Target Alternatif Untuk Melawan Penyakit Alzheimer: Fokus Pada Astrosit Bagian 2

2.3. Respon Protein yang Tidak Terungkap dan Proteostasis yang Rusak

DA adalah penyakit neurologis yang ditandai dengan adanya asosiasi protein yang salah lipatan dan teragregasi, yang perannya dalam patogenesis dan perkembangan penyakit ini masih belum jelas.

Sistem saraf merupakan pusat kendali otak manusia. Ini adalah sistem kompleks yang bertanggung jawab atas berfungsinya seluruh bagian tubuh kita. Sistem ini mencakup pemikiran, tindakan, emosi, ingatan, dll. Sistem saraf yang sehat sangat penting untuk menjaga fungsi normal tubuh dan meningkatkan daya ingat.

Banyak orang menghadapi penyakit saraf, seperti penyakit Alzheimer atau Parkinson. Penyakit-penyakit tersebut dapat mempengaruhi kualitas hidup seseorang, namun bukan berarti mereka tidak dapat memiliki daya ingat yang sehat. Ada banyak cara untuk meningkatkan dan meningkatkan daya ingat, bahkan dalam menghadapi penyakit ini.

Pertama, sangat penting untuk terus meningkatkan frekuensi dan intensitas latihan otak. Hal ini dapat dicapai melalui berbagai aktivitas kognitif, seperti membaca buku, memecahkan teka-teki, belajar bahasa baru, atau bermain game parkour. Penelitian menunjukkan bahwa aktivitas tersebut dapat memperkuat kemampuan koordinasi otak, meningkatkan konsentrasi, dan meningkatkan kejernihan mental, sehingga meningkatkan daya ingat.

Kedua, pola makan dan tidur yang baik juga sangat penting. Beberapa makanan, seperti ikan dan biji chia, kaya akan asam lemak Omega-3, yang membantu meningkatkan kesehatan otak. Di sisi lain, tidur sangat penting untuk pemulihan otak karena tidur membantu meningkatkan transfer memori dan retensi informasi tertentu.

Terakhir, penting untuk menjaga emosi Anda tetap positif. Stres jangka panjang, kekhawatiran, ketakutan, dan emosi lainnya dapat memengaruhi ingatan seseorang. Sebaliknya, dengan berlatih meditasi, yoga, atau metode relaksasi lainnya, ketegangan dan kecemasan dapat dikurangi sehingga dapat membantu meningkatkan daya ingat.

Secara umum, penyakit saraf tidak dapat menghalangi kita untuk memiliki daya ingat yang sehat. Dengan mengambil serangkaian tindakan positif, kita dapat meningkatkan fungsi otak dan meningkatkan kesehatan sistem saraf, sehingga mencapai kehidupan yang lebih baik dan daya ingat yang lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-penuaan, yang dapat membantu mengurangi respons oksidatif dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Namun, masuk akal untuk berhipotesis bahwa terjadi disfungsi homeostasis protein (proteostasis) yang signifikan. Proteostasis bersifat kompleks karena memerlukan protein untuk berada dalam lokalisasi, agregasi, konsentrasi, dan konformasi tertentu.

Berbagai peristiwa yang terjadi pada DA telah disarankan untuk bertindak sebagai gangguan proteostasis, termasuk NFT [86], peradangan saraf [87], perubahan sinyal kalsium [88], ketidakseimbangan energi mitokondria [89], dan stres oksidatif [90].

Sebagian besar telah dikaitkan dengan stres endoplasmicreticulum (ER) [91]. ER adalah organel penting pada eukariota yang bertanggung jawab untuk sintesis dan pelipatan semua protein sekretori dan membran [92].

Dalam kondisi fisiologis, ketika protein yang menyimpang disintesis, ER mengekspornya ke sitosol, di mana protein tersebut diarahkan ke sistem ubiquitin-proteasome untuk degradasi (93).

Pada AD, akumulasi besar-besaran protein yang salah lipatannya di UGD memicu respons protein yang tidak dilipat (UPR), yaitu respons stres sistem sinyal kompleks yang mengatur pelipatan protein dan menginisiasi apoptosis, atau autophagy, pada sel yang rusak secara ireversibel [94]. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa ER respon stres juga dapat mempengaruhi jalur metabolisme yang menghasilkan A, menunjukkan peran langsungnya dalam etiologi AD.

Misalnya, telah dibuktikan bahwa peristiwa pensinyalan UPR meningkatkan kadar BACE1, menyebabkan produksi A berlebih dan mendorong transkripsi gen PSEN (95).

2.4. Komplemen Cascade dan Neuroinflamasi

Peradangan telah diakui sebagai komponen kunci dari patologi AD [96], bahkan kemungkinan berkontribusi terhadap perkembangan penyakit [97,98]. Beberapa faktor transkripsi yang terlibat dalam respons inflamasi ditemukan terlibat dalam DA.

Misalnya, keluarga faktor transkripsi CCAAT/enhancer-binding protein (c/EBP) meningkat pada otak pasien AD, dibandingkan dengan kontrol yang sehat [99], dan ditemukan meningkatkan respons neuroinflamasi mikroglial [100]. Contoh lainnya adalah jalur NF-kB yang mengontrol produksi sitokin dan kelangsungan hidup sel, yang sangat terkait dengan peradangan saraf AD (101).

Jalur komplemen klasik dan alternatif diinduksi secara in vitro oleh fibrillar A (102) dan NFT (103). Plak pikun berkolokalisasi dengan mikroglia dan banyak protein dari kaskade komplemen pada model hewan yang mengidap penyakit ini dan AD manusia [62,104-106]. Selain itu, otak AD manusia menunjukkan tanda-tanda aktivasi komplemen di area yang sama dengan plak pikun dan NFT [107].

Faktor pelengkap meningkat selama perkembangan DA, kemungkinan sebagai reaksi umum terhadap deposisi protein abnormal dan cedera otak lainnya yang terjadi pada otak DA [108-110].

Hal ini tidak mengherankan, karena kaskade komplemen merupakan efektor mendasar dari sistem imun bawaan yang mendukung pembersihan patogen, sel-sel apoptosis, dan sisa-sisanya secara cepat, serta perluasan dan penghentian respon imun inflamasi [111]. Beberapa komponen kaskade komplemen memainkan peranan penting dalam pemangkasan sinaps.

Proses ini aktif dan mendasar selama perkembangan sistem saraf. Namun, hal ini jarang terlihat pada otak orang dewasa ketika kejadiannya dianggap merugikan, seperti pada otak penderita DA. Memang benar, bukti pemangkasan sinapsis yang dimediasi komplemen secara berlebihan telah dilaporkan pada penderita DA dan model penuaan hewan [112-114].

Terlepas dari itu, beberapa bukti pada manusia menunjukkan ketidakkonsistenan antara konsentrasi protein komplemen dalam darah dan cairan serebrospinal (CSF), menyoroti heterogenitas patologi, yang mempersulit jalur penggunaan protein komplemen sebagai biomarker diagnostik. Namun, komponen komplemen juga bisa menjadi target terapi baru yang potensial [111,115].

Dalam model praklinis gangguan neurodegeneratif, penghambatan protein komplemen spesifik mempunyai efek menguntungkan [116,117]. Sayangnya, penghalang darah-otak (BBB) ​​tidak dapat diakses oleh terapi bertarget komplemen saat ini, sehingga membuat rancangan obat menjadi tantangan [117]. Selain itu, mekanisme molekuler yang mendasari proses inflamasi yang diamati pada DA belum sepenuhnya diklarifikasi.

Hal ini dapat menjelaskan kegagalan uji klinis yang dilakukan sejauh ini dengan menggunakan obat anti-inflamasi konvensional [118-122]. Peradangan saraf adalah proses pertahanan kompleks yang penting untuk menjaga homeostasis otak yang dapat merugikan dalam keadaan tertentu, yang tidak sepenuhnya dipahami.

Sekarang diterima bahwa setiap kerusakan otak memicu aktivasi sel glial dalam proses defensif dan pengawet yang bertujuan memulihkan homeostatis yang hilang. Modifikasi morfologi dan fungsional terutama, namun tidak eksklusif, mikroglia dan astrosit terjadi disertai dengan lingkungan pro-inflamasi [19 ].

Sel mikroglia, sebagai penjaga kekebalan sistem saraf pusat (SSP), adalah sel pertama yang merespons respons inflamasi yang kuat, akibatnya mengarah pada aktivasi jenis sel glial lainnya, termasuk astrosit [123,124].

Jika rangsangan yang mengaktifkan sel glial sangat kuat, dan/atau bertahan lama, dan/atau tidak diimbangi oleh sinyal interupsi, gliosis reaktif dapat terjadi dan fungsi otak normal dapat terganggu, bahkan menyebabkan kematian neuron [125]. Namun, waktu dan mekanisme pasti yang mengubah peradangan saraf dari proses fisiologis menjadi proses patologis masih belum diketahui [126,127].

Oleh karena itu, klarifikasi mekanisme molekuler dan seluler yang mendasarinya dapat memungkinkan para ilmuwan untuk mengembangkan dan menguji pengobatan farmakologis yang baru dan semoga manjur. Sebagai contoh, sebuah penelitian baru-baru ini mengidentifikasi regulator negatif dari faktor transkripsi c/EBPb, yang bertanggung jawab atas peradangan saraf yang dimediasi mikroglia, yang dapat mewakili target terapi AD yang baru (100).

Sebagai catatan, c/EBPb juga diekspresikan oleh astrosit. Oleh karena itu, penelitian tambahan harus membahas kemungkinan menargetkannya pada tipe sel berbeda yang terlibat dalam proses peradangan saraf.

2.5. Hipotesis Neuroenergik

Glukosa adalah bahan bakar energi utama otak, yang melintasi BBB melalui GLUT1, pengangkut glukosa yang terikat pada membran. Penuaan dan AD berhubungan dengan penurunan GLUT1 [128,129].

Selain itu, model tikus transgenik menunjukkan korelasi antara penurunan kepadatan GLUT1 dan akumulasi peptida A [129,130]. Pada manusia lanjut usia, telah ditemukan hubungan antara hipometabolisme glukosa dan genotipe apoE [131]. Sinyal utama yang memediasi pengambilan glukosa di dalam sel adalah interaksi hormon insulin pankreas dengan reseptornya.

Pasien demensia AD menunjukkan kadar insulin plasma yang tinggi, sementara kadar insulin CSF dan reseptor insulin otak rendah. Oleh karena itu, resistensi insulin telah dikaitkan dengan demensia, dan pasien dengan diabetes tipe{0}}memiliki risiko lebih tinggi terkena DA [132]. Memang benar, glukosa bertindak sebagai penambah memori karena aktivitas saraf sangat erat kaitannya dengan pemanfaatan glukosa [133].

Menggunakan tikus 5xFAD sebagai model AD, Andersen dkk. menunjukkan bahwa sintesis GABA neuron di otak secara langsung dipengaruhi oleh hipometabolisme glukosa pada astrosit [134]. Dalam kondisi normal, astrosit menghasilkan ATP dan laktat yang dilepaskan untuk memberi makan neuron di sekitarnya, dalam proses yang dikenal sebagai shuttle astrosit-neuron laktat, yang secara energetik mendukung neuron mengingat kebutuhan energinya yang tinggi, seperti pelepasan potensial aksi [135–137] .

Pesawat ulang-alik ini diperlukan untuk potensiasi jangka panjang [135]. Berchtold dkk. melaporkan bahwa banyak gen yang terlibat dalam bioenergi mitokondria diregulasi pada individu berusia lanjut dengan gangguan kognitif ringan (MCI), dibandingkan dengan kontrol yang disesuaikan dengan usia, namun mengalami penurunan regulasi pada pasien AD yang sudah parah [138]. Semua bukti ini berkontribusi pada apa yang disebut hipotesis neuroenergi, yang menyatakan bahwa sel-sel otak yang kelaparan secara kronis dapat menghasilkan stres akibat kekurangan energi.

Hal ini mengurangi penembakan neuron dan menginduksi pergeseran dari jalur yang terkait dengan metabolisme APP fisiologis ke jalur patologis, terkait dengan produksi A/tau [139], yang pada akhirnya menyebabkan AD.

3. Astrosit sebagai Target Terapi AD

Pada awalnya, ketertarikan terhadap sel glial pada DA muncul terutama dari peran yang dimainkan oleh sel mikroglia dalam respon imun (140). Setelah itu, menjadi jelas bahwa semua jenis sel glial mungkin terlibat dalam etiologi dan perkembangan penyakit, sebagai aktor dalam konteks respon imun dan elemen pengatur utama yang terlibat dalam proses molekuler dan seluler yang diubah pada AD (141).

Memang benar, perubahan transkriptomik spesifik tipe sel pada otak penderita AD telah dikaitkan dengan jalur molekuler yang berbeda [142]. Sel glial adalah populasi sel heterogen yang melakukan sejumlah besar tindakan berbeda yang diperlukan agar otak dapat berfungsi dengan benar [143]. Sel glial biasanya diklasifikasikan menjadi mikroglia dan mikroglia.

Yang terakhir berasal dari saraf dan mencakup astrosit, oligodendrosit, dan glia NG-2, yang juga dikenal sebagai sinantosit [144].Mikroglia adalah sel imunokompeten utama sistem saraf yang berasal dari nonneural. Sebagai makrofag, mereka terutama melakukan fungsi pertahanan [145]. Sel-sel ini secara teratur memindai lingkungan sekitar dengan prosesnya dan menyesuaikan morfologi dan fungsinya tergantung pada apa yang mereka rasakan.

Setelah aktivasi, mikroglia mengerahkan sifat kemotaktik dan fagositik, bergerak ke tempat yang diperlukan dan membersihkan produk limbah, puing-puing seluler, dan patogen [146]. Selain fungsi pertahanan penting ini, mikroglia melakukan banyak tindakan penting lainnya yang berkaitan dengan pembentukan sinapsis, pemangkasan, dan fungsi [147-149].

Sel mikroglia menunjukkan berbagai keadaan aktivasi dan profil ekspresi pada otak manusia dan model AD murine (150). Analisis jalur percobaan transkriptomik inti tunggal mengungkapkan bahwa gen mikroglial yang sebagian besar terkait dengan respon imun diekspresikan secara berbeda antara otak manusia dengan AD dan subjek kontrol (142).

Selain itu, mutasi pada TREM2, suatu protein permukaan sel yang diekspresikan secara selektif dan tinggi oleh mikroglia di otak, telah dikaitkan dengan risiko tiga kali lipat lebih tinggi terjadinya AD [151]. Oligodendrosit berasal dari sel prekursor (OPC) yang terutama terlokalisasi di zona ventrikel otak, tempat mereka bermigrasi selama perkembangan, yang melaluinya mereka menjadi oligodendrosit dewasa.

Proses ini dimulai pada trimester ketiga kehamilan dan berlanjut sepanjang hidup [152]. Fungsi utama Oligodendrosit adalah penciptaan selubung myelin, yang penting untuk transmisi potensial aksi neuron yang efektif [153].

Di bawah selubung mielin, di ruang pribadi internodal, oligodendrosit menjalin hubungan langsung dengan akson melalui saluran mielin yang kaya sitoplasma, di mana pergerakan makromolekul dua arah terjadi antara dua sel [152,154,155].

Gangguan dalam pembentukan dan fungsi mielin mempunyai implikasi pada beberapa gangguan perkembangan saraf dan neuropsikiatri [156-160], dan pematangan OPC menjadi oligodendrosit dipercepat dengan hilangnya mielin akibat cedera, penuaan, atau penyakit, termasuk AD [157]. Astrosit mempertahankan homeostasis SSP pada tingkat organisasi molekuler, seluler, organ, dan sistem [161].

Beberapa subtipe astrosit yang berbeda secara morfologi telah diidentifikasi yang kemungkinan besar berhubungan dengan fungsi spesifik [162]. Memang benar, mereka hadir dalam materi putih dan abu-abu.

Astrosit adalah komponen kunci dari BBB, sehingga mengatur komunikasi antara SSP dan perifer [163]. Mereka mengontrol lingkungan mikro SSP melalui beberapa cara, termasuk dengan menyangga ion ekstraseluler dan pH, mengatur aliran darah melalui pelepasan molekul vasoaktif, dan membersihkan spesies oksigen reaktif (ROS) [164].

Astrosit adalah komponen yang disebut sistem gliokrin, melepaskan sekitar 200 molekul, terutama faktor neurotropik, dan substrat energi, yang penting untuk pemeliharaan fungsi homeostatis SSP (165).

Astrosit memainkan peran utama dalam transmisi sinaptik dan pemrosesan informasi melalui sirkuit saraf. Telah dibuktikan kemampuan satu astrosit untuk berkontak dengan beberapa neuron dan memodulasi transmisi sinaptik dengan menyetel tingkat neurotransmitter di celah sinaptik. Awalnya diklasifikasikan sebagai OPC, sinantosit adalah sel stelata, dengan proses arborisasi besar yang secara spesifik mengekspresikan sel baru. jenis proteoglikan kondroitin sulfat [166].

Mereka ditemukan di materi putih dan abu-abu dan berinteraksi dengan jenis sel glial dan neuron lainnya. Synantosit memperluas proses sepanjang selubung mielin untuk berkontak juga dengan paranode dan nodus Ranvier. Selain itu, mereka ditemukan mengambil bagian dalam tempat lahir sinaptik, namun fungsi spesifiknya di sinapsis belum diklarifikasi [167,168].

Mengingat fungsi esensial dan pleiotropik yang didorong oleh sel glial, minat terhadap keterlibatan sel-sel ini dalam patofisiologi beberapa gangguan neurologis dan neuropsikiatri telah tumbuh secara eksponensial dalam beberapa tahun terakhir [169].

Selain itu, tipe sel glial yang berbeda dapat berkomunikasi dan mempengaruhi fenotip dan fungsi satu sama lain. Namun, mekanisme dan implikasi dari perbincangan silang tersebut baru mulai dijelaskan [124,170,171]. Di bawah ini kami fokus pada bukti yang mendukung peran gangguan fungsi astrosit pada DA, dan potensi manfaat terapeutik dari pendekatan yang bertujuan memulihkan fungsi tersebut.

Peran astrosit pada DA sulit diuraikan, terutama karena dua alasan: pertama, astrosit mengerahkan sejumlah besar fungsi berbeda di SSP yang tidak mudah untuk dipisahkan, dan kedua, astrosit merespons setiap gangguan homeostasis SSP, yang disebabkan oleh salah satu dari dua alasan tersebut. cedera atau penyakit, dengan berbagai perubahan pada tingkat struktural, transkripsional, dan fungsional.

Selain itu, perubahan ini spesifik pada lokalisasi astrosit dan gangguan SSP, dan bahkan pada berbagai tahap penyakit [125,172-174]. Mengenai AD, bukti yang tersedia sejauh ini menunjukkan adanya reaktivitas glial dan atrofi sejak tahap awal AD [97]. Selain itu, astrosit yang dekat dengan plak amiloid menunjukkan perubahan transkripsional yang lebih besar dibandingkan astrosit yang jauh dari plak (175).

Untuk memperumit gambaran ini, penelitian pada manusia baru-baru ini menunjukkan bahwa otak penderita AD postmortem mengandung proporsi astrosit neuroprotektif yang berkurang, yang berhubungan dengan daur ulang glutamat dan sinyal sinaptik, dibandingkan dengan kontrol [142].

Selain itu, anggapan bahwa astrosit menjadi astrosit pada tahap akhir DA semakin mendapat dukungan. Terlepas dari itu, baik astrosit reaktif maupun asthenica beroperasi tidak menentu, sehingga memberikan kontribusi yang berbeda terhadap perburukan penyakit melalui kerusakan saraf dan kematian (176).

Oleh karena itu, kesulitan dalam mengembangkan pendekatan farmakologis yang menargetkan astrosit semakin meningkat, karena obat yang diarahkan pada astrosit hipertrofik pada tahap AD tertentu dapat merugikan pada tahap lain di mana astrosit bersifat atrofi, dan sebaliknya.

Selain itu, modulasi astrosit dapat mempengaruhi fungsi tipe sel glial lainnya, selain neuron [177,178], mengubah komunikasi normal antar sel otak. Tantangan penting lainnya yang harus diatasi ketika merancang terapi yang ditujukan pada otak adalah perlunya terapi tersebut melewati BBB. Telah dilaporkan bahwa hanya 5% dari sekitar 7000 obat yang disaring dalam database Comprehensive MedicalChemistry yang masuk ke SSP melalui BBB [179,180].

Ada semakin banyak laporan yang mengamati peran astrosit pada DA, dan beberapa pendekatan yang menargetkan astrosit telah diusulkan (Gambar 1). Bagian berikut meninjau bukti in vitro dan in vivo yang telah dipublikasikan dalam lima tahun terakhir yang menargetkan astrosit secara farmakologis dalam model DA (Tabel 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com