bilateral untuk indikasi alternatif seperti infeksi berulang, ketidaknyamanan dari ginjal polikistik besar, atau tumor ginjal asli yang mencurigakan mungkin memiliki manfaat tambahan untuk meningkatkan kontrol tekanan darah.

Denervasi Ginjal Ablatif Kateter

Reinervasi parsial ginjal transplantasi manusia telah ditunjukkan secara histologis. Regenerasi aksonal pada ginjal transplantasi manusia dimulai pada 28 hari hingga 5 bulan pasca transplantasi ginjal dan selesai dalam 8-12 bulan hingga 2 tahun (224, 225). Fungsi saraf ginjal eferen yang menginervasi kembali arteri ginjal yang ditransplantasikan, bagaimanapun, mungkin tidak sama dengan apa yang terjadi pada saraf ginjal asli (226, 227). Satu studi tentang hemodinamik ginjal, ekskresi natrium, dan fungsi tubulus setelah infus noradrenalin (2 g h 1 kg 1) dan tekanan negatif tubuh bagian bawah (27 mmHg) pada 25 penerima transplantasi ginjal dan 10 subjek normal menyimpulkan bahwa saraf eferen ginjal yang diinervasi kembali di ginjal transplantasi manusia pada dasarnya masih berfungsi denervasi (228). Karena RDN lengkap dengan nefrektomi asli bilateral pada penerima transplantasi ginjal bersifat invasif dan membawa risiko operasi tambahan, RDN asli adalah pilihan lain, dan harus disediakan untuk pasien tertentu.

Dua penerima transplantasi ginjal yang dilaporkan dengan HTN resisten telah meningkatkan kontrol BP setelah RDN ginjal asli (229, 230). RCT pusat tunggal yang diprakarsai oleh peneliti, prospektif dengan tindak lanjut 6-bulan dari 18 penerima transplantasi ginjal dengan HTN resisten membandingkan kelayakan dan kemanjuran denervasi simpatis ginjal dibandingkan dengan terapi medis saja. Kelompok pertama mengalami penurunan SBP sekali secara signifikan sebesar 23.3 14.5 mmHg dan proporsi pasien yang beralih dari non-dipper ke dipper lebih tinggi. Tekanan darah malam yang tercatat dengan ABPM 24-jam, tetapi bukan tekanan darah siang hari, juga lebih rendah sebesar 10.38 12.8 mmHg pada kelompok RDN, meskipun hal ini tidak signifikan secara statistik. Titik akhir keamanan termasuk perubahan fungsi allograft ginjal dan komplikasi renovaskular tidak berbeda antara 2 kelompok (231). Meskipun RDN asli efektif dalam mengendalikan BP, RCT yang lebih besar dengan kontrol palsu diperlukan.

KESIMPULAN

HTN adalah penyakit yang sangat umum pada CKD dan ESRD dan tetap demikian setelah transplantasi ginjal. Patogenesis HTN pasca transplantasi sangat kompleks. Pengukuran TD masih menjadi hambatan utama untuk mendiagnosis dan menindaklanjuti secara akurat dalam pengelolaan hipertensi. Sebuah 24-h ABPM, meskipun standar emas, tidak nyaman dan tidak digunakan secara liar. Pilihan obat antihipertensi mengharuskan dokter untuk mempertimbangkan transplantasi dan faktor imunologis. Penatalaksanaan OSA dan intervensi untuk HTN yang resisten, seperti stenting angioplasti arteri ginjal transplantasi, nefrektomi native bilateral, dan RDN native, tetap menjadi pilihan untuk HTN resisten pada penerima transplantasi ginjal tertentu. Tidak ada target BP konklusif untuk populasi ini dan target terapi perlu individual. Penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan bukti yang lebih kuat untuk patogenesis HTN pasca-transplantasi dan memandu dokter tentang metode pengukuran BP yang tepat, penggunaan obat antihipertensi, intervensi bedah atau prosedural, dan menetapkan target BP untuk penerima transplantasi ginjal.

REFERENSI

1. Suthanthiran M, Strom TB. Transplantasi ginjal. N Engl J Med. (1994) 331:365–76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Kelangsungan hidup allograft ginjal jangka panjang di Amerika Serikat: penilaian ulang kritis. Apakah Transplantasi J. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, dkk. Kualitas hidup terkait kesehatan dan hasil klinis pada penerima transplantasi ginjal. Apakah J Ginjal Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Penyebab kematian setelah transplantasi ginjal. Transplantasi Nephrol Dial. (2001) 16:1545–9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, dkk. Hipertensi setelah transplantasi ginjal. Apakah J Ginjal Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyclosporin dalam transplantasi ginjal kadaver: satu tahun tindak lanjut dari percobaan multisenter. Lanset. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Kelompok Studi Transplantasi Multisenter Kanada. Sebuah uji klinis acak siklosporin dalam transplantasi ginjal kadaver. Analisis pada tiga tahun. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hipertensi pada pasien transplantasi. Nefron. (1998) 80:257–68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiologi hipertensi arteri pada pasien transplantasi ginjal: perubahan selama dekade terakhir. Transplantasi Nephrol Dial. (2004) 19 (Lampiran 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Prevalensi hipertensi pada populasi transplantasi ginjal pada terapi steroid alternatif hari. Klinik Nefrol. (1976) 5:123–7.

11. Lukas RG. Hipertensi pada penerima transplantasi ginjal. Ginjal Int. (1987) 31:1024–37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hipertensi setelah transplantasi ginjal. Apakah J Ginjal Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Peran hipertensi sebagai faktor yang merusak cangkok ginjal di bawah terapi siklosporin. Apakah J Ginjal Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Apakah terapi antihipertensi memodifikasi kegagalan allograft kronis? Ginjal Int Suppl. (1995) 52:S107–11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Peran hipertensi dalam disfungsi allograft ginjal kronis. Ginjal Int Suppl. (1995) 52:S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, dkk. Hipertensi pada pasien setelah transplantasi ginjal. Transplantasi Proc. (1997) 29:09–11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, dkk. Insiden hipertensi pasca transplantasi di antara penerima allograft ginjal. Transplantasi Proc. (1998) 30:775–6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, dkk. Rekomendasi untuk surveilans rawat jalan penerima transplantasi ginjal. Perhimpunan Transplantasi Amerika. J Am Soc Nephrol. (2000) 11(Lampiran 15):S1–86. Diperoleh dari: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Tukang Emas D, McKay D, dkk. Penilaian dan pengelolaan hipertensi pada pasien transplantasi. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, dkk. Pedoman ESH/ESC 2013 untuk pengelolaan hipertensi arteri: Gugus Tugas untuk Pengelolaan Hipertensi Arteri dari European Society of Hypertension (ESH) dan European Society of Hypertension (ESC)

Kardiologi (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151