Glomerulonefritis Terkait Anti-neutrofil Sitoplasma Antibodi yang Memperumit Pengobatan Dengan Hydralazine

Untuk informasi lebih lanjut:{0}}

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1, dan Glen S. Markowitz

1 Departemen Patologi, Pusat Medis Irving Universitas Columbia, New York, New York, AS;

2 Divisi Nefrologi, Departemen Kedokteran, Pusat Medis Irving Universitas Columbia, New York, New York, AS

Abstrak

Hydralazine, terapi yang banyak digunakan untuk hipertensi dan gagal jantung, dapat menimbulkan penyakit autoimun, termasuk glomerulonefritis terkait antibodi sitoplasma anti-neutrofil (ANCA-GN). Kami mengidentifikasi 80 kasus ANCA-GN yang memperumit pengobatan dengan hydralazine, terhitung 4,3 persen (80/1858 biopsi) dari ANCA-GN yang didiagnosis antara tahun 2006 dan 2019. Lebih dari tiga perempat pasien setidaknya menggunakan hydralazine satu tahun, dengan dosis harian rata-rata sekitar 250 mg/hari. Pengujian ANCA mengungkapkan seropositif p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA pada 98 persen , termasuk 39 persen dengan p-ANCA myeloperoxidase-ANCA ganda dan cANCA/anti-proteinase {{21 }}ANCA positif, sering disertai dengan antibodi anti-nuklear (89 persen ), antibodi anti-histon (98 persen), dan hipokomplementemia (58 persen). Biopsi ginjal menunjukkan glomerulonefritis nekrosis dan sabit, mirip dengan ANCA-GN primer, tetapi secara signifikan lebih jarang pauci-imun (77 vs.100 persen) dan lebih sering dikaitkan dengan hiperseluleritas mesangial (30 vs.5 persen), deposit elektron-padat (62 vs.20 persen ), dan inklusi tubuloreticular endotel (11 ys,0 persen); semua perbedaan yang signifikan. Pada tindak lanjut, 42 dari 51 pasien menerima induksi

imunosupresi: 19 mencapai titik akhir gabungan dariginjalkegagalanatau kematian dan 32 memiliki kreatinin rata-rata 1,49 mg/dL pada follow-up terakhir. Dengan demikian, ANCA-GN terkait hidralazin sering menunjukkan gambaran klinis dan patologis yang tumpang tindih dari glomerulonefritis kompleks imun ringan yang menyerupai nefritis lupus. Dengan penghentian hidralazin dan imunosupresi, hasilnya mirip dengan ANCA-GN primer.

Cistanch dapat meningkatkan fungsi ginjal

Pengobatan dengan atau paparan obat-obatan tertentu dapat menimbulkan pembentukan autoantibodi dan penyakit autoimun klinis yang mempengaruhiginjal, termasuk glomerulonefritis autoimun atau glomerulonefritis autoimun (GN) yang dimediasi kompleks imun dan glomerulopati membranosa.1 Kesadaran klinis dari penyakit autoimun yang diinduksi obat adalah penting mengingat kebutuhan untuk menghentikan agen penyebab dalam pengelolaan kondisi ini. Obat-obatan yang terkait dengan anti-neutrofil sitoplasma antibodi (ANCA) terkait vaskulitis (AAV) termasuk propiltiourasil, kokain dipalsukan dengan levamisol, tumor necrosis factor-x inhibitor, dan hydralazine.

Hydralazine, suatu vasodilator arteri, secara luas digunakan sebagai agen anti-hipertensi dan dalam pengelolaan gagal jantung. Autoimunitas yang diinduksi obat, termasuk AAV yang diinduksi obat dan lupus yang diinduksi obat, merupakan komplikasi potensial yang telah lama diketahui dari penggunaan hidralazin. Lupus yang diinduksi obat terjadi pada 59 persen hingga 10 persen pasien yang menerima hydralazine dan ditandai dengan perkembangan anti-nuklear autoantibodi (ANAs) dan antibodi anti-histone dan gejala yang mencakup mialgia, demam, dan serositis. Keterlibatan ginjal jarang terjadi. AAV tampaknya merupakan komplikasi yang jarang terjadi, dengan<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Perjalanan klinis AAV terkait hidralazin didominasi oleh GN progresif cepat. Penyakit ekstrarenal, termasuk keterlibatan paru, jarang terjadi. Selain MPO-ANCA titer tinggi, evaluasi serologis biasanya menunjukkan ANA positif dan autoantibodi anti-histone dan hipokomplementemia. yang mengungkapkan necrotizing pauci-imun dan GN bulan sabit. Namun, deskripsi sistematis dan rinci dari temuan histologis, imunofluoresensi (IF), dan ultrastruktural, serta perbandingan dengan ANCA-GN primer dan laporan tindak lanjut jangka panjang, masih kurang. Di sini, kami melaporkan 80 pasien yang didiagnosis dengan ANCA-GN saat menggunakan hydralazine, yang terbesarginjalseri biopsi sampai saat ini, memberikan deskripsi rinci tentang temuan klinis-patologis dan tindak lanjut jangka panjang. Kami juga membandingkan fitur klinis dan patologis utama dengan kelompok kontrol ANCA-GN primer.

METODE

Semua asliginjalbiopsi dengan diagnosis GN terkait ANCA yang diakses di Laboratorium Patologi Ginjal Universitas Columbia dari 2006 hingga 2019 ditinjau untuk riwayat pengobatan dengan hidralazin sebelum biopsi ginjal. Kriteria inklusi meliputi: (i) temuan mikroskopis cahaya yang dominan pada GN nekrosis dan sabit; (ii) seropositif ANCA; dan (i) riwayat pengobatan dengan hidralazin. Kriteria eksklusi termasuk riwayat AAV yang diketahui, lupus eritematosus sistemik, atau penyakit autoimun/jaringan ikat lain sebelum pengobatan dengan hidralazin, dimulainya pengobatan dengan hidralazin hanya pada saat gejala awal dengan akutginjalcedera, dan paparan yang diketahui terhadap obat lain yang terkait dengan AAV (termasuk terapi propiltiourasil, kokain, atau faktor nekrosis anti-tumor-2). Tujuh puluh lima biopsi berturut-turut dari tahun 2016 menunjukkan ANCA-GN primer, tanpa adanya dokumentasi

Cistanche dapat mengobatiginjalpenyakit

riwayat pengobatan dengan hidralazin digunakan sebagai kelompok pembanding dari fitur klinis dan demografis terpilih serta temuan patologis. Biopsi dari pasien dengan paparan hidralazin, propiltiourasil, kokain, atau faktor nekrosis anti-tumor yang terdokumentasi-2. terapi dikeluarkan dari kelompok pembanding, seperti yang dibiopsi dengan serologis yang tumpang tindih atau bukti IF dari nefritis membran basal anti-glomerulus.

Semuaginjalbiopsi diproses menurut teknik standar untuk mikroskop cahaya, IF, dan mikroskop elektron dan ditafsirkan oleh 1 dari 6 ahli patologi ginjal. Untuk JIKA, 3-μm bagian beku diwarnai dengan fluorescein isothiocyanate kelinci anti-manusia IgG, IgM, IgA, C3, Clq, dan K dan rantai ringan Dako).

Nefrologis yang mengirimkan memberikan informasi berikut: demografi pasien, riwayat medis, temuan sistemik AAV ekstrarenal, durasi penggunaan hidralazin, dosis harian hidralazin pada saatginjal biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 sel/medan daya tinggi), antibodi anti-nuklir, antibodi anti-histone, antibodi DNA untai ganda, komplemen serum, antibodi sitoplasma anti-neutrofil, antikoagulan lupus, dan antibodi anti-kardiolipin. Selain itu, informasi tindak lanjut mengenai tes serologi berulang kreatinin serum, dan jenis pengobatan diperoleh.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 persen ),3);(vii)derajat sklerosis vaskular(skala,0-3);(vi)adanya proses penyakit yang menyertai;(ix) intensitas pewarnaan IF(skala,{{ 3}} plus );(x)keberadaan dan lokasi endapan padat-elektron; dan (xi) ada atau tidak adanya inklusi tubuloreticular endotel. Klasifikasi histopatologi diberikan sesuai dengan skema yang dijelaskan oleh Berden et al. Pauci-imun didefinisikan sebagai pewarnaan Kurang dari atau sama dengan 1 plus intensitas untuk semua reaktan imun, pada skala intensitas yang dinilai dari 0 hingga 3 plus.

Karakteristik dasar untuk pasien disajikan secara deskriptif, dengan mean ± SD untuk variabel kontinu dan persentase untuk variabel kategoris. Kami membandingkan parameter klinis dan biopsi awal antara pasien dengan ANCA GN terkait hidralazin dan kelompok pembanding dengan GN primer terkait ANCA menggunakan 2-sampel uji Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) untuk variabel kontinu dan eksak Fisher tes untuk variabel kategori. Analisis dilakukan dengan menggunakan STATA versi 12.1(StataCorp).

Penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board of Columbia University Irving Medical Center.

HASIL

Kami mengidentifikasi 80 pasien yang mengembangkan ANCA-GN yang terbukti dengan biopsi ginjal, semuanya menggunakan hydralazine sebelum presentasi, terhitung 4,3 persen (80/1858 biopsi) dari semua ANCA-GN yang didiagnosis antara 2006 dan 2019 dalam praktik kami. Data klinis pada saat biopsi disajikan pada Tabel 1. Usia rata-rata adalah 69 tahun, dan 61 persen pasien adalah perempuan. Kohort mengidentifikasi diri sebagai 69 persen Putih, 16 persen Hitam, dan 6 persen Latinx. Durasi penggunaan hydralazine sebelumnyaginjalbiopsi tersedia untuk 47 pasien (59 persen) yang lamanya waktu<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 bulan dalam 7 (15 persen). Dosis harian hydralazine pada saatginjalbiopsi tersedia dari 30 pasien, dengan rata-rata 254 ± 88 mg/hari.

Rerata kreatinin serum pada saat biopsi adalah 4,3 mg/dl. Tiga belas pasien (16 persen o) bergantung pada dialisis pada presentasi. Proteinuria rata-rata adalah 2,6 g/hari atau g/g dengan pengumpulan 24-jam atau rasio protein-kreatinin urin spot. ANA dan antibodi DNA untai ganda terdeteksi pada masing-masing 89 persen (66 dari 74) dan 45 persen (22 dari 49) pasien yang diuji. Antibodi anti-histone terdeteksi di hampir semua pasien yang diuji (45 dari 46 [98 persen]). Hipokomplementemia terjadi pada 58 persen (38 dari 66) pasien, termasuk 28 dengan depresi C3 dan C4,8 dengan depresi C3 saja, dan 2 dengan depresi C4 saja. Antibodi antikoagulan lupus dan antikardiolipin terdeteksi pada 5 dari 10(50 persen ) dan 1l dari 16 (69 persen o) pasien, masing-masing. Semua pasien ANCA positif. Secara khusus, 47 pasien (59 persen) positif untuk p-ANCA dan/atau antibodi MPO saja, 31 (39 persen 6) positif ANCA ganda, dan 2 (2,5 persen) positif untuk c-ANCA dan/atau proteinase 3 ( PR3) hanya antibodi. Semua pasien memiliki tes negatif untuk antibodi membran basal anti-glomerulus. Pada saat biopsi ginjal, 14 pasien (18 persen) telah mendokumentasikan bukti klinis dan/atau radiologis keterlibatan paru (termasuk 5 dengan hemoptisis), 3 (3,8 persen) memiliki ruam kulit purpura, dan 2 (2,5 persen) memiliki gejala klinis. bukti keterlibatan saluran napas bagian atas oleh vaskulitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 persen ) dalam 11 biopsi (14 persen). Tingkat rata-rata keseluruhan fibrosis interstisial dan atrofi tubulus adalah 32 persen, rata-rata peradangan interstisial adalah 1,6 (bertingkat 0–3), dan rata-rata arteriosklerosis adalah 1,9 (bertingkat 0–3). Arteritis nekrotikans terlihat hanya pada 3 biopsi (3,8 persen). Temuan GN nekrosis dan sabit ditumpangkan pada perubahan latar belakang glomerulosklerosis diabetik pada 15 biopsi (19 persen).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ pewarnaan intensitas (skala, 0–3þ) untuk setidaknya satu reaktan imun, termasuk IgG (16 dari 18 [89 persen]; intensitas rata-rata, 1,9 0.9), IgM (16 dari 18 [89 persen ]; intensitas rata-rata, 1,6 ± 0.7), IgA (4 dari 18 [22 persen]; intensitas rata-rata, 1,8 ± 1,1), C3 (18 dari 18 [1{{3{{38) }}}}0 persen ]; intensitas rata-rata, 1,7 0,7), atau C1 (5 dari 18 [28 persen]; intensitas rata-rata, 1,4 ± 0,6) (Gambar 1c). Sebagian besar adalah IgG dominan atau kodominan. Tak satu pun dari 80 biopsi menunjukkan pewarnaan full-house atau pewarnaan membran basal glomerulus linier untuk IgG tipikal nefritis membran anti-glomeruli-basement. Lima biopsi (6,3 persen) menunjukkan pewarnaan tipe imun granular untuk IgG dan komplemen yang melibatkan kompartemen tubulointerstitial dan/atau vaskular, tidak ada yang diklasifikasikan sebagai pauci-imun.

Mikroskop elektron dilakukan pada 74 biopsi, di mana 46 (62 persen) memiliki deposit padat elektron yang dapat dideteksi. Deposit mesangial paling sering (61 persen [45 dari 74]) dan berkisar dari segmental hingga global (Gambar 1d). Deposit subendotel (28 persen [21 dari 74]) dan subepitel (18 persen [13 dari 74]) kurang umum dan selalu segmental. Di antara 62 biopsi imun-pauci, mikroskop elektron dilakukan pada 55 dan menunjukkan deposit imun yang dapat dideteksi pada 23 (42 persen). Inklusi tubuloreticular endotel.

Kami membandingkan gambaran klinis dan patologis ANCA-GN terkait hidralazin dengan 75 biopsi berturut-turut dari satu tahun yang didiagnosis sebagai ANCA-GN primer. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam distribusi usia dan jenis kelamin (Tabel 3). Dibandingkan dengan ANCA-GN primer, pasien dengan ANCA-GN terkait hidralazin memiliki tingkat kepositifan ANA yang jauh lebih tinggi (89 persen vs. 19 persen ; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" dan="" hipokomplementemia="" (58="" persen="" vs.="" 9,3="" persen="" ;="" p="">< 0.001),="" lebih="" cenderung="" menjadi="" anca="" ganda="" positif="" (39="" persen="" vs.="" 3="" persen="" ;="" p="">< 0,001),="" dan="" lebih="" kecil="" kemungkinannya="" positif="" hanya="" untuk="" antibodi="" c-anca/pr3="" (2,5="" persen="" vs="" 29="" persen;="" p=""><0,001). dibandingkan="" dengan="" anca-gn="" primer,="" anca-gn="" terkait="" hidralazin="" lebih="" sering="" merupakan="" kelas="" fokal="" dan="" lebih="" jarang="" kelas="" sklerotik,="" menurut="" berden="" et="" al.="" sistem="" klasifikasi.8="" hiperselularitas="" mesangial="" lebih="" sering="" terjadi="" pada="" pasien="" yang="" menggunakan="" hidralazin="" (30="" persen="" vs.="" 5,3="" persen;="" p=""><0,001). proliferasi="" endokapiler="" dan="" gambaran="" membran="" jarang="" terjadi="" tetapi="" juga="" lebih="" umum;="" namun,="" ini="" tidak="" mencapai="" signifikansi="" statistik="" (7,5="" persen="" vs.1,3="" persen="" [p="0.06]" dan="" 2,5="" persen="" vs.="" 0="" persen="" [p="0.2]," masing-masing).="" biopsi="" dari="" pasien="" yang="" menggunakan="" hydralazine="" lebih="" jarang="" kebal="" pauci="" oleh="" if(78="" persen="" vs.="" 100="" persen=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Data tindak lanjut (Tabel 4) tersedia dari 51 pasien (64 persen), dengan durasi rata-rata 15,2 bulan. Hydralazine dihentikan pada semua pasien. Empat puluh dua menerima terapi imunosupresif induksi, termasuk kortikosteroid pada 41 (80 persen), siklofosfamid pada 13 (26 persen), rituximab pada 29 (57 persen), plasmapheresis pada 9 (18 persen), dan mikofenolat mofetil pada 2 (3,9 persen) . Secara khusus, di antara 42 pasien yang menerima imunosupresi, 27 menerima rituximab, 11 menerima siklofosfamid, 2 menerima kedua agen, dan 2 tidak menerima salah satu dari 2 agen. Delapan pasien (16 persen) menerima terapi pemeliharaan, termasuk azathioprine pada 6 (12 persen) dan mikofenolat mofetil pada 2 (3,9 persen). Selama masa tindak lanjut. 14 pasien (27 persen) berkembang ke stadium akhirginjalpenyakit(ESKD), dan 11 (21 persen) berakhir, termasuk 6 yang mencapai ESKD sebelum meninggal. Dengan demikian, 19 dari 51 pasien (37 persen) mencapai titik akhir gabungan kematian atau ESKD. Di antara 32 pasien yang tersisa, kreatinin serum rata-rata pada akhir masa tindak lanjut adalah 1,49(kisaran,1,18-1,97)mg/dl. Pada pengujian berulang, yang diikuti penghentian pengobatan dengan hidralazin, 11 dari 16 pasien (69 persen) dengan data yang tersedia memiliki ANA positif dan 2 dari 9 pasien (22 persen) mengalami hipokomplementemia. Enam belas dari 30 pasien (53 persen) tetap ANCA positif pada saat tindak lanjut terakhir, dengan median (rentang) tindak lanjut 237(25-1144)hari, termasuk 14 dengan p-ANCA dan/atau antibodi MPO positif dan 2 dengan positif ANCA ganda. Di antara 9 pasien yang tidak menerima imunosupresi induksi, 3 (33 persen) mencapai titik akhir gabungan kematian atau ESKD. Pasien yang tersisa memiliki kreatinin median 1,5 mg/dl (kisaran, 1.3-5.0 mg/hari), yang semuanya memiliki biopsi yang diklasifikasikan sebagai kelas Berden 2 (yaitu, penyakit fokal).

DISKUSI

Kami melaporkan seri terbesar dari ANCA GN terkait hidralazin, termasuk presentasi klinis, temuan biopsi ginjal, dan tindak lanjut klinis. Kasus-kasus ini menyumbang 4,3 persen dari semua ANCA-GN yang didiagnosis dalam praktik kami selama masa studi. Pasien dengan ANCA-GN terkait hidralazin memiliki usia rata-rata 69 tahun, sedikit didominasi wanita (61 persen), paling sering berkulit putih (68 persen), dan mengalami GN progresif cepat. Keterlibatan ekstrarenal luar biasa, dengan bukti keterlibatan paru tercatat pada 18 persen pasien. Berbeda dengan bentuk ANCA-GN biasa, pasien dengan ANCA-GN terkait hidralazin sering kali ANA positif dan hipokomplementemia. Pengujian ANCA mengungkapkan seropositif p-ANCA/ MPO-ANCA pada 98 persen , termasuk 39 persen dengan p-ANCA/MPO-ANCA ganda dan c-ANCA/PR3-ANCA positif; terisolasi c-ANCA/PR3-ANCA positif jarang terjadi (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Deteksi antibodi anti-histone yang hampir universal pada ANCA-GN terkait hydralazine menunjukkan tumpang tindih dengan lupus yang diinduksi hydralazine. Dalam semua kasus, temuan mikroskopis cahaya yang dominan adalah nekrosis dan GN bulan sabit. Dibandingkan dengan bentuk biasa ANCA-GN, bagaimanapun, biopsi ini lebih jarang pauci-imun (78 persen vs. 100 persen ; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" dan="" memiliki="" hiperselularitas="" mesangial="" yang="" lebih="" sering="" (30="" persen="" vs.="" 5="" persen;="" p=""><0,001), deposit="" padat="" elektron="" yang="" dapat="" dideteksi="" (62="" persen="" vs.="" 20="" persen;="" p=""><0,001), dan="" inklusi="" tubuloreticular="" endotel="" (11="" persen="" vs.="" 0="" persen="" ;="" p="" 0,005).="" dalam="" konteks="" serologi="" autoimun="" positif="" lainnya,="" temuan="" ini="" menunjukkan="" anca-gn="" dengan="" fitur="" bersamaan="" dari="" international="" society="" of="" nephrology/renal="" pathology="" society="" class="" i/ii="" lupus="" nephritis.="" kasus="" luar="" biasa="" juga="" menunjukkan="" ciri="" proliferatif="" endokapiler="" segmental="" ringan="" (7="" persen,="" mirip="" dengan="" lupus="" nephritis="" kelas="" iii)="" atau="" membran="" (3="" persen,="" mirip="" dengan="" lupus="" nephritis="" kelas="" v).="" namun,="" dalam="" semua="" kasus,="" tingkat="" nekrosis="" dan="" pembentukan="" bulan="" sabit="" tidak="" sebanding="" dengan="" (i)="" tingkat="" proliferasi="" endokapiler="" dan="" (ii)="" beban="" deposit="" imun="" subendotel,="" dengan="" alasan="" mendukung="" peran="" patogenik="" untuk="" anca="" dalam="" semua="" kasus.="" kami="" sebelumnya="" telah="" mengamati="" temuan="" serupa="" pada="" pasien="" langka="" yang="" tidak="" menerima="" hidralazin,="" tetapi="" dengan="" nefritis="" lupus="" dan="" temuan="" biopsi="" dari="" nekrosis="" yang="" menonjol="" dan="" pembentukan="" bulan="">

Selain menghentikan hydralazine, 42 dari 51 pasien (82 persen) menerima imunosupresi induksi, termasuk kortikosteroid (80 persen), siklofosfamid (26 persen), rituximab (57 persen), plasmapheresis (18 persen), dan mikofenolat mofetil (3,9 persen). . Hasil serupa dengan ANCA-GN primer, dengan 37 persen pasien mencapai titik akhir gabungan ESKD atau kematian. Misalnya, dalam studi PEXIVAS yang baru saja diselesaikan, kematian akibat penyebab apa pun atau ESKD terjadi pada sekitar 30 persen subjek,10, dan dalam studi RITUXIVAS, yang mendaftarkan pasien ANCA-GN dengan presentasi yang sama parahnya dengan kasus dalam kohort kami, mortalitas pada 1 tahun mendekati 20 persen.11 Di sisa 63 persen (32 dari 51) pasien, hasil yang menguntungkan, dengan kreatinin serum rata-rata pada akhir masa tindak lanjut 1,49 mg/dl. Hasil yang menguntungkan pada sebagian besar pasien mungkin sebagian dijelaskan oleh dominasi biopsi yang diklasifikasikan sebagai "fokal" oleh klasifikasi Berden.8 Hasil serupa sebelumnya telah dilaporkan dalam rangkaian yang lebih kecil dari GN yang diinduksi hidralazin.6,12 Hasil yang menguntungkan ini, bersama dengan tingkat yang relatif tinggi (53 persen [16/30]) dari kepositifan ANCA persisten meskipun penghentian hydralazine dalam seri kami, menggambarkan pentingnya imunosupresi dalam pengelolaan ANCA-GN terkait hydralazine.

Bentengbaik untukginjalfungsi

Lebih dari tiga perempat pasien dalam seri kami menggunakan hidralazin setidaknya selama 1 tahun, dengan dosis harian rata-rata sekitar 250 mg/hari pada saat biopsi. Sebuah tinjauan literatur tahun 2009 mengidentifikasi 68 laporan hidralazin AAV, dengan dosis hidralazin berkisar antara 50 hingga 200 mg/hari dan durasi pengobatan berkisar antara 1 hingga 14 tahun.13 Dalam rangkaian 12 pasien lainnya, pengobatan berkisar antara 12 hingga 48 bulan, dengan dosis 36 sampai 324 g pada saat diagnosis.

Ada beberapa hipotesis tentang mekanisme autoimunitas yang diinduksi hidralazin. Ekspresi antigen MPO dan PR3 dapat meningkat sebagai akibat dari pembalikan pembungkaman epigenetik yang diinduksi oleh hidralazin. Pada pasien dengan vaskulitis ANCA, gen MPO dan PRTN3 (masing-masing mengkode MPO dan PR3) diekspresikan secara berlebihan sebagai akibat dari disregulasi epigenetik pada neutrofil perifer dibandingkan dengan pasien dalam remisi dan kontrol yang sehat.14 Histone H3K27me3 habis pada lokus genetik yang mengkode PR3 dan MPO pada neutrofil pasien vaskulitis ANCA karena peningkatan kadar demethylase JMJD3 dan kegagalan RUNX3 untuk merekrut EZH2, yang bertanggung jawab untuk metilasi H3K27me3.15 Hydralazine memiliki mekanisme aksi kedua sebagai inhibitor metilasi DNA non-nukleosida sintetis yang menekan DNA methyltransferase.16 Properti ini dapat mempromosikan AAV dengan membalikkan pembungkaman epigenetik PR3 dan MPO. Tingkat metabolisme obat yang bervariasi juga dapat meningkatkan kerentanan penyakit di antara asetilator lambat hidralazin.3 Hidralazin dimetabolisme oleh enzim N-asetiltransferase 2, yang sangat polimorfik, dengan sekitar 50 persen populasi umum menjadi asetilator lambat. Status asetilator lambat N-acetyl transferase 2 memprediksi peningkatan kadar hidralazin, yang dapat menyebabkan peningkatan kemanjuran dan, berpotensi, efek samping, seperti AAV.17 Meskipun pekerjaan kami tidak membahas mekanisme yang mendasari penyakit, perlu dicatat bahwa seropositif ANCA tetap ada setelah penarikan obat dalam persentase yang signifikan dari pasien kami, dan bahwa, mirip dengan ANCA-GN primer, pasien dengan ANCA-GN terkait hydralazine tampaknya mendapat manfaat dari terapi imunosupresif. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan faktor risiko ANCA-GN terkait hidralazin.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Data tentang paparan hidralazin hanya tersedia dari sebagian pasien dan berdasarkan ingatan pasien dari tinjauan grafik dokter, tetapi tidak berdasarkan catatan farmasi. Karena pelaporan yang tidak seragam, kami tidak dapat melaporkan atau menilai titer antibodi MPO dan PR3 secara seragam. Kami juga tidak dapat memastikan bahwa kasus tambahan ANCA-GN dalam file kami tidak terkait dengan paparan hidralazin, tetapi informasi ini tidak disampaikan kepada kami. Karena sifat retrospektif dari desain penelitian, kemanjuran relatif dari perawatan imunosupresif yang berbeda tidak dapat dinilai. Akhirnya, karena hanya 8 dari 51 subjek yang menerima terapi pemeliharaan, peran terapi pemeliharaan tidak dapat dievaluasi. Penggunaan terapi pemeliharaan yang jarang dan hasil keseluruhan dalam kelompok ini menunjukkan bahwa penghentian hidralazin dan kursus induksi imunosupresi yang terbatas mungkin cukup pada beberapa pasien.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/hari.

REFERENSI

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Penyakit glomerulus yang diinduksi obat: cedera yang dimediasi kekebalan. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300– 1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, dkk. Perkembangan glomerulonefritis selama terapi anti-TNF-alpha untuk rheumatoid arthritis. Transplantasi Nephrol Dial. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Kuda Troya: penyebab obat yang terkait dengan vaskulitis autoantibodi sitoplasma antineutrofil (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus terkait obat. N Engl J Med. 1988;318:1460-1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Penyakit autoimun yang diinduksi hidralazin: perbandingan dengan lupus idiopatik dan vaskulitis ANCA-positif. Mod Reumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, dkk. Vaskulitis terkait hidralazin: fitur yang tumpang tindih dari lupus dan vaskulitis yang diinduksi obat. Rematik Artritis Semin. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulitis antibodi-positif antibodi antineutrofil terkait obat: prevalensi di antara pasien dengan titer antibodi anti myeloperoxidase yang tinggi. Rematik Arthritis. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, dkk. Klasifikasi histopatologi glomerulonefritis terkait ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628– 1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, dkk. Necrotizing dan crescentic lupus nephritis dengan seropositif antibodi sitoplasmik antineutrofil. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, dkk. Pertukaran plasma dan glukokortikoid pada vaskulitis terkait ANCA yang parah. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, dkk. Kelompok Studi Vaskulitis Eropa. Rituximab versus siklofosfamid pada vaskulitis ginjal terkait ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, dkk. Vaskulitis terkait ANCA (AAV) yang diinduksi Hydralazine dengan sindrom paru-ginjal (PRS): laporan kasus dengan tinjauan literatur. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-diinduksi ANCA-positif pauci imun glomerulonefritis: laporan kasus dan tinjauan literatur. Ren Gagal. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefritis dan vaskulitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, dkk. Dasar epigenetik untuk peningkatan regulasi gen autoantigen yang menyimpang pada manusia dengan vaskulitis ANCA J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA methyltransferase-1 inhibitor sebagai terapi epigenetik untuk kanker. Target Obat Kanker Curr. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, dkk. Terapi hidralazin yang dipandu genotipe. Apakah J Nefrol. 2020;51:764–776.