Terapi Antiangiogenik pada Nefropati Diabetik: Pedang Bermata Dua (Ulasan)

{0}}

Abstrak. Diabetes dan komplikasinya yang terkait menjadi ancaman global yang serius dan beban yang meningkat bagi kesehatan manusia dan sistem perawatan kesehatan. Nefropati diabetik (DN) adalah penyebab utama stadium akhirpenyakit ginjal. Angiogenesis abnormal telah terbukti terlibat dalam morfologi dan patofisiologi DN. Faktor-faktor yang mendorong atau menghambat angiogenesis berperan penting dalam DN. Dalam tinjauan ini, isu-isu terkini yang terkait dengan penyakit pembuluh darah di DN disorot, dan tantangan dalam pengembangan pengobatan dibahas.

Kata kunci:angiogenesis abnormal, mempromosikan angiogenesis, menghambat angiogenesis, terapi antiangiogenik, penyakit ginjal

pengantarNefropati diabetik (DN) secara klinis didefinisikan sebagai mikroalbuminuria dengan atau tanpa lesi mikrovaskuler lain atau angiopati, diikuti oleh peningkatan bertahap proteinuria dan penurunan laju filtrasi glomerulus, pada pasien dengan diabetes jangka panjang. ). DN adalah penyebab utama penyakit kronispenyakit ginjal(CKD) yang menghasilkan progresifginjalhipofungsi, dengan ~50 persen pasien berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) di AS (2,3). Studi tentang DN menunjukkan bahwa 20-30 persen pasien dengan diabetes tipe I dan II akan berkembang menjadi CKD dan akhirnya dapat berkembang menjadi ESRD (4,5). Kerusakan struktural pada penghalang filtrasi glomerulus, serta proteinuria adalah fitur utama dari DN, selain perubahan ultra-struktural, penebalan membran basal glomerulus, ekspansi matriks mesangial, glomerulosklerosis nodular, hyalinosis arteriolar, fusi proses kaki podosit, dan detasemen (6). Terjadinya cedera ini disebabkan oleh ketidakseimbangan antara faktor destruktif (seperti produk akhir glikasi lanjut, radikal bebas, agen imun, dan molekul proinflamasi dan profibrotik) dan faktor protektif (seperti agen antiinflamasi, anti ROS molekul, dan molekul anti‑fibrotik) diginjal(7‑11).

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN PENYAKIT GINJAL / GINJAL

Meskipun sel mesangial glomerulus dan podosit dianggap sebagai mediator utama DN, kerusakan sistem mikrovaskular yang disebabkan oleh diabetes juga berperan penting dalam patogenesis. Mirip dengan retinopati diabetik, biopsi pada pasien dengan diabetes tipe 1 menunjukkan peningkatan kepadatan kapiler glomerulus dan peningkatan jumlah arteriol eferen glomerulus yang disebabkan oleh neovaskularisasi glomerulus (12,13). Selain itu, ekspresi glomerulus dari faktor pertumbuhan vaskular, termasuk angiogenin dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) meningkat (12,14,15), yang dapat menyebabkan DN dengan mempromosikan kebocoran vaskular dan penurunan resistensi listrik transendotel (14,16).

Saat ini, pengobatan DN terutama ditujukan untuk mengendalikan kadar glukosa darah dan menurunkan tekanan darah menggunakan jenis obat tekanan darah tertentu yang memblokir sistem renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS). Inhibitor RAAS telah terbukti menunjukkan perlindungan ginjal pada pasien dengan DN, tetapi tidak selalu pasti apakah kemanjurannya cukup. Demikian pula, dalam uji klinis besar, kontrol glukosa darah yang ketat telah menyebabkan manfaat yang tidak konsisten untuk pasien denganpenyakit ginjal. Oleh karena itu, begitu DN yang jelas terjadi, selain penggunaan inhibitor RAAS untuk mengontrol tekanan darah dan glukosa darah, terapi khusus untuk mekanisme yang mendasarinya juga diperlukan untuk mencegah DN berkembang menjadi ESRD. Dalam beberapa percobaan hewan, angiogenesis telah terbukti menjadi target potensial untuk pengobatan awal DN. VEGF adalah mediator utama angiogenesis glomerulus diabetik abnormal. Meskipun efek menguntungkan dari antibodi anti-VEGF telah dikonfirmasi dalam percobaan hewan diabetes, bukti dasar dan klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa pemblokiran pensinyalan VEGF dapat menyebabkan proteinuria danginjalmikroangiopati trombotik (17), menunjukkan pentingnya tingkat normal VEGF dalamginjal. Oleh karena itu, pengobatan anti-angiogenik DN harus menghilangkan respon angiogenik yang berlebihan dari glomeruli tanpa mempercepat kerusakan endotel. Beberapa faktor anti-angiogenik endogen, seperti pewarnaan tumor dan endostatin, menghambat aktivasi sel endotel yang berlebihan tetapi tidak secara spesifik memblokir transduksi sinyal VEGF. Selain itu, faktor anti-angiogenik vasohibin-1 (VASH1) yang diturunkan dari endotel baru meningkatkan toleransi stres dan kelangsungan hidup sel-sel endotel dan menghambat angiogenesis yang berlebihan. Faktor anti-angiogenik ini telah terbukti menghambat proteinuria dan perubahan glomerulus pada model tikus diabetes (18). Oleh karena itu, pengobatan anti-angiogenik dengan kandidat obat yang menjanjikan dapat meningkatkan prognosis ginjal pasien dengan DN dini. Dalam tinjauan ini, pembentukan dan kemungkinan penyebab angiogenesis abnormal pada DN dirangkum, dan pilihan pengobatan terkait yang terintegrasi dibahas, dengan tujuan menyoroti jalan baru yang potensial untuk penelitian masa depan dan pengobatan klinis.

Angiogenesis abnormal pada DNAngiogenesis mengacu pada proses fisiologis dan patologis neovaskularisasi berdasarkan pembuluh darah yang sudah ada. Hal ini terkait dengan embriogenesis, penyembuhan luka, pertumbuhan tumor dan metastasis, aterosklerosis, dan penyakit inflamasi manusia (19). Angiogenesis abnormal selalu dikaitkan dengan morfologi dan patofisiologi DN. Awalnya, dilaporkan bahwa pembentukan pembuluh darah baru di glomerulus pasien dengan diabetes tipe I dan II mewakili angiogenesis abnormal (12,20,21), dan pembuluh darah abnormal ditemukan di area berkas glomerulus, kutub vaskular glomerulus. , dan kapsul Bowman (21,22). Sejumlah besar faktor proangiogenik dan anti-angiogenik terlibat dalam regulasi angiogenesis, antara lain VEGF, angiopoietin, faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), transforming growth factor‑1 (TGF‑1) dan ephrin.

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN GAGAL GINJAL/GINJAL

VEGF faktor proangiogenik. Seperti yang disajikan pada Tabel I, VEGF atau VEGF‑A adalah penginduksi penting angiogenesis, dan ekspresinya di glomerulus terlibat dalam patogenesis DN. Telah disarankan bahwa protein yang diatur oksigen 150 kDa (ORP150) mungkin terlibat dalam perkembangan proteinuria dengan mengatur sekresi VEGF di DN, karena ekspresi ORP150 diregulasi pada pasien dengan DN (23). Blokade pensinyalan VEGF dengan penghambat tirosin kinase reseptor pan‑VEGF, SU5416, albuminuria diabetes (tipe II) yang diperbaiki pada model tikus (24). Pemberian antibodi anti-VEGF penetralisir pada hewan diabetes tipe I dan II menurunkan proteinuria dan hipertrofi glomerulus (16,25,26). Pengobatan dengan resveratrol, polifenol dengan aktivitas anti-angiogenik, menurunkan peningkatan diameter glomerulus, akumulasi mesangium, ketebalan membran basal glomerulus, dan fibrosis ginjal pada model tikus DN, dengan mengurangi ekspresi faktor pro-angiogenik, seperti VEGF (27). Chemerin adalah faktor sel lemak yang berperan dalam mengatur peradangan. Sebuah penelitian sebelumnya melaporkan bahwa ekspresi chemerin dan VEGF dikaitkan dengan faktor inflamasi danfungsi ginjaldalam model tikus DN (28). Injeksi intravitreal inhibitor VEGF dapat menyebabkan penurunan kronis dalamfungsi ginjal(29). Selain itu, aktivasi reseptor 2 yang diaktifkan protease (PAR2) umumnya dapat memperburuk diabetespenyakit ginjal, tetapi PAR2 dapat melindungi terhadap inhibitor VEGF yang diinduksikerusakan ginjal (30).

Gen VEGF‑A menghasilkan lima subtipe yang terkait erat melalui penyambungan alternatif, dan spesies yang paling banyak diekspresikan adalah VEGF‑A165, yang mengkodekan glikoprotein dengan 20 persen homologi dengan rantai A dan B dari faktor pertumbuhan turunan platelet (PDGF) (31 ). Ekspresi gen VEGF‑A ginjal meningkat pada tahap awal dan tetap tinggi pada tahap akhir diabetes pada tikus (32). Ada hasil kontroversial mengenai ekspresi VEGF‑A di glomeruli DN. Analisis imunohistokimia dari biopsi ginjal menunjukkan bahwa ekspresi VEGF‑A di glomeruli meningkat pada tahap awal DN (33). Namun, ekspresi VEGF‑A mRNA di glomeruli pasien dengan DN menurun dengan analisis microarray oligonukleotida (34). Peningkatan ekspresi VEGF‑A dalam serum pasien dengan diabetes tipe II dikaitkan dengan kontrol glukosa darah, tingkat tinggi protein C‑reactive sensitif, dan proteinuria, menunjukkan bahwa VEGF‑A adalah biomarker peradangan diabetes dan nefropati. 35). Kadar VEGF‑A serum secara signifikan berkorelasi dengan hypoxia-inducible factor‑1 (HIF‑1) dan insulin‑like growth factor‑1 (IGF‑1), yang dihipotesiskan terkait dengan patogenesis DN (36). Tikus dengan defisiensi VEGF‑A heterozigot spesifik podosit menunjukkan proteinuria dan kerusakan endotel glomerulus yang serupa dengan preeklamsia, sedangkan tikus yang mengekspresikan VEGF‑A165 spesifik podosit menunjukkan glomerulopati kolaps yang mencolok dan mencolok (37). VEGF‑A menurunkan kadar faktor komplemen penghambat H dalamginjal,dan perubahan genetik yang diketahui ini merupakan ciri mikroangiopati trombotik herediter, menunjukkan bahwa VEGF‑A terlibat dalam regulasi lokal sistem komplemen (38). Di bawah kendali promotor l antitrypsin, kelinci transgenik mengekspresikan VEGF‑A165 diginjaldan hati juga menunjukkan proteinuria progresif dan disfungsi ginjal, hiperplasia kapiler glomerulus dini dan hipertrofi podosit, sklerosis glomerulus lanjut dan kolaps vili glomerulus (39).

Eremina et al (40) menemukan bahwa ketika gen VEGF‑A dihapus secara kondisional dari podosit tikus dewasa, peningkatan proteinuria, trombus dan oklusi cincin kapiler di kapiler dan pembengkakan sel endotel diamati, yang mirip dengan mikroangiopati trombotik ginjal. (40). Di sisi lain, overekspresi VEGF‑A dalam podosit tikus transgenik dewasa menyebabkan proteinuria, pembesaran glomerulus, penebalan membran basal glomerulus, ekspansi mesangial, dan hilangnya podosit (41). Selain itu, overekspresi VEGF‑A mutan, yang secara selektif merangsang VEGFR‑2, menyebabkan ekspansi matriks mesangial dan proliferasi sel endotel (42). Dalam studi kasus terkontrol, ditunjukkan bahwa VEGF‑A serum lebih disukai daripada dalam plasma sebagai penanda yang mencerminkan kontrol diabetes pada pasien dengan diabetes tipe II karena sebagian besar VEGF‑A berasal dari trombosit (35).Cedera ginjalsebagian dicegah menggunakan DAVIT, ekstrak alami Vaccinium myrtillus (blueberry) dan Hippophae Rhamnoides (sea buckthorn), karena perubahan penyambungan VEGF‑A pada DN tipe II, terutama dengan delphinidin (43).

VEGF adalah faktor pertumbuhan yang mengikat heparin spesifik untuk sel endotel vaskular untuk mempromosikan angiogenesis in vivo (44). VEGF‑A meningkatkan permeabilitas vaskular dan kemotaksis monosit (45,46). VEGF‑A mengikat reseptor tirosin kinase VEGFR‑1 (Flt‑1) dan VEGFR‑2 (KDR/Flk‑1), mengaktifkannya (47). Sinyal angiogenik terutama berasal dari pengikatan VEGF‑A ke VEGFR‑2, sedangkan VEGFR‑1 dapat digunakan sebagai regulator negatif VEGF‑A, setidaknya dalam kondisi tertentu, seperti embriogenesis (1). Selain itu, aktivasi VEGFR‑2 menghambat apoptosis sel endotel melalui jalur PI3K Akt (48). Efek sinergis dari hiperglikemia dan peningkatan kadar VEGF‑A pada glomerulopati diabetik dapat dijelaskan oleh hipotesis unik 'VEGF‑endotel nitric oxide (NO) uncoupling' (49,50). VEGF‑B diekspresikan terutama di sel tubulus meduler ginjal, tetapi tidak di glomeruli, dan reseptornya, VEGFR‑1, diekspresikan dalam sel endotel (51). Penghambatan VEGF‑B dapat mencegah perubahan histologis dan disfungsi ginjal pada tikus diabetes, dan khususnya memblokir lipotoksisitas podosit dan meningkatkan resistensi insulin (52).

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN INFEKSI GINJAL/GINJAL

Angiopoietin (Angs). Angs adalah keluarga faktor pertumbuhan vaskular yang mengatur remodeling, pematangan, dan stabilitas vaskular. Keluarga Angs termasuk Ang1, Ang2 dan Ang4 (gen homolog manusia tikus Ang3), dan mereka berinteraksi dengan reseptor tirosin kinase (Tie1 dan Tie2). Pensinyalan Ang‑Tie terlibat dalam berbagai proses perkembangan vaskular dan remodeling pada berbagai penyakit. Angiotensin-converting enzyme (ACE) juga mengatur reaktivitas vaskular dengan mengatur produksi oksida nitrat (NO) (53,54). Pada tikus diabetes tipe 1 yang diinduksi streptozotocin (STZ), perubahan lingkungan faktor pertumbuhan vaskular termasuk penurunan kadar Ang1, peningkatan kadar VEGF‑A, penurunan ekspresi VEGFR1 terlarut, dan peningkatan fosforilasi VEGFR2 (55) . Perubahan ini disertai dengan proteinuria yang signifikan, hipertrofi ginjal, hiperfiltrasi, perubahan ultrastruktur glomeruli dan angiogenesis abnormal (55). Deplesi Ang1 yang diinduksi spesifik podosit dapat menurunkan proteinuria hingga 70 persen dan mencegah proliferasi sel endotel glomerulus yang diinduksi oleh diabetes (55). Tingkat Ang2 meningkat secara signifikan pada model tikus yang disuntik STZ dan pada pasien diabetes (56). Protein matriks oligomer tulang rawan (COMP)‑Ang1, varian Ang1 yang larut, stabil, dan kuat sintetis, dapat memfosforilasi reseptor Tie2 dan Akt, dan mempromosikan angiogenesis in vitro dan in vivo (57). Lee et al (58) menemukan bahwa pengiriman COMP‑Ang1 dalam model diabetes tipe 2 menurunkan dilatasi mesangial, penebalan membran basal, dan proteinuria, dan secara signifikan meningkatkan hiperglikemia (58). Ang1 redelivery meningkatkan ser1177 fosforilasi endotelium nitrit oksida sintase untuk mempertahankan tingkat NO, dan dengan demikian, integritas kapiler dan sel endotel (59,60). Ekspresi berlebih dari Ang1 spesifik podosit berkontribusi pada stabilitas kapiler, sejalan dengan penurunan proliferasi sel endotel glomerulus di DN (55,61).

FGF.Disarankan bahwa FGF‑1 memiliki aktivitas antiinflamasi dan protektif ginjal yang bermanfaat secara in vivo. FGF1 rekombinan secara signifikan menghambat peradangan ginjal, cedera glomerulus dan tubulus, dan insufisiensi ginjal pada tikus diabetes tipe I dan II (62). FGF1 dapat mengoreksi hiperglikemia pada tikus tipe II, tetapi tidak pada tikus diabetes tipe I (62,63). Pemberian FGF21 dapat mencegah akumulasi lipid ginjal, stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis pada tikus setelah pengobatan dengan asam lemak berlebihan atau STZ (64). RNA sirkular, CIRC_0080425, secara signifikan meningkatkan ekspresi FGF11, melalui pengikatan kompetitif dengan miR‑24‑3p, secara tidak langsung mempromosikan DN (65). FGF21 secara negatif mengatur proses EMT yang dimediasi oleh pensinyalan TGF‑ MDM2/Smad2/3 dengan mengaktifkan jalur pensinyalan Akt/MDM2/p53, untuk mencegah fibrosis ginjal pada DN (66). Sebaliknya, pada DN, kadar FGF21 serum berhubungan dengan keparahan proteinuria dan hilangnya laju filtrasi glomerulus secara cepat, yang mungkin merupakan biomarker prognosis buruk (67). Kadar FGF21 serum berhubungan erat dengan terjadinya nefropati pada pasien diabetes tipe II dan merupakan prediktor independen dari kehilangan fungsi ginjal (68). FGF21 diekspresikan dalam sel mesangial glomerulus dan sel epitel tubulus ginjal tikus diabetes (69), dan menghalangi ekspresi FGF21 dapat memperburuk fibrogenesis dalam sel mesangial yang diinduksi oleh glukosa tinggi (70).

Faktor terkait diabetes dapat mempengaruhi kadar FGF23 plasma, yang berhubungan dengan perkembangan CKD (71). Tingkat FGF23 yang tinggi tampaknya berkontribusi pada peningkatan risiko kardiovaskular dan kematian pada pasien diabetes tipe II, dan risiko ini meningkat secara signifikan pada DN (72). Oleh karena itu, pensinyalan FGF/FGFR di DN lebih cenderung menginduksi fibrosis. Peran mereka dalam angiogenesis tidak langsung melainkan dimediasi melalui regulasi anggota keluarga RTK, seperti reseptor Eph dan PDGFR (73). TGF‑1 . Dalam percobaan pada hewan, antibodi penetralisir TGF‑1 dan penghambat transduksi sinyal TGF1 dapat secara efektif meringankan fibrosis ginjal DN (74). Namun, studi klinis antibodi penetral TGF‑1 gagal membuktikan efek yang cukup padafungsi ginjaldi DN (74).

Inhibitor Angiogenesis Protein sekretori sel. (i) Faktor turunan epitel pigmen (PEDF).PEDF pertama kali dimurnikan dari sel epitel pigmen retina manusia (75) dan selanjutnya diidentifikasi sebagai anggota keluarga serin protease inhibitor (Serpin) (76). Dawson et al (77) menemukan bahwa PEDF menghambat proliferasi sel endotel dengan cara yang bergantung pada dosis. Oleh karena itu, PEDF dianggap sebagai inhibitor angiogenesis endogen yang paling kuat. Membandingkan kandungan PEDF dalam aqueous humor pasien dengan retinopati diabetik proliferatif (PDR) dan non‑PDR menunjukkan bahwa kadar PEDF pada yang pertama menurun secara signifikan, yang menunjukkan bahwa PEDF adalah penghambat utama angiogenesis abnormal pada jaringan okular manusia (78 ). Ekspresi berlebihan PEDF pada tikus transgenik dapat secara efektif menghambat neovaskularisasi retina (79). Ekspresi PEDF menurun pada DN (80,81), dan pemberian protein PEDF rekombinan berhasil menghambat neovaskularisasi retina pada model tikus diabetes (82). Mekanisme potensial PEDF mungkin terkait dengan pemblokiran jalur pensinyalan Wnt (83), karena penghambatan jalur pensinyalan Wnt/‑catenin dapat mengurangi kebocoran pembuluh darah retina dan menghambat angiogenesis pada tikus diabetes (84). PEDF juga dapat memblokir pensinyalan p38 MAPK‑GSK3‑ catenin (85,86) dan secara signifikan menurunkan produksi ATP sesuai dengan pengikatan langsung ke permukaan sel ATP sintase untuk mengerahkan aktivitas anti-angiogenik (87). PEDF mampu memblokir angiogenesis yang diinduksi VEGF melalui jalur yang bergantung pada sekretase dan dengan mencegah disosiasi persimpangan ketat endotel dan persimpangan patuh (88).

Protein pengikat Kallikrein (KBP/kallistatin).Protein pengikat Kallikrein (KBP), juga disebut SERPINA3K, diidentifikasi dalam plasma manusia sebagai Serpin (89). KBP terutama disintesis dan disekresikan oleh hati, dan dapat mengikat kallikrein dalam jaringan manusia, menghambat fungsinya (90). KBP memberikan efek pleiotropik pada relaksasi pembuluh darah dan menghambat angiogenesis dan stres antioksidan (90,91). Peningkatan kadar KBP yang bersirkulasi ditemukan pada pasien diabetes dengan komplikasi mikrovaskular (91), yang kemungkinan disebabkan oleh pengikatan KBP dengan LRP6, sehingga menghambat proliferasi sel endotel dengan melawan jalur pensinyalan Wnt klasik (92). Dalam model retinopati yang diinduksi oksigen (OIR), overekspresi KBP melemahkan angiogenesis retina yang diinduksi hipoksia dan permeabilitas vaskular (93).

Trombospondin (TSP)‑1. TSP adalah keluarga glikoprotein pengikat kalsium yang disekresikan oleh sebagian besar jenis sel dan berpartisipasi dalam interaksi sementara atau jangka panjang dengan komponen matriks ekstraseluler lainnya, yang disebut protein matriseluler. TSP‑1 terutama disekresikan oleh trombosit, sel endotel dan sel tumor, dan terdapat dalam plasma dan matriks ekstraseluler. TSP‑1 dianggap sebagai pengatur angiogenesis melalui interaksi dengan v3 integrin, MMP9, VEGF, FGF‑2, MMP‑2 dan TIMP‑2 (94). Pada tingkat retina, TSP‑1 mendukung struktur sel epitel pigmen retina dan menghambat adhesi sel endotel vaskular (95). Sebuah studi in vivo yang dilakukan pada tikus jantan Akita/ plus yang kekurangan TSP‑1 memperburuk angiogenesis patologis retinopati diabetik (96).

TSP‑1 memiliki reseptor permukaan sel spesifik, termasuk CD36 dan CD47 (97). Pengikatan TSP‑1/CD36 ditunjukkan untuk mengaktifkan apoptosis dengan menginduksi p38 dan Jun N‑terminal kinase, dan selanjutnya ekspresi permukaan sel Fas‑L. Ligasi Fas oleh Fas‑L merangsang kaskade kaspase dan akhirnya kematian sel apoptosis (98). TSP‑1/CD47 adalah faktor penting yang memediasi disfungsi mikrovaskular yang diinduksi MWCNT, yang mengganggu pensinyalan •NO dan meningkatkan interaksi leukosit-endotel (99).

FMS yang larut seperti tirosin kinase‑1 (sFLT‑1). SFLT‑1adalah bentuk larut dari VEGFR‑1, yang dapat berikatan dengan VEGF‑A, VEGF‑B dan merupakan antagonis VEGF yang kuat (100). Ekspresi berlebihan dari sFLT‑1 dalam podosit tikus meningkatkan glomerulopati diabetik dan proteinuria (100). Ekspresi berlebih dari virus terkait adeno yang mentransduksi sFlt‑1 pada tikus db/db dapat menurunkan albuminuria dan memperbaiki cedera podosit (101). Proteinuria yang diinduksi sFlt‑1 yang dimediasi Adenovirus dan proliferasi endotel glomerulus mirip dengan defisiensi VEGF‑A pada tikus (102).

VASH‑1.Vasohibin adalah regulator umpan balik negatif angiogenesis yang diturunkan dari endotel, yang dapat diinduksi oleh VEGF dalam sel endotel (103). Residu asam amino basa tertentu dalam C‑terminus VASH‑1 penting untuk pengikatan heparin dan aktivitas anti-angiogeniknya (104). Sekresi dan aktivitas anti-angiogenik VASH‑1 memerlukan ekspresi bersama protein pengikat vasohibin kecil (105). Mekanisme mungkin terkait dengan degradasi HIF‑1, yang dimediasi oleh prolyl hydroxylase (106). VASH‑1 meningkatkan toleransi stres sel endotel dan meningkatkan kelangsungan hidup mereka (107). Knockout gen VASH‑1 dapat menginduksi penuaan sel endotel, yang rentan terhadap kematian karena stres sel (108), sedangkan ekspresi berlebih VASH‑1 membuat sel endotel resisten terhadap penuaan dini dan kematian sel yang diinduksi stres, dan meningkatkan ekspresi superoksida dismutase 2 dan sirtuin 1 (108). Jumlah sel positif VASH‑1‑ berhubungan positif dengan area positif VEGFR‑2 dan pembentukan bulan sabit (109). Ekspresi berlebih VASH‑1 dapat secara signifikan meningkatkan hipertrofi glomerulus, filtrasi glomerulus, proteinuria, dan perluasan area endotel glomerulus pada tikus diabetes (18). VASH‑1 manusia rekombinan juga memblokir fosforilasi VEGFR‑2 yang diinduksi glukosa tinggi dengan cara yang bergantung pada dosis (18). Diabetes tipe I yang diinduksi oleh STZ, peningkatan proteinuria, hipertrofi glomerulus, akumulasi matriks mesangial dan penurunan densitas diafragma pada tikus heterozigot VASH‑1 (110). Area positif CD31 glomerulus dan ekspresi VEGF‑A diginjaltikus defisiensi heterozigot VASH‑1 lebih tinggi dibandingkan dengan tikus tipe liar diabetes (110). VASH‑1 endogen dapat mencegah angiogenesis glomeruli diabetes dan peradangan, karena efek anti-inflamasi VASH‑1 endogen juga telah dikonfirmasi dalam model obstruksi ureter unilateral (111).

Matriks metaloproteinase (MMPs). Ekspresi MMP‑7 meningkat pada jaringan biopsi ginjal pasien dengan nefropati diabetik, dan kadarnya berhubungan erat dengan kelimpahan Catenin (112).Fragmen hidrolitik protein prekursor(i) Endostatin. Endostatin, faktor anti-angiogenik diduga, adalah fragmen proteolitik 20‑kDa dari kolagen XVIII (113). In vitro, dapat menghambat proliferasi, migrasi, dan pembentukan kateter sel endotel yang diinduksi oleh VEGF (114). Interaksi antara endostatin dan 5 1 integrin menghasilkan penghambatan

FAK dan penghambatan MAPK berikutnya (115). Endostatin menghambat VEGF‑A glomerulus yang terutama diproduksi oleh podosit pada tikus diabetes (116). Pada tikus diabetes tipe I, endostatin secara signifikan menghambat proteinuria dan perubahan histologis (116). Tingkat sirkulasi endostatin pada pasien dengan nefropati diabetik tipe II tinggi, yang menunjukkan bahwa endostatin mungkin memiliki nilai klinis sebagai penanda risiko nefropati diabetik (117). Selain itu, endostatin dapat menurunkan hipertrofi glomerulus, hiperfiltrasi dan proteinuria pada tikus diabetes yang diinduksi STZ (116). Endostatin juga secara signifikan menghambat ekspansi matriks mesangial, akumulasi matriks ekstraseluler, proliferasi sel endotel dan infiltrasi monosit/makrofag (116). Polipeptida endostatin anti-angiogenik memperbaiki lesi ginjal awal pada model nefropati diabetik tipe I (116). Tingkat endostatin yang bersirkulasi dapat memprediksi perkembangan dan kematianpenyakit ginjal, secara independen dari didirikanpenyakit ginjalpenanda pada pasien diabetes tipe II (117).

Tumstatin.Tumstatin berasal dari rantai kolagen 3 tipe IV, yang dapat menghambat angiogenesis patologis dengan menghambat proliferasi sel endotel (118), dengan mengikat integrin V 3 sel endotel (119). Tumstatin bertindak sebagai penghambat spesifik sintesis protein sel endotel melalui penghambatan aktivasi FAK, protein kinase B (PKB/Akt), PI3‑kinase dan target mamalia rapamycin (120). Peptida penekan tumor secara signifikan menghambat proteinuria dan perubahan histologis glomerulus pada tikus diabetes dan meningkatkan jumlah kapiler glomerulus (121). Injeksi tumstatin menurunkan hipertrofi glomerulus, hiperfiltrasi dan proteinuria pada tikus diabetes yang diinduksi STZ (121). Ini juga menghambat peningkatan kadar VEGF‑A dan VEGFR‑2 diginjaldiinduksi oleh diabetes (121). Karena ekspresi tinggi integrin V3 dalam podosit (122), target utama tumstatin mungkin bukan sel endotel, melainkan podosit.

Angiostatin/Kringle1‑4.Angiostatin adalah fragmen pelindung plasminogen, yang dapat menghambat angiogenesis tumor (123). Angiostatin yang dimediasi adenovirus dapat secara signifikan meningkatkan proteinuria dan hipertrofi glomerulus pada tikus diabetes tipe I (124). Dalam model CKD yang diinduksi oleh nephrectomy subtotal, pengobatan angiostatin menurunkan jumlah kapiler peritubular dan kadar oksida nitrat urin (125). In vitro, angiostatin menurunkan ekspresi upregulated VEGF dan TGF dalam sel mesangial manusia yang diinduksi oleh glukosa tinggi dan meningkatkan tingkat faktor yang diturunkan dari epitel pigmen, inhibitor DN endogen (124).

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN NYERI GINJAL / GINJAL

Kringle5 (K5). K5 adalah domain kelima dari plasminogen manusia yang terkait dengan angiostatin (K1‑4). Berat molekulnya hanya 16 kDa dan merupakan fragmen anti-angiogenik paling aktif dalam plasminogen manusia (126). Dalam model tikus yang diinduksi OIR dan STZ, K5 menghambat neovaskularisasi retina (127). Selain itu, apoptosis sel endotel yang diinduksi K5 terbukti dimediasi oleh loop umpan balik positif yang melibatkan VDAC1‑AKT‑GSK3 VDAC1 (128), yang mengakibatkan penghambatan angiogenesis.

Yang lain.Netrin‑1 dan UNC5B terbukti diregulasi pada tikus yang diinduksi STZ, dan upregulasi UNC5B berkontribusi sebagian untuk meningkatkan angiogenesis pada DN (129). Inhibitor PDE5 memberikan efek perlindungan dengan meningkatkan inflamasi perivaskular melalui modulasi miR‑22 dan BMP7 dalam model tikus DN (130). Jalur pensinyalan Slit2/Robo1 terlibat dalam angiogenesis sel endotel glomerulus dalam lingkungan seperti diabetes (131). Inhibitor pertumbuhan neurit‑B berperan penting dalam remodeling pembuluh darah, yang melindungi sistem pembuluh darah dalam model DN (132). Angiogenesis vs. vaskulogenesis. Angiogenesis adalah proses di mana lebih sedikit pembuluh darah bercabang dan bertunas untuk membentuk pembuluh cabang. Vaskulogenesis adalah proses di mana sel-sel endotel berdiferensiasi dari sel-sel progenitor endotel untuk menghubungkan dan membentuk tabung, akhirnya menghasilkan pembentukan pembuluh darah baru.

Perawatan klinis dan anti-angiogenikDiagnosis awal DN (tahap I DN) meliputi penebalan membran basal glomerulus dan membran basal tubulus ginjal, sedangkan, setelah penebalan glomerulus, pelebaran sel mesangial dianggap DN tahap II (133). Perluasan mesangium lebih lanjut menyebabkan kebocoran glomerulus dikombinasikan dengan akumulasi fibronektin dan kolagen tipe IV, yang juga menyebabkan sklerosis nodular (stadium III DN) (133). Peningkatan sekresi kalium dan sinyal angiogenesis merupakan respon ginjal awal pada DN manusia (134). Inhibitor enzim renin-angiotensin (seperti ACEI atau ARB) harus diberikan sesegera mungkin, karena keduanya dapat menurunkan tekanan darah sistemik dan intraglomerulus dengan menghambat aksi ASCII pada reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) (1) . ACEI menurunkan produksi angiotensin II (135), sedangkan antagonis AT1 memblokir reseptor AT1 (136). Telah dilaporkan bahwa proteinuria dan hipertensi merupakan komplikasi yang umum (137). Pada glomerulopati diabetik nodular, terdapat saluran mesangial vaskular, yang berfungsi sebagai indikator perubahan neovaskularisasi dan aliran darah di glomerulus ini (138). Nilotinib hidroklorida adalah inhibitor tirosin kinase yang sangat kuat yang dapat menghambat kemajuan DN melalui regulasi berbagai mekanisme (139).

Telah ditunjukkan bahwa mempromosikan anti-angiogenesis (terutama melalui mekanisme anti-VEGF) mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk pengelolaan tahap awal DN, berdasarkan beberapa percobaan pada hewan (1). Namun, saat ini tidak ada perawatan berbasis anti-VEGF-A untuk pasien dengan DN. Dalam beberapa penelitian, pasien dengan DN yang menerima injeksi intravitreal inhibitor VEGF‑A telah menunjukkan hasil yang kontras; itu adalahkerusakan ginjalterkait dengan mikroangiopati glomerulus, termasuk penebalan dinding kapiler dan membran basal glomerulus (140), atau proteinuria yang memburuk dengan cepat dan penurunanfungsi ginjal(141). Oleh karena itu, terapi yang melibatkan anti‑VEGF‑A di DN pertama-tama harus bertujuan untuk mempertahankan tingkat fisiologis VEGF‑A. Jika tidak, penghambatan VEGF‑A yang berlebihan dapat menyebabkan efek samping yang berbahaya. Baru-baru ini, sebuah penelitian pada pasien dengan DN awal menunjukkan bahwa injeksi bevacizumab intravitreal mengakibatkan memburuknya proteinuria danfungsi ginjal, dan ini ditingkatkan menggunakan ranibizumab, yang memiliki potensi lebih rendah (13).

Keluarga vasohibin dapat berpartisipasi dalam ekspansi mesangial dengan memediasi pensinyalan VEGFR2. Studi saat ini menunjukkan bahwa keluarga vasohibin mungkin menjadi target terapi yang menjanjikan untuk mengurangi angiogenesis berlebihan dan fibrosis ginjal pada DN, namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami relevansi dan signifikansi klinisnya.