Anti-penuaan: Senolitik Atau Gerostatik (Tampilan Tidak Biasa)

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

ABSTRAK

Analytics pada dasarnya adalah obat anti-kanker, yang dirancang ulang untuk membunuh sel-sel tua secara selektif. Bahkan lebih sulit untuk membunuh sel-sel tua secara selektif daripada membunuh sel-sel kanker. Berdasarkan pelajaran dari terapi kanker, di sini saya menyarankan bagaimana memanfaatkan kecanduan onkogen dan menggabungkan obat-obatan untuk mencapai selektivitas. Namun, bahkan jika kombinasi senolitik selektif akan dikembangkan, ada sedikit bukti bahwa beberapa sel tua bertanggung jawab untuk penuaan organisme. Saya juga membahas gyrostatic, seperti rapamycin dan rapalog lainnya, inhibitor pan-mTOR, dan inhibitor PI3K/mTOR ganda, yang menghambat jalur pertumbuhan dan penuaan. Tidak seperti analitik, gyrostatic tidak membunuh sel tetapi memperlambat serokonversi seluler menjadi penuaan. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa penghambatan jalur mTOR dengan cara apapun (genetik, farmakologis, dan diet) memperpanjang umur. Saat ini, hanya dua penelitian yang menunjukkan bahwa senolitik (fisetin dan kombinasi Dasatinib plus Quercetin) memperpanjang umur tikus. Analisis ini sedikit menghambat jalur mTOR. Dengan demikian, perpanjangan hidup dengan analitik ini dapat dijelaskan dengan sedikit efek mirip rapamycin (gyrostatic).

PENGANTAR

Dibumbui dengan kata-kata seperti "muncul" dan "menjanjikan"[1-4], banyak ulasan yang sangat baik tentang analitik dapat diparodikan dalam satu kalimat:·Strategi baru yang menjanjikan untuk memerangi penyakit yang menghancurkan muncul dengan cepat, memicu harapan dan harapan baru umur yang lebih sehat dengan manfaat potensial untuk memenangkan perang melawan penuaan dengan menggunakan xenomorphic yang muncul dan senolitik yang menjanjikan'.

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

Terlepas dari janji-janji ini, hanya dua penelitian yang menunjukkan perpanjangan umur oleh senolitik pada mamalia. Yaitu, fisetin memperpanjang umur dalam studi tikus kecil [5]. Kombinasi Dasatinib plus Quercetin (D plus Q) meningkatkan umur rata-rata dari 937 hari menjadi 996 hari (6,3 persen) pada tikus (lihat Gambar 6I dalam ref. [6]). Seperti yang akan kita diskusikan, peningkatan umur yang sederhana ini dapat dijelaskan tidak hanya oleh pembunuhan sel-sel tua tetapi juga oleh efek di luar target seperti penghambatan mTOR. Analisis ini tersedia untuk digunakan manusia dan, untuk alasan yang dibahas di tempat lain [7], dapat digunakan untuk perpanjangan hidup pada manusia tanpa perlu uji klinis seumur hidup.

Analitik

Istilah analitik, obat yang secara selektif membunuh sel-sel tua, diperkenalkan oleh Kirkland dan Tchkonia pada tahun 2015 [8]. Analytics harus memperpanjang umurnya dengan membunuh sel-sel tua, bukan dengan mekanisme di luar target [8]. Kirkland dan rekan kerja berusaha untuk mengembangkan analitik menggunakan bioinformatika diikuti dengan skrining untuk siRNA yang membunuh sel-sel tua, diikuti dengan skrining obat potensial yang dapat menargetkan jalur ini [8]. Mereka berhipotesis bahwa sel-sel tua dapat ditargetkan secara selektif, karena mereka mengekspresikan jalur pro-survival, membuatnya tahan terhadap kematian [8-10]. Meskipun tampaknya paradoks untuk membunuh sel, karena mereka tahan terhadap pembunuhan, ada analogi yang relevan dalam onkologi yang dikenal sebagai kecanduan onkogen.

Persimpangan onkologi dan geroscience

Bidang senolitik berada di persimpangan dua disiplin ilmu: onkologi dan gerontologi.ekstrak cistanche tubulosaPengembangan obat yang membunuh sel-sel tua secara selektif adalah tugas yang mirip dengan onkologi. Semua senolitik potensial disetujui untuk terapi kanker (dasatinib, venetoclax) atau obat anti kanker eksperimental (Fisetin dan Quercetin), termasuk obat yang gagal (penghambat Hsp-90 geldanamycin). Tetapi apakah pembunuhan sel-sel tua adalah tujuan dari terapi anti-penuaan adalah bidang gerontologi.

Pelajaran dari terapi kanker

Jika sel kanker dapat dibunuh secara selektif tanpa membunuh sel normal, maka kanker akan dapat disembuhkan. Selama hampir satu abad, jutaan ilmuwan di seluruh dunia telah bekerja untuk menyembuhkan kanker, menghabiskan ratusan miliar dolar untuk penelitian. Namun, kanker yang paling umum tetap tidak dapat disembuhkan dengan kemoterapi. Demikian pula, kita tidak dapat mengharapkan keajaiban dari analitik dalam waktu sesingkat itu. Terutama mengingat bahwa sel kanker adalah target yang lebih mudah daripada sel tua. Dalam terapi kanker, beberapa selektivitas dapat dicapai dengan menargetkan proliferasi sel. Misalnya, obat aktif mikrotubulus seperti paclitaxel dan vinblastine membunuh sel yang memasuki mitosis. Tetapi proliferasi penargetan tidak mungkin dieksploitasi untuk membunuh sel-sel tua.

Cara kedua untuk mencapai selektivitas dalam terapi kanker adalah dengan menargetkan jaringan asal kanker [11]. Misalnya, menargetkan semua sel prostat (normal dan kanker) dengan anti-androgen deprivation atau sel epitel payudara dengan anti-estrogen. Pendekatan ini tidak berlaku untuk terapi anti-penuaan.

Pendekatan ketiga adalah menargetkan onkogen yang mendukung kelangsungan hidup sel kanker. Misalnya, onkoprotein Bcr-Abl, suatu kinase anti-apoptosis, mendorong leukemia myelogenous kronis [12]. Dasatinib, penghambat Bcr-Abl, disetujui untuk pengobatan leukemia yang digerakkan oleh BCR-ABL [13].

Kecanduan onkogen dan target yang cocok (deskripsi teknis)

Inhibitor Bcr-Abl(imatinib dan dasatinib) menginduksi apoptosis pada sel yang mengekspresikan Bcr-Abl[12]. Paradoksnya adalah bahwa Bcr-Abl tidak diperlukan untuk kelangsungan hidup sel jika sel tidak memilikinya, tetapi menjadi perlu jika sel memilikinya. Biasanya, tidak ada sel yang memiliki Bcr-Abl. Misalnya, sel leukemia HL60 tidak memiliki dan tidak membutuhkan Bcr-Abl. Inhibitor Bcr-Abl tidak memberikan efek pada sel HL60 [14]. Tapi begitu sel HL60 ditransfeksi dengan Bcr-Abl, mereka menjadi kecanduan Bcr-Abl. Inhibitor Bcr-Abl menginduksi apoptosis pada sel HL60 yang ditransfeksi BCR-Abl, sementara mereka tidak berpengaruh pada sel HL60 parental [14]. Dan ini bahkan lebih mengejutkan karena Bcr-Abl membuat HL60 resisten terhadap kemoterapi standar. Kecanduan onkogen dapat dijelaskan dengan model bendungan [15]. Karena Bcr-Abl memblokir kaskade apoptosis, mekanisme pro-survival lainnya (misalnya, Bcl-2) dapat diabaikan. Secara khusus, sedangkan sel HL60 induk mengekspresikan Bcl-2 tingkat tinggi, sel yang mengekspresikan Bcr-Abl tidak memiliki Bcl-2 [16]. Karena hilangnya Bcl-2, caspase-9 diaktifkan (Gambar 2 dalam ref. [17]). Namun, aktivasi ini tidak menyebabkan apoptosis karena bendungan Bcr-Abl. Ketika bendungan Bcr-Abl diinaktivasi oleh dasatinib atau didegradasi oleh geldanamycin, maka alirannya meluap, membunuh sel [15]. Penargetan gabungan BCL-2 dan BCR-ABL membasmi sel induk leukemia myeloid kronis [18].

Cistanche dapat anti-penuaan

Secara nyata, obat antikanker yang dikembangkan untuk kanker yang kecanduan onkogen ini ditemukan kembali sebagai analitik: penghambat Bcr-Abl kinase dasatinib, penghambat Bcl-2/BclxL Venetoclax(ABT-199), dan Navitoclax (ABT-263)dan Hsp-90 inhibitor (geldanamycin).

Sisi lain dari koin yang sama adalah mematikan sintetis [19, 20]. Pada tahun 1997, Synthetic lethality didefinisikan sebagai suatu kondisi ketika "kehilangan salah satu dari dua gen layak untuk sel, tetapi inaktivasi simultan dari kedua gen itu mematikan"[21]. Dengan kata lain, hilangnya satu target membuat sel sensitif terhadap penghambatan target yang cocok.

Mari kita ambil satu langkah lebih jauh: kombinasi yang ditujukan pada kedua target (Gambar 1). Kombinasi obat yang cocok dapat secara selektif membunuh sel-sel dengan latar belakang genetik/epigenetik yang diketahui sambil menyisihkan sel-sel lain [22,23]. Saya membahas kombinasi anti-kanker sebelumnya [23, 24]. Dan itu adalah

luar biasa bahwa dari dua modalitas senolitik yang memperpanjang umur pada tikus, satu adalah kombinasi obat empiris. Juga, yang luar biasa, satu obat dalam kombinasi ini adalah penghambat Bcr-Abl yang digunakan untuk leukemia yang kecanduan onkogen. Langkah selanjutnya adalah merancang kombinasi berbasis mekanisme yang ditujukan untuk pencocokan dan target yang terdefinisi dengan baik.

Analisis: dari onkologi kembali ke gerontologi

Masalah utama dalam terapi kanker adalah bagaimana membunuh sel secara selektif. Senolytics menghadapi masalah serupa. Venetoclax(ABT-199)dan Navitoclax(ABT-263), inhibitor Bcl-2 dan Bcl-xl, telah disetujui sebagai obat anti-leukemia [25]. Obat ini memiliki efek samping yang serius karena kerusakan neutrofil dan trombosit darah. HSP-90 inhibitor (misalnya, geldanamycin), yang menargetkan beberapa kecanduan onkogen [14, 26] diuji untuk pengobatan kanker tetapi belum disetujui karena toksisitasnya bahkan pada dosis intermiten khas untuk terapi kanker.

Tapi toksisitas bukan satu-satunya masalah. Dalam onkologi, sel kanker adalah target yang tak terbantahkan, yang harus dibunuh atau setidaknya ditahan secara permanen. Tetapi apakah sel tua merupakan target yang tepat untuk memperlambat penuaan organisme?[27,28]. Apakah sel-sel tua mendorong penuaan, atau hanya penanda penuaan? Apakah layak untuk membunuh sel-sel tua daripada meremajakannya? Dan pertanyaan yang lebih mendasar: Apa itu penuaan seluler? Apakah itu kehilangan fungsi? Jika ya, mengapa kita memilih untuk mengurangi fungsinya lebih lanjut dengan membunuh sel-sel ini? Atau sebaliknya, apakah penuaan merupakan hiperfungsi, seperti Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), dalam hal ini masuk akal untuk membunuh sel-sel ini? Apakah penuaan disebabkan oleh kerusakan? Dan jika ya, beberapa analitik merusak obat dan dapat menyebabkan penuaan dengan sendirinya [29]. Atau penuaan bukan penurunan fungsional karena akumulasi kerusakan molekuler? Lalu apa yang menyebabkan penuaan sel dan penuaan organisme?

Penuaan dalam kultur sel

Program penuaan seluler terdiri dari dua langkah: penghentian siklus sel diikuti oleh konversi ergogenik dari penghentian reversibel awalnya menjadi penuaan (serokonversi) [30,31]. Penghentian siklus sel dapat diinduksi dengan berbagai cara: obat perusak DNA dan antikanker, pemendekan telomer, hiperaktivasi jalur onkogenik (Ras, Raf, Akt), dan ekspresi ektopik p21 dan p16. Dalam semua kasus ini, penangkapan pada akhirnya dimediasi oleh p21 dan pl6, yang menghambat CDK [30,31].

Ketika siklus sel ditangkap oleh pl6 atau p21, maka jalur pemacu pertumbuhan seperti mTOR dan MAPK mengubah penangkapan ini menjadi penuaan ireversibel (serokonversi). Penuaan sel disebabkan oleh serokonversi, bukan oleh penghentian siklus sel. Serokonversi adalah kelanjutan dari pertumbuhan sel ketika pertumbuhan sebenarnya terbatas karena penghentian siklus sel [32]. Serokonversi dikaitkan dengan aktivitas jalur mTOR dan MAPK seperti proliferasi. Serokonversi adalah keadaan proliferatif sel non-berproliferasi [30, 31].ulasan cistanche tubulosaJalur pemacu pertumbuhan yang hiperfungsional menyebabkan hipertrofi seluler (morfologi datar besar), hipersekresi (penuaan terkait fenotipe sekretori, SASP), dan hiperfungsi lisosom (penuaan terkait beta-galaktosidase, SA- -gal), akumulasi lipid (pewarnaan red-O), ekspresi berlebih dari cyclin D1, hiperproduksi laktat, serta faktor pertumbuhan sekunder dan resistensi insulin [30, 31]. Ini adalah ciri dari penuaan seluler, dapat diprediksi oleh model bahwa penuaan seluler merupakan kelanjutan dari pertumbuhan seluler [33]. Ketika sel ditangkap dengan adanya rapamycin, serokonversi melambat [34]. Rapamycin mempertahankan ketenangan reversibel (atau G), dengan menunda penuaan. Rapamycin menghambat pertumbuhan sel dalam ukuran dan dengan demikian memperlambat serokonversi, yang merupakan kelanjutan dari pertumbuhan [30, 31].

Gerokonversi in vivo

Dalam sel G/diam, mTOR tidak aktif. Kemudian aktivasi mTOR menyebabkan proliferasi atau serokonversi [35]. Dalam organisme, aktivasi mTOR dapat menyebabkan serokonversi parsial seperti transisi sel induk dari G.to G, yang terkait dengan pertumbuhan ukuran sel [36]. G berkepanjangan, menyebabkan penipisan sel induk [37]. Atau, sel punca diam dapat mengalami serokonversi menjadi penuaan [38, 39]. mTOR terlibat dalam penuaan sel induk, dan penghambatan mTOR mempertahankan ketenangan sel induk [37,40-42].

Sel tua dan ergogenik dalam organisme

Menurut teori utama penuaan, penuaan seluler adalah penghentian pertumbuhan permanen yang disebabkan oleh kerusakan DNA dan tekanan lainnya. SASP mempromosikan penuaan organisme dan penyakitnya (Gambar 2A). Dengan membunuh sel-sel tua, senolitik menunda penyakit dan/atau penuaan [43-45].

Menurut teori hiperfungsi, penuaan seluler merupakan kelanjutan dari pertumbuhan seluler dan fungsi seluler, yang mengarah ke hiperfungsi [46]. SASP hanyalah salah satu dari banyak hiperfungsi, yang spesifik jaringan (sel-sel dari jaringan yang berbeda memiliki fungsi yang berbeda. Meskipun terlihat, sel-sel yang sangat tua jarang terjadi pada organisme. Menurut teori hiperfungsi (Gambar 2B), sebagian besar sel mengalami serokonversi parsial, tetapi hanya beberapa sel (kebanyakan jaringan ikat dan makrofag) yang memperoleh morfologi senescent klasik. Kebanyakan sel mengalami serokonversi parsial (atau tidak ada serokonversi sama sekali). Menurut teori hiperfungsi, ciri utama sel senescent adalah hiperfungsi yang disebabkan oleh aktivitas sinyal yang lebih tinggi dari optimal. jalur seperti mTOR. Jalur ini mendorong perkembangan dan pertumbuhan tetapi tidak cukup dinonaktifkan setelah perkembangan [46]. Sel hiperfungsional bersifat ergogenik, menghasilkan penyakit terkait usia. Sel tua dengan ekspresi pl6 dan SA- -gal adalah subkelompok sel ergogenik.

P16 adalah penanda penghentian siklus sel, tetapi penghentian siklus sel belum terjadi. SA- -gal adalah ciri hiperfungsi lisosom [47-49].Sel yang ditahan oleh serum-kelaparan dan dengan penghambatan kontak juga SA- -gal-positif [47], (Gambar 4 di [50]).

Teori hiperfungsi didasarkan pada model kultur sel dari tingkat jalur pensinyalan seperti proliferasi dalam sel yang tidak berproliferasi. Ini adalah hiperfungsi paling sederhana. Sifat penuaan yang diprogram semu bukanlah elemen yang mutlak esensial dari teori hiperfungsi.

Sel non-senescent dalam penuaan organisme

Menurut teori hiperfungsi, sel-sel fenotipik-senescent adalah subkelompok sel ergogenik. Fenotip yang sepenuhnya senescent berkembang ketika jalur pertumbuhan (misalnya, mTOR, MAPK) aktif dalam sel-sel yang ditangkap secara akut (oleh kerusakan DNA, misalnya) [31]. Beberapa sel ergogenik lainnya adalah produk dari serokonversi parsial. Dan beberapa sel ergogenik tidak selalu berbeda dari sel-sel muda yang normal; cukuplah bahwa fungsinya tidak cukup berkurang ketika menjadi tidak perlu dalam pasca-pembangunan. Misalnya, sel-sel yang memfasilitasi pengikatan silang kolagen (fungsi penting dalam perkembangan), tidak boleh melakukannya pada pasca-pembangunan (kecuali dalam kasus-kasus khusus, seperti penyembuhan luka [51]. Atau, nematoda Caenorhabditis elegans penuaan tanpa sel-sel tua. Sederhananya, sel melanjutkan fungsi perkembangan dan reproduksinya pada pasca perkembangan dan dengan demikian mendorong penyakit kuasi-terprogram (berkaitan dengan usia) [52,53] Misalnya, mereka terus memproduksi kuning telur ketika tidak diperlukan lagi, yang mengarah ke usus atrofi dan deposisi kuning telur ektopik [54] Sebagai contoh lain, tumor mirip teratoma berkembang dari oosit yang tidak dibuahi yang memasuki rahim dan menjadi hipertrofik setelah kehabisan stok sperma [55,56].

Saya percaya bahwa sel-sel yang menua secara fenotipik berkontribusi pada beberapa penyakit terkait usia di beberapa (tetapi tidak semua) organisme. Penuaan didorong oleh gabungan semua sel ergogenik (Gambar 2B).

Gerostatika dalam perpanjangan hidup

Satu dekade yang lalu, saya memperkenalkan istilah gyrostatic atau gero-suppressant (lihat referensi [30,31]). Rapamycin imunosupresan adalah prototipikal gero-supresan (gyrostatic). Istilah girostatik menekankan efek statis rapamycin pada proliferasi dan serokonversi.cistanche InggrisPada dosis rendah, inhibitor mTOR kinase [57-59], PI3K, dan MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] dan MDM-2,seperti Butlin-3B [63,64] adalah nol statika. Hipoksia dalam [65] dan penghambatan kontak [50] adalah statika nol fisiologis. Sebaliknya, metformin tidak bersifat girostatik karena tidak mempengaruhi serokonversi dan penuaan seluler. Gerostatika tidak harus bingung dengan senostatika. Istilah gyrostatic memiliki arti yang tepat: obat yang memperlambat serokonversi.

Seperti penuaan seluler merupakan kelanjutan dari pertumbuhan massa seluler [46], penuaan organisme merupakan kelanjutan dari pertumbuhan perkembangan, didorong sebagian oleh jalur pertumbuhan [46,52,53,55,56, 66,67]. Jalur sinyal yang mendorong serokonversi dalam kultur sel juga mendorong penuaan pada hewan. Penghambatan jalur IGF-1/PI3K/mTOR/S6K menunda penuaan dan meningkatkan umur pada hewan termasuk mamalia. Misalnya, tikus dengan ekspresi mTOR berkurang [68], dan aktivitas mTORC1 rendah karena resistensi hormon pertumbuhan [69, 70] berukuran kecil dan hidup lebih lama [68-70].

Sebagai gyrostatic, rapamycin menekan pertumbuhan dan penuaan pada ragi [71] dan sel mamalia [32,40-42. 72-82]. Rapamycin memperlambat penuaan. kelelahan sel induk dan memperpanjang umur pada organisme paling sederhana: Hydra [83]. Rapamycin memperpanjang umur di C. elegans [84] dan Drosophila [85,86]. Rapamycin meningkatkan umur dan rentang kesehatan pada tikus [42,87-121].

Fisetin menghambat jalur PI3K/mTOR

Fisetin(3,7,3',4'-tetrahydroxyflavone) menghambat beberapa kinase pensinyalan, termasuk jalur TOR PI3K/m, dan dianggap sebagai penghambat ganda alami pensinyalan PI3K/Akt dan mTOR[122-131]. Fisetin menghambat jalur mTOR baik secara tidak langsung maupun langsung dengan mengikat mTOR dan target hilirnya, p70S6K [129]. Fisetin menyebabkan kematian sel kanker, yang berhubungan dengan penghambatan m TOR [124-129]. Fisetin memberikan beberapa efek seperti rapamycin pada hewan. Ini mencegah hipertrofi jantung dengan menghambat mTOR [131]. Fisetin menghambat Akt, S6K1, dan mTORC1, S6K1 dalam jaringan adiposa dan mencegah diferensiasi adiposit dan obesitas pada tikus yang diberi HFD [130].

Quercetin menghambat banyak kinase

Dalam banyak penelitian, quercetin menghambat jalur PI3K/Akt/mTOR dengan berbagai mekanisme dalam kultur sel dan hewan [132-143]. Pada konsentrasi yang juga menghambat jalur pensinyalan PI13K/Akt/mTOR, quercetin menekan pertumbuhan sel kanker [137-138]. Quercetin menghambat beberapa kinase termasuk ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF dan dapat membunuh sel secara mitosis [144]. Penghambatan beberapa target, ketika hanya satu target yang diinginkan, dapat meningkatkan efek samping tanpa meningkatkan efek terapeutik.

Kombinasi Dasatinib dan Quercetin (D plus Q)

Quercetin saja tidak memperpanjang umur pada tikus [145], tetapi kombinasi Dasatinib dan Quercetin(D plus Q) memperpanjang umur. Kombinasi senolitik empiris pertama termasuk D, awalnya dikembangkan untuk menargetkan kecanduan onkogen pada leukemia, dan Q, yang menghambat jalur mTOR, di antara banyak lainnya. Dasatinib adalah penghambat beberapa tirosin kinase termasuk Bcr-Abl, dan ABL.SRC,c-KIT, PDGFR, dan reseptor ephrin. Karena penghambatan beberapa kinase, itu menekan sumsum tulang, mengakibatkan pansitopenia [13] dan menyebabkan apoptosis sel endotel paru, toksisitas pembuluh darah paru-paru, efusi pleura, dan predisposisi hipertensi paru [146]. Sebagai efek samping jangka panjang, Dasatinib meningkatkan kematian akibat penyakit jantung iskemik [147, 148].

Pada manusia, D 100 mg dan Q1000 mg yang diberikan selama tiga hari menurunkan jumlah sel p16- dan SA- -gal-positif dalam jaringan adiposa [9]. Pada pasien dengan fibrosis paru idiopatik, efek hemolitik pengobatan ini pada penanda yang relevan tidak meyakinkan [149]. Namun, Kovacovicova dkk. menemukan bahwa D plus Q tidak efektif dalam membersihkan sel-sel tua yang diinduksi kemoterapi. Selanjutnya, D plus Q memberikan efek pro-tumorigenik akut [150]. Dan selanjutnya, pengobatan dasatinib plus quercetin menyebabkan eksaserbasi obesitas dan perkembangan penyakit hati yang bergantung pada usia [151].

Apakah analitik ada?

Dengan definisi ketat yang diberikan oleh Kirkland [8], keberadaan analitik belum terbukti. Meskipun F dan D plus Q menurunkan jumlah SA- -gal dan pl6-sel positif di beberapa jaringan, tidak ada bukti bahwa penurunan ini disebabkan oleh terbunuhnya sel-sel tua dalam organisme. Bisa jadi karena pengurangan penanda ini per sel. atau bahkan peremajaan sel. Faktanya, rapamycin, yang tidak membunuh sel-sel tua, menurunkan ekspresi SA- -gal dan p16 [73, 74,152]. Dalam organisme, dosis rendah rapamycin menurunkan kadar pl6 dan cenderung menurunkan aktivitas SA- -gal [153]. Mengingat bahwa analitik saat ini (F, D plus Q) dapat menghambat mTOR, skenario ini dimungkinkan. Untuk menunjukkan bahwa senolitik berfungsi sebagai senolitik, perlu untuk mendeteksi sel tua yang mati dan apoptosis, daripada hanya penurunan SA- -gal dan pl6. Inilah tepatnya bagaimana terapi sitotoksik divalidasi dalam onkologi [154-156].

Orang mungkin berpendapat bahwa karena analitik dapat diberikan secara intermiten—-sebuah 'pendekatan tabrak lari, daripada terus-menerus (setiap hari)—ini membuktikan bahwa mereka membunuh sel. Argumen ini tidak memaksa. Misalnya, rapamycin (suatu gyrostatic, yang tidak membunuh sel) namun dapat diberikan secara intermiten dan sementara untuk memperpanjang umur dan mencegah kanker [88.104.1111.112, 157-160]. Bahkan dosis tunggal memiliki efek jangka panjang. Misalnya, pemberian tunggal menurunkan kenaikan berat badan setidaknya selama 10 minggu, dengan menggeser titik setel jangka panjang[161].cistanche wirkungPengobatan rapamycin selama 2 minggu pada tikus muda menghasilkan pelestarian folikel primordial jangka panjang dan perpanjangan umur ovarium pada tikus tua [162].

Sel-sel tua yang hiperfungsional mensekresi sitokin dan faktor pertumbuhan secara berlebihan yang dapat mendorong penuaan sel-sel lain dan membuatnya juga hiperfungsional. Saling stimulasi berlebihan membentuk loop umpan balik positif yang dipertahankan sendiri. Saya menyarankan bahwa gangguan loop tersebut, bahkan dengan dosis tunggal (tapi tinggi) rapamycin, dapat memiliki efek berkepanjangan tanpa membunuh sel.

Sel yang mengekspresikan SA- -gal-positive/p16-tidak selalu tua [163-166]. SA- -gal dan pl6 dapat diinduksi secara reversibel dalam makrofag oleh rangsangan fisiologis [163-166]. Dalam studi terobosan, Gudkov dan rekan kerja menemukan bahwa "sebagian besar sel p16/BGal-positif pada tikus yang menua adalah makrofag yang diaktifkan"[163-165]. Mengingat bahwa makrofag (hiperfungsi) yang diaktifkan dan sel busa turunan makrofag terlibat dalam penyakit terkait usia, ini mungkin menjelaskan mengapa penghapusan sel positif pl6/SA- -gal-positif dapat bermanfaat.

Meskipun hiperfungsi adalah karakteristik dari fenotip tua, pl6/ SA- -makrofag gal-positif berbeda dari sel tua yang digunakan untuk menyaring analitik dalam kultur sel [163-165].

Makrofag yang diaktifkan bersifat ergogenik. Lipoprotein densitas rendah teroksidasi (ox-LDL) mengaktifkan makrofag dan menginduksi pembentukan sel busa tua yang ditandai dengan ekspresi SA- -gal dan pl6 [167]. Hebatnya, Quercetin [167] dan Fisetin [168] menghambat pembentukan sel busa, mencegah induksi SA- -gal dan p16 dan menunda penuaan [168].

Mengingat bahwa analitik saat ini dapat bekerja sebagai gyrostatic, pentingnya membunuh sel-sel tua tidak jelas, bahkan jika itu terjadi (Gambar 3). Apakah mekanisme perpanjangan hidup atau efek samping yang tidak diinginkan? Pembunuhan sel-sel tua yang merugikan telah dibahas dalam ref. [169].

Dua gyrostatic sebagai satu senolitik

Pada konsentrasi rendah, penghambat MEK. PI3K dan mTOR kinase adalah nol statika. Pada konsentrasi tinggi, mereka dapat menjadi sitotoksik, mungkin karena penghambatan beberapa kinase (efek di luar target). (Sebaliknya, rapamycin dan rapalog lainnya tidak sitotoksik pada dosis yang dapat dicapai. Namun, everolimus dan rapamycin mempotensiasi sitotoksisitas dasatinib terhadap sel kanker [170.171]). Kombinasi dua girostatik dapat bertindak sebagai senolitik. Sebagai contoh, inhibitor MEK terutama dikombinasikan dengan inhibitor pan-mTOR bersifat sitotoksik untuk beberapa sel tua [172, 173]. Penting untuk menyelidiki perpanjangan hidup pada tikus dengan kombinasi inhibitor MEK dan pan-TOR, inhibitor pan-mTOR dan rapamycin, inhibitor MEK, dan rapamycin.

KESIMPULAN

Rapamycin dan gyrostatic lainnya tidak membunuh sel-sel tua tetapi memperlambat pertumbuhan sel, neurogenesis, dan onkogenesis. Gerostatika sebagian besar bekerja pada sel yang tidak tua. mengurangi hiperfungsi mereka dan memperlambat serokonversi mereka ke penuaan. Rapamycin dengan kuat memperpanjang umur dan kelangsungan hidup bebas tumor pada tikus. Hal ini juga efektif bila digunakan sebentar-sebentar dan sementara. Secara teori, penghambatan jalur mTOR dapat menjelaskan perpanjangan hidup dengan analisis saat ini seperti F, D plus Q. Namun, tidak jelas apakah senolitik ini cukup menghambat mTOR untuk memperlambat penuaan pada dosis yang dapat dicapai pada manusia.

Diharapkan bahwa efek seperti rapamycin mungkin bertanggung jawab atas efek terapeutik analitik pada penyakit. Beberapa analisis diselidiki untuk pengobatan penyakit seperti fibrosis paru idiopatik [10,45, 149,174]. Meskipun pengobatan penyakit tertentu sangat penting, itu adalah cerita yang berbeda sama sekali. Misalnya, obat perusak DNA seperti doksorubisin berhasil digunakan untuk terapi kanker; insulin adalah obat yang menyelamatkan jiwa pada diabetes terminal; glukokortikoid berguna untuk radang sendi; antibiotik menyembuhkan infeksi bakteri yang umum terjadi pada orang tua.bioflavonoid jerukDan kondisi ini adalah penyakit umum yang berkaitan dengan usia. Tapi doxorubicin, insulin, kortikosteroid, dan penisilin bukanlah obat anti-penuaan. Dan mereka tidak memperpanjang umur pada tikus. Kecuali obat memperpanjang umur, mereka bukan obat untuk mengobati penuaan sebagai penyebab umum penyakit yang berkaitan dengan usia. Perpanjangan hidup pada tikus dengan D plus O dan F ditunjukkan dalam satu studi untuk masing-masing modalitas ini [5,

6]. Hal ini diinginkan untuk mereproduksi hasil ini, lebih disukai dalam berbagai model tikus, untuk menganjurkan penggunaannya (sendiri atau dalam kombinasi dengan rapamycin) pada manusia untuk hidup lebih lama dan lebih sehat. Mengingat bahwa analitik ini tersedia untuk digunakan manusia dan ditoleransi dengan baik, mereka dapat digunakan di bawah pengawasan dokter tanpa uji klinis seumur hidup [7]. Tetapi pertama-tama, harus ditunjukkan secara reproduktif bahwa mereka memperpanjang umur secara konsisten pada hewan.

Artikel ini diambil dari www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (No. 18), hal: 1821-1835