Analisis Fungsi Ginjal Dan Risiko Kanker Menggunakan Kreatinin Dan Cystatin C Dalam Studi Kohort
Feb 25, 2022
Kontak: emily.li@wecistanche.com
Jennifer S. Lees, dkk
Abstrak:
Latar belakang:Kami memeriksa apakah peningkatan risiko kejadian kanker dan kematian dikaitkan denganginjalfungsidan albuminuria dan apakah risiko lebih mudah diidentifikasi ketika fungsi ginjal diperkirakan menggunakan cystatin C.
Metode:Peserta berasal dari UK Biobank (recruitment spanning 2007-2010), tidak termasuk mereka yang memiliki diagnosis kanker sebelumnya. Perkiraan laju filtrasi glomerulus (ml/min/1.73m2) dihitung menggunakan kreatinin (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys) dan kreatinin-sistatin C (eGFRcr-cys). Model bahaya proporsional Cox menguji hubungan antara eGFR, albumin urin: rasio kreatinin (ACR), dan kejadian kanker dan kematian.
Temuan:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 atau uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) dikaitkan dengan risiko insiden kanker yang lebih tinggi. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) dikaitkan dengan kematian akibat kanker
Penafsiran:Kelebihan risiko kejadian kanker dan kematian akibat kanker lebih mudah ditangkap sejak dinikronisginjal penyakitoleh eGFRcys daripada dengan langkah-langkah saat ini. Asosiasi antaraginjal fungsi, ACR, dan kematian akibat kanker, khususnya, mengkhawatirkan dan memerlukan pengawasan lebih lanjut.
Pendanaan:Kepala Kantor Ilmuwan; ANID Becas Chili; Dewan Penelitian Medis; Asosiasi Medis Inggris; Yayasan Jantung Inggris.
Klik di sini untuk mendapatkan informasi lebih lanjut tentang Cistanche
1. Perkenalan
Kanker lebih sering terjadi pada orang dengan kronis lanjutginjal penyakit(CKD) dan/atauginjalkegagalanmembutuhkanginjalterapi penggantian (KRT) [1]. Tidak jelas kapan risiko kanker yang lebih tinggi dimulai dalam kaitannya dengan perjalanan hidup CKD.
Sebagaiginjal fungsi, ditentukan oleh perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), turun di bawah 60 ml/menit/1,73m2, ada peningkatan risiko penyakit kardiovaskular yang dijelaskan dengan baik [2] tetapi ini kurang jelas untuk risiko kanker. Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan potensial antara penanda CKD (di bawah eGFR 60 ml/min/1,73m2, sendiri atau dalam kombinasi dengan albuminuria) dengan risiko insiden dan kematian yang lebih tinggi dari keseluruhan [3 6] dan urin spesifik lokasi [3 ,7 9], paru-paru[3] dan kanker hematologi [10]. Namun, data tidak konsisten [1,4,7,11], mungkin karena sebagian besar penelitian telah menilai hubungan dengan eGFR yang dihitung dari kreatinin serum [1,3,5,7 12], yang telah terbukti memiliki bentuk U hubungan dengan risiko kanker [12]. Terlepas dari efek eGFR dan diabetes, albuminuria telah dikaitkan dengan risiko kanker yang lebih tinggi secara keseluruhan [4,5,13], dan khususnya paru-paru spesifik lokasi [4,5,13,14] dan saluran kemih [4, 14] kanker.
Dibandingkan dengan kreatinin, cystatin C tidak dipengaruhi oleh massa otot, usia, etnis, dan jenis kelamin dan, dikombinasikan dalam persamaan dengan kreatinin, memberikan estimasi yang lebih akurat dariginjalfungsidaripada kreatinin saja [15]. Untuk penyakit kardiovaskular, prediksi risiko pada CKD ditingkatkan ketika cystatin C digunakan untuk memperkirakanginjalfungsi[2,16]. Ini sebelumnya belum dieksplorasi untuk hasil kanker.
UK Biobank memiliki lebih dari 500,000 peserta dan hampir 5 juta peserta-tahun tindak lanjut. Menggunakan UK Biobank, kami menguji hipotesis bahwa penanda CKD (eGFR dan albuminuria) dikaitkan dengan peningkatan risiko insiden kanker secara keseluruhan dan spesifik lokasi, kematian akibat kanker dan bahwa risiko ini tidak bergantung pada faktor risiko kanker yang diketahui. Selain itu, kami berhipotesis bahwaginjalfungsiperkiraan menggabungkan cystatin C, dibandingkan dengan kreatinin saja, akan lebih kuat terkait dengan kejadian kanker dan hasil spesifik kanker.
2. Metode
2.1. Peserta dan pengumpulan data dasar
Data dikumpulkan dari 502.536 peserta UK Biobank dari 2007 hingga 2010 di seluruh pusat penilaian di Inggris seperti yang dijelaskan sebelumnya [17,18]. Semua peserta memberikan persetujuan tertulis untuk fenotip dasar dan tindak lanjut (dengan hubungan data dengan catatan kesehatan elektronik) sampai kematian atau penarikan persetujuan. Biobank Inggris memperoleh persetujuan etis dari Komite Etika Penelitian Multi-Pusat North West (referensi REC 11/NW/03/820). Studi dilakukan di bawah kode proyek UK Biobank 7155 dan dilaporkan sesuai dengan prinsip STROBE.
Peserta dengan biokimia yang tersedia pada awal dan yang memberikan persetujuan berkelanjutan untuk tindak lanjut dimasukkan. Peserta dikeluarkan jika mereka memiliki diagnosis kanker yang sudah ada sebelumnya pada penilaian Biobank Inggris pertama atau jika mereka tidak memiliki pengukuran biokimia dasar.
Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/ mnt/1,73m2 . Peserta dengan eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and="" ="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30mg/mmol.
Usia dihitung dari tanggal lahir dan penilaian awal. Indeks massa tubuh (BMI) dihitung dari berat badan (kg)/tinggi badan (m)2. Etnis, merokok, dan riwayat alkohol dilaporkan sendiri. Indeks deprivasi Townsend [24] dihitung dari kode pos perumahan.
Tindak lanjut dicatat dari tanggal penilaian Biobank Inggris pertama sampai tanggal hasil yang relevan. Akhir tindak lanjut didefinisikan sebagai tanggal kematian yang lebih cepat, diagnosis kanker pertama, atau akhir pengumpulan data (1 Juni 2020 untuk kematian (pusat panggilan), 1 Juni 2020 untuk rawat inap di rumah sakit di Inggris; 31 Maret 2017 untuk penerimaan rumah sakit di Skotlandia dan Wales).
2.2. Hasil yang diharapkan
(i) Insiden kanker: melalui tautan ke pendaftar kanker nasional, diagnosis kanker yang relevan diperoleh dengan menggunakan klasifikasi kode ICD10 saat ini dan dikelompokkan sebagai berikut: kanker keseluruhan (C00-C97, tidak termasuk kanker kulit non-melanoma (D44)), pencernaan sistem (kerongkongan, lambung, usus halus, usus besar, rektosigmoid, rektum dan anal: C1521), kanker kepala dan leher (bibir, lidah, gusi, mulut, langit-langit, parotis, kelenjar ludah, amandel, orofaring, nasofaring, sinus, hipofaring, oral lainnya; C00- 14), sistem pernapasan (trakea, bronkus dan paru-paru: C33-34), organ padat perut (hati, kandung empedu, saluran empedu, pankreas, pencernaan lainnya: C2225), kanker hematologis ( limfoma, leukemia, multiple myeloma, penyakit imunoproliferatif dan kondisi ganas hematologis lainnya (C8196), kanker saluran ginjal (ginjal, pelvis ginjal, ureter, kandung kemih: C6467), kanker wanita (payudara, vulva, vagina, leher rahim, rahim, ovarium: C 50- 56), kanker pria (penis, prostat, testis: C60-62) dan melanoma maligna (C43).
(ii) Kematian karena kanker: penyebab dan tanggal kematian diperoleh dari sertifikat kematian (Pusat Informasi Layanan Kesehatan Nasional untuk Inggris dan Wales atau Daftar Pusat NHS untuk Skotlandia).
2.3. Analisis statistik
Untuk semua analisis, hasil diperoleh untuk kategori eGFR menggunakan eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Distribusi faktor risiko dasar dan data yang hilang ditampilkan secara keseluruhan dan berdasarkan kategori eGFR.
Variabel kontinu ditampilkan sebagai mean (deviasi standar; SD) atau median (rentang interkuartil) jika tidak terdistribusi normal. Normalitas diuji dengan inspeksi visual histogram dan plot kuantil untuk kohort penuh dan di seluruh kategori eGFR. Faktor risiko kategoris ditampilkan sebagai angka ( persen ). Tes untuk tren lintas kategori dinilai dengan ANOVA, tes chi-kuadrat, atau tes rank-sum Wilcoxon yang sesuai.
Data yang hilang dikalikan dengan persamaan berantai, menggunakan rata-rata lima set data yang diperhitungkan secara terpisah, dengan asumsi data hilang secara acak dan proporsi data yang hilang adalah<>
Tingkat kejadian kanker dijelaskan di seluruh kohort per 100,000peserta dan per 100,000 orang-tahun. Selanjutnya, kejadian kanker menurut subtipe kanker juga dijelaskan menggunakan pendekatan yang sama per 100,000 peserta dan per 100,000 orang-tahun.
Untuk menilai hubungan antara masing-masing ukuran eGFR dan kejadian kanker dan kematian akibat kanker (secara keseluruhan), splines dari rasio bahaya eGFR diplot dari setiap hasil, setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, riwayat merokok dan alkohol, BMI, etnis, indeks deprivasi, C protein reaktif, uACR, tekanan darah sistolik dan diastolik, kolesterol total dan low-density lipoprotein (LDL), penggunaan obat antihipertensi, penggunaan obat penurun kolesterol, hipertensi awal, diabetes, dan penyakit kardiovaskular. eGFR 90 ml/min/1.73m2 dianggap sebagai nilai referensi untuk semua hasil.
Model bahaya proporsional Cox dibangun untuk menilai hubungan antara ukuran eGFR dan risiko kejadian kanker (secara keseluruhan dan menurut subtipe) dan kematian akibat kanker (secara keseluruhan dan menurut subtipe) dengan pengurangan 10 ml/menit/1,73m2 dalam eGFR, dengan satu pengurangan standar deviasi dalam eGFR, dan di seluruh kategori eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus="" ="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">
Kesesuaian model model bahaya proporsional Cox untuk memprediksi kejadian kanker dan kematian (secara keseluruhan dan berdasarkan subtipe) dinilai dengan C-statistik dengan penambahan setiap ukuran eGFR seperti di atas, Akaike dan Bayesian Information Criteria (AIC dan BIC masing-masing; pengujian signifikansi dengan log- rasio kemungkinan)
Periode kemajuan tingkat (RAP): waktu dimana risiko meningkat dibandingkan dengan 1 tahun penuaan) diperkirakan dari koefisien regresi (b) dalam model bahaya proporsional Cox yang disesuaikan sepenuhnya menggunakan metode yang dijelaskan sebelumnya [25]: RAP { {3}} bE/bA, di mana bE mewakili koefisien penyesuaian dari variabel paparan, dan bA mewakili koefisien regresi untuk usia. Interval kepercayaan diperkirakan sebagai berikut [25]: bE/bA 1,96 xvar(bE/bA). Untuk analisis RAP, BMI dan indeks deprivasi dinilai menurut dampak kenaikan unit 5-.
Analisis dilakukan menggunakan paket rapiverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner, dan table one untuk perangkat lunak statistik R (versi 4.0.3) [26]
3. Peran pendanaan
JSL didanai oleh Chief Scientist Offifice (Skotlandia) PostdoctoralLectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. menerima dukungan keuangan
dari Pemerintah Chili untuk melakukan Ph.D. (ANID-Becas Chili). MKS didanai oleh Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). Waktu BDJ sebagian didanai oleh hibah penelitian Dawkins dan Strutt dari British Medical Association. NS didukung oleh British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).
4. Hasil
Ada 502.493 peserta yang tersedia dalam kumpulan data lengkap: 33.484 memiliki data biokimia yang hilang dan 37.746 memiliki diagnosis kanker pada awal: 431.263 peserta dimasukkan dalam analisis. Selama tindak lanjut rata-rata 11,3 (IQR 10,6 12,0) tahun, ada 41.745 diagnosis baru kanker, 23.525 kematian dari penyebab apa pun di mana 11.674 adalah kematian akibat kanker.
4.1. Distribusi faktor risiko dasar menurut kategori eGFR
Data dasar menurut tahap CKD dapat ditemukan pada Tabel 1 (eGFRcys), Tabel Data Tambahan 1 (eGFRcr) dan 2 (eGFRcr-cys). Secara keseluruhan, 53,4 persen adalah perempuan, usia rata-rata secara keseluruhan adalah 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) tahun dan 94,2 persen adalah etnis kulit putih ( 2,0 persen Asia Selatan dan 1,6 persen Hitam). Dengan penurunan eGFR, faktor risiko kardiometabolik cenderung meningkat: dibandingkan dengan kelompok referensi, peserta dengan CKD G3- 5 lebih tua (median usia 64 (IQR 61 67) dibandingkan 52 (IQR 46 59) tahun, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>
4.2. Tingkat kejadian kanker menurut kategori eGFR
Tingkat kejadian kanker dan insiden per 100,000 peserta dan per100,000 orang-tahun ditampilkan secara keseluruhan, menurut subtipe kanker, dan menurut kategori eGFR di Tabel Tambahan 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) dan 5 (eGFRcr-cys). Di ketiga ukuran, tingkat kejadian kanker secara keseluruhan dan di seluruh subtipe kanker meningkat dengan penurunan eGFR. Ini lebih jelas untuk eGFRcys dan eGFRcr-cys.
4.3. Analisis kelangsungan hidup
The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/menit/1.73m2. Ini lebih jelas untuk eGFRcr. Untuk setiap penurunan eGFR sebesar 10 ml/menit/1,73m2 atau dengan satu standar deviasi, terdapat hubungan yang lebih kuat antara insiden kanker dan kematian secara keseluruhan dengan eGFRcys dibandingkan dengan eGFRcr atau eGFRcr-cys (Tabel 2). Peningkatan uACR secara positif terkait dengan risiko kedua hasil kanker, mencapai uACR ~90 mg/mmol untuk kejadian kanker dan ~80 mg/mmol untuk kematian akibat kanker.
4.3.1. Insiden kanker-secara keseluruhan
Pada analisis multivariabel, bertambahnya usia, jenis kelamin laki-laki, BMI yang lebih tinggi, protein C-reaktif, riwayat merokok dan alkohol, etnis, peningkatan deprivasi, kolesterol total dan LDL, obat penurun kolesterol dan antihipertensi, dan riwayat diabetes tipe 2 semuanya terkait secara independen. dengan risiko kejadian kanker yang lebih tinggi (p<0.05 for="">
Setelah penyesuaian multivariabel, ada peningkatan kecil namun dapat dideteksi dalam insiden kanker pada orang dengan eGFRcys60- 89 (HR 1,04(95 persen CI 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06="" 1.12),=""><>
4.3.2. Kematian akibat kanker secara keseluruhan
Bertambahnya usia, jenis kelamin laki-laki, BMI lebih tinggi, protein C-reaktif, riwayat merokok dan alkohol, etnis, peningkatan deprivasi, uACR, protein C-reaktif, tekanan darah sistolik, obat untuk kolesterol dan tekanan darah, kolesterol total dan LDL, dan riwayat diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular semuanya secara independen terkait dengan risiko kematian akibat kanker yang lebih tinggi<0.05 for="">
Setelah penyesuaian, ada peningkatan moderat pada kematian akibat kanker pada orang dengan eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>
Ada interaksi multiplikasi yang terdeteksi antara usia dan jenis kelamin untuk semua ukuran eGFR dengan insiden kanker dan kematian akibat kanker (hal.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">
Penambahan eGFRcys dan eGFRcr-cys, tetapi bukan eGFRcr, meningkatkan kesesuaian model untuk kejadian kanker secara keseluruhan (Tabel Tambahan 7 dan 8). Peningkatan terbesar diamati dengan eGFRcys.
4.3.3. Subtipe insiden kanker
eGFRcys60 89 dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan hematologis (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 persen multiple myeloma) dan kanker organ padat perut (HR 1,12 (1,01-1.25)), ginjal (HR 1,11 (1.01-1.21)) dan saluran pernapasan (HR 1.11 (1.03-1.20)), dan risiko ini ditambah untuk masing-masing subtipe kanker ini ketika eGFRcys<60 -.="" egfrcr60="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">
Penambahan eGFRcys memperbaiki model yang cocok untuk kejadian kanker pada saluran pernapasan dan ginjal, organ padat perut, dan kanker hematologi tetapi tidak pada kepala dan leher, saluran pencernaan, kanker khusus pria / wanita, atau melanoma (Tabel Tambahan 7).
4.3.4. Subtipe kematian kanker
eGFRcys60 89 dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian akibat keganasan hematologis (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 persen kematian akibat multiple myeloma), pencernaan (HR 1,22 (1,10-1,35), dan kanker pernapasan (HR 1,15 (1,03 terdeteksi untuk eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06="" ="" 1.34)="">
Penambahan eGFR cys memperbaiki model yang cocok untuk kematian akibat kanker pencernaan, pernapasan, perut, kepala dan leher, hematologi, dan saluran ginjal (Tabel Tambahan 8).
4.3.5. Hasil tidak termasuk peserta dengan multiple myeloma atau kanker saluran ginjal
Setelah mengecualikan 4524 peserta yang didiagnosis dengan multiplemyeloma atau kanker saluran ginjal, eGFRcys tetap dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kanker (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">
4.3.6. Analisis tengara satu tahun
Setelah mengecualikan 6386 peserta yang didiagnosis menderita kanker atau meninggal dalam satu tahun pendaftaran, eGFRcys tetap dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kanker (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">
4.3.7. Tingkat kemajuan periode
Setelah penyesuaian multivariabel, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (="" 2.5="" ="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (="" 1.6="" ="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (="" 3.7="" ="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (="" 0.9="" ="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (="" 1.3="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (="" 1.0="" ="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">
5. Diskusi
Kami telah menunjukkan bahwa peningkatan risiko kejadian kanker dan kematian akibat kanker dapat dideteksi lebih awal pada CKD, dan lebih mudah dideteksi menggunakan eGFRcys, yang lebih sensitif dan linier secara intuitif daripada eGFRcr atau eGFRcr-cys. eGFRcys dan uACR dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker hematologi, ginjal, pernapasan, dan perut spesifik lokasi. eGFRcys tampaknya meningkatkan risiko kejadian kanker dan kematian akibat kanker ke tingkat yang sama seperti faktor risiko lain yang diketahui, seperti diabetes tipe 2, BMI yang lebih tinggi, kekurangan yang lebih besar, dan merokok sebelumnya.
Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang membandingkan eGFRcr, eGFRcys, dan eGFRcr-cys untuk risiko kanker. Berbeda dengan penelitian yang menilai hubungan antara eGFRcr[3,5,7 11,27] atau eGFRcr-cys [4] dengan kejadian kanker dan kematian, kami telah menunjukkan bahwa eGFRcys 60 89 ml/min/1.73m2 dikaitkan dengan tetapi peningkatan yang signifikan dalam kejadian kanker, dan hubungan yang lebih jelas dengan kematian akibat kanker.
Hubungan yang kuat antara CKD dan kanker hematologi [10] mungkin karena faktor risiko bersama termasuk infeksi virus (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr, dan cytomegalovirus) dan efek imunosupresi [28]. Beberapa keganasan hematologi (misalnya, multiple myeloma) dapat secara langsung menyebabkan gagal ginjal: penurunan disfungsi ginjal mungkin merupakan manifestasi awal dari keganasan. Kami melakukan analisis sensitivitas (tidak termasuk peserta yang mengembangkan kanker saluran ginjal dan multiple myeloma, dan analisis tengara satu tahun) dalam upaya untuk menilai dan melemahkan dampak kanker pra-gejala pada tindakan eGFR. Kesimpulan kami tidak berubah, tetapi kami menerima bahwa masih ada potensi untuk beberapa temuan kami yang terkait dengan kausalitas terbalik.
Hubungan yang lebih konsisten diamati antara CKD dan kanker saluran kemih [1,3,7 9,29], yang berbagi faktor risiko umum, seperti sindrom metabolik, merokok, nefrektomi sebelumnya, kondisi genetik (seperti tuberous sclerosis), paparan kerja, dan penggunaan obat-obatan. Cedera ginjal akut (AKI) diketahui berkontribusi terhadap perkembangan CKD [30] dan lebih mungkin terjadi pada mereka dengan CKD. Kerusakan sel yang diinduksi oleh AKI telah terbukti meningkatkan proliferasi klonal dari progenitor ginjal sebagai bagian dari respon penyembuhan, yang mengarah pada pengembangan subtipe karsinoma sel ginjal termasuk penyakit metastasis [31]. Strategi untuk mencegah AKI dan CKD (sebagai faktor risiko AKI) dapat secara langsung mengurangi risiko kanker saluran ginjal pada populasi ini.
Kanker paru sebelumnya telah dikaitkan dengan penurunan eGFR [3] dan lebih konsisten dengan albuminuria [3 5,14]. Efek ini sedikit dilemahkan ketika memperhitungkan riwayat merokok [4,14], menunjukkan bahwa albuminuria mungkin menjadi penanda kerentanan terhadap kanker atau kerusakan jaringan yang terkait dengan merokok. Kanker dan albuminuria telah dikaitkan dengan keadaan inflamasi [32,33], dan albuminuria mungkin hanya menjadi penanda peningkatan inflamasi dan disfungsi endotel. Namun, albuminuria tetap terkait dengan risiko keseluruhan dan spesifik lokasi hematologi, perut, ginjal, dan pernapasan dan lebih lemah terkait dengan pencernaan dan kanker kepala dan leher, bahkan setelah penyesuaian protein C-reaktif sebagai penanda peradangan. Eksplorasi lebih lanjut dari mekanisme yang mendasari asosiasi ini diperlukan.
CKD dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular: risiko tinggi terdeteksi lebih awal dan lebih kuat oleh eGFRcys atau eGFRcr-cys dibandingkan dengan eGFRcr [2,16,34]. Studi pengacakan Mendelian menunjukkan bahwa hubungan antara peningkatan cystatin C dan penyakit arteri koroner bukanlah kausal, tetapi dimediasi oleh eGFR [35]. Kanker, penyakit kardiovaskular, dan penyakit ginjal memiliki faktor risiko yang sama seperti bertambahnya usia, merokok, peradangan, dan sindrom metabolik. eGFRcys tampaknya menangkap profil metabolik dan inflamasi agregat yang terkait dengan penyakit kronis dengan cara yang relevan secara klinis dan mudah untuk diuji dan ditafsirkan oleh dokter. Mengingat peningkatan risiko penyakit kardiovaskular dan kanker, meningkatkan pengetahuan tentang fungsi ginjal dapat membantu stratifikasi risiko dan perencanaan perawatan kesehatan, terutama dalam kondisi yang sebagian besar tanpa gejala sampai akhir perjalanan penyakit.
Ada beberapa kemungkinan penjelasan untuk kematian akibat kanker berlebih yang diamati pada CKD. Orang dengan CKD dapat didiagnosis dengan kanker pada tahap yang lebih invasif, baik melalui pengenalan gejala suboptimal atau penyakit yang lebih agresif. Orang dengan CKD secara sistematis kurang terwakili dalam uji klinis kanker [36 38]: basis bukti untuk pengobatan kanker pada CKD kurang mapan, dan pasien dengan CKD mungkin menerima rejimen pengobatan kanker yang kurang efektif atau kurang agresif. Pada CKD, efek samping (terutama efek samping ginjal termasuk AKI [39]) mungkin lebih umum, dan pasien dengan CKD mungkin tidak dapat mentolerir dosis atau durasi terapi anti-kanker untuk pengobatan yang efektif. Obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan CKD dapat berinteraksi dengan terapi anti-kanker sistemik, membatasi efektivitasnya. Eksplorasi masalah ini dijamin dalam kumpulan data dengan informasi yang lebih terperinci tentang stadium kanker dan perawatan pada peserta dengan CKD.
Kami mengakui beberapa keterbatasan untuk pekerjaan ini. Pertama, fungsi ginjal diperkirakan berdasarkan nilai dasar tunggal kreatinin atau cystatin C, tanpa informasi tentang perkembangan penyakit ginjal dari waktu ke waktu. Kedua, UK Biobank tidak menyimpan data tentang gejala kanker, stadium saat diagnosis, atau modalitas pengobatan, jadi kami tidak dapat menilai dampak penanda CKD pada pengobatan dan hasil. Ketiga, penyebab kematian dipastikan dari hubungan dengan catatan pendaftaran kematian, bukan sebagai titik akhir yang diputuskan: ada kemungkinan bahwa kesalahan klasifikasi penyebab kematian dapat terjadi yang mengarah pada perkiraan risiko yang berlebihan atau terlalu rendah yang terkait dengan eGFR atau albuminuria. . Keempat, kami belum menyesuaikan untuk pengaruh hormonal pada wanita, namun, CKD dikaitkan dengan gangguan sinyal hormonal dan kesuburan [40] dan ukuran eGFR mungkin telah menangkap beberapa pengaruh ini. Selanjutnya, profil hormon tidak akan diukur secara rutin dalam perawatan primer. Kelima, ada lebih sedikit peserta dengan eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">
Ada kelebihan risiko kejadian kanker dan kematian akibat kanker pada CKD yang terdeteksi lebih awal dan lebih mudah oleh eGFRcys daripada dengan tindakan saat ini. Risiko tinggi yang terkait dengan eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">
Pendanaan
Kantor Kepala Ilmuwan; ANID Becas Chili; Dewan Penelitian Medis; Asosiasi Medis Inggris; Yayasan Jantung Inggris.
Referensi
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, dkk. Penyakit ginjal kronis dan risiko kanker: meta-analisis data pasien individu dari 32.057 peserta dari enam studi prospektif. Kanker BMC 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, dkk. Laju filtrasi glomerulus dengan ukuran yang berbeda, albuminuria dan prediksi penyakit kardiovaskular, kematian dan penyakit ginjal stadium akhir. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Koreksi penulis dalam: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, dkk. Hubungan antara fungsi ginjal dan risiko kanker: hasil dari studi longitudinal kesehatan dan pensiun China (CHARLS). J Kanker 2020; 11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, dkk. Albuminuria, fungsi ginjal, dan risiko kanker di masyarakat. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, dkk. Asosiasi tindakan penyakit ginjal dengan kematian penyebab spesifik: studi jantung Korea. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, dkk. Risiko kanker yang terkait dengan penyakit kronis dan penanda penyakit: studi kohort prospektif. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, dkk. CKD dan risiko insiden kanker. J~Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, dkk. Kematian spesifik kanker pada penyakit ginjal kronis: tindak lanjut longitudinal dari kohort besar. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, dkk. Hubungan antara penyakit ginjal kronis dan kematian pada kanker stadium IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, dkk. Risiko kanker pada penyakit ginjal kronis pra-dialisis: studi berbasis populasi nasional dengan kelompok kontrol yang cocok. Latihan Ginjal Res Clin 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, dkk. Asosiasi kanker dengan gangguan fungsi ginjal sedang pada awal dalam kelompok besar, representatif, berbasis populasi yang diikuti hingga 30 tahun. Int J Kanker 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, dkk. Perkiraan laju filtrasi glomerulus dan risiko kanker. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, dkk. Asosiasi albuminuria dan kematian akibat kanker. Kanker Epidemiol Biomark Sebelum 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, dkk. Asosiasi albuminuria dan kejadian kanker. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, dkk. Memperkirakan laju filtrasi glomerulus dari kreatinin serum dan cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, dkk. Cystatin C versus kreatinin dalam menentukan risiko berdasarkan fungsi ginjal. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, dkk. UK Biobank: status saat ini dan apa artinya bagi epidemiologi. Kebijakan Kesehatan Technol 2012; 1:123–6.
[18] Bank Bio Inggris. UK Biobank: Protokol untuk sumber daya epidemiologi prospektif skala besar Pusat Koordinasi Biobank Inggris Stockport. (2007).
[19] Elliott P, Peakman TC. Protokol penanganan dan penyimpanan sampel Biobank Inggris untuk pengumpulan, pemrosesan, dan pengarsipan darah dan urin manusia. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.
[20] Bank Bio Inggris. Pameran Biobank Inggris. pengambilan sampel darah, pengolahan, dan transportasi. (2011).
[21] Bank Bio Inggris. Pameran Biobank Inggris. manual biospecimens: kumpulan sampel biologis, pemrosesan, dan penyimpanan. (2011).
[22] Bank Bio Inggris. Pameran Biobank Inggris. dokumen pendamping untuk menyertai data biomarker serum. Versi 1.0. (2011).
[23] Kelompok Kerja Transplantasi Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Bab 1: Definisi dan Klasifikasi CKD. Ginjal Int Suppl 2013; 3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Kesehatan dan kekurangan: ketidaksetaraan dan Utara. Helm Croom; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Risiko dan tingkat kemajuan periode sebagai ukuran dampak paparan terhadap terjadinya penyakit kronis. Epidemiologi 1993;4:229–36.
[26] Tim Inti R. R: bahasa dan lingkungan untuk komputasi statistik R Ditemukan. Stat. komputasi Wina 2020,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, dkk. Asosiasi status vitamin K dengan kematian dan kejadian kardiovaskular pada pasien dialisis peritoneal. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, dkk. Kematian akibat kanker pada penerima transplantasi ginjal: studi kohort berbasis populasi Australia dan Selandia Baru, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, dkk. Asosiasi CKD dan risiko kanker pada orang tua. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Penyakit ginjal kronis setelah cedera ginjal akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Ginjal Int 2012;81:442–8. JS Lees dkk. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9
[31] Pasangan AJ, Antonelli G, Angelotti ML, dkk. Cedera ginjal akut mendorong perkembangan adenoma sel ginjal papiler dan karsinoma dari sel progenitor ginjal. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Peradangan dan kanker. Alam 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, dkk. Asosiasi protein C-reaktif dan mikroalbuminuria (dari survei pemeriksaan kesehatan dan gizi nasional, 1999 hingga 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, dkk. Laju filtrasi glomerulus dengan ukuran yang berbeda, albuminuria dan prediksi penyakit kardiovaskular, kematian dan penyakit ginjal stadium akhir. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ punjung P, Almgren P, Hedblad B, dkk. Cystatin C tidak berhubungan secara kausal dengan penyakit arteri koroner. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Meningkatkan perawatan kanker untuk pasien dengan penyakit ginjal kronis. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, dkk. Representasi jenis kelamin dalam uji klinis yang terkait dengan persetujuan obat kanker FDA berbeda antara keganasan padat dan hematologi. Ahli Onkologi 2020;25:1–8.
[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, dkk. Representasi pasien dengan penyakit ginjal kronis dalam uji coba terapi kanker. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, dkk. Hubungan antara penyakit ginjal dan kanker: komplikasi dan pengobatan. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Hormon seks pada wanita dengan penyakit ginjal. Transplantasi Dial Nephrol 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, dkk. Perbandingan asosiasi faktor risiko di UK € Biobank terhadap perwakilan, studi berbasis populasi umum dengan tingkat respons konvensional: studi kohort prospektif dan meta-analisis peserta individu. BMJ 2020;368:m131.
