Mengurangi Gejala pada Pasien yang Menjalani Hemodialisis Jangka Panjang: Fokus Pada Pruritus Terkait Penyakit Ginjal Kronis

Abstrak

Sejak terobosan terapi penggantian ginjal, peningkatan harapan hidup pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir telah dibatasi. Namun, pasien menjadi semakin vokal bahwa, meskipun mortalitas dan harapan hidup penting bagi mereka, kualitas hidup mereka, dan khususnya menghilangkan gejala yang terkait dengan pengobatan mereka, dalam banyak kasus lebih penting. Sebagian besar gejala terkait dialisis dan efek samping saat ini tidak memiliki perawatan yang disetujui pada populasi pasien ini, dengan beberapa perawatan yang tersedia digunakan di luar label, seringkali tanpa kemanjuran yang terbukti, namun masih berpotensi menambah efek buruk lebih lanjut pada beban gejala pasien saat ini. . Artikel ini akan mengilustrasikan bagaimana memahami patofisiologi dari satu gejala dialisis yang memberatkan (pruritus terkait penyakit ginjal kronis) menghasilkan desain, pengembangan, dan persetujuan pengaturan pengobatan untuk gejala tersebut. Jalur yang dijelaskan di sini dapat diterapkan pada gejala lain yang terkait dengan dialisis, yang berarti bahwa jika kita tidak dapat menambah tahun hidup pasien, setidaknya kita dapat menambah sisa hidup mereka.

Kata kunci

pruritus terkait penyakit ginjal kronis, dialisis, difelikefalin, kualitas hidup, pereda gejala.

Klik di sini untuk mendapatkanmanfaat Cistanche

Perkenalan

Artikel ini akan mengilustrasikan desain, pengembangan, dan persetujuan peraturan pengobatan untuk satu gejala dialisis yang memberatkan [pruritus terkait penyakit ginjal kronis (CKD-aP)]. Hal ini dicapai dengan mengakui pentingnya manajemen gejala CKD-aP pada pasien dan memahami patofisiologi yang mendasari gejala tersebut. Ini memungkinkan pengembangan pengobatan untuk menargetkan CKDaP, memanfaatkan uji klinis yang dirancang khusus untuk mengukur dampak dan peningkatan CKD-aP. Hasil yang dilaporkan pasien (PRO) digunakan dalam semua uji coba, memungkinkan regulator untuk menilai nilai pengobatan ini pada populasi pasien ini dan karenanya menghasilkan persetujuan peraturan — titik kunci dalam jalur akses pasien (Gbr. 1) [1] .

Beban gejala dan kepentingannya bagi pasien

Dibandingkan dengan populasi umum, kualitas hidup terkait kesehatan fisik (QoL) pada pasien dengan CKD [2] dan pada mereka dengan CKD pada terapi penggantian ginjal [3] secara substansial berkurang; lebih lanjut, beban gejalanya tinggi [4, 5], hingga setengah dari pasien melaporkan setidaknya satu gejala sebagai parah atau berlebihan [6]. Pengakuan yang berkembang akan kebutuhan untuk meredakan gejala pada pasien yang menjalani dialisis menawarkan kesempatan untuk mengatasi hal ini dengan cara yang kuat secara ilmiah.

Kurangnya memasukkan prioritas pasien ke dalam rencana perawatan menghasilkan pengembangan inisiatif Hasil Standar dalam Nefrologi (SONG) [7], di mana hasil dialisis diselaraskan dengan kebutuhan semua pemangku kepentingan (termasuk pasien, pengasuh, dokter, peneliti, dan pembuat kebijakan), dengan SONG-HD [8] dan SONG-PD [9] berfokus secara khusus pada hasil inti yang relevan dengan pemangku kepentingan hemodialisis (HD) dan dialisis peritoneal (PD). Gejala yang diidentifikasi oleh SONG-HD sebagai hal penting termasuk kelelahan (hasil inti), depresi, nyeri, kecemasan, kram, gatal, mual, sindrom kaki gelisah, anemia, fungsi seksual, dan gangguan tidur; kurangnya kenikmatan makanan, mobilitas, waktu bebas cuci darah atau kemampuan untuk bekerja atau bepergian; serta penurunan fungsi kognitif, dampak pada keluarga/teman, rawat inap dan perasaan hilang setelah diagnosis. Inisiatif lain, seperti Inisiatif Kesehatan Ginjal [10], kemitraan publik-swasta antara American Society of Nephrology dan US Food and Drug Administration, juga berusaha untuk mengembangkan kerangka kerja konseptual untuk PRO berbasis gejala, berkontribusi pada pengembangan PRO dan PRO elektronik (ePRO) untuk secara khusus menilai gejala fisik terkait pengobatan HD [11].

Namun, sebagian besar gejala terkait dialisis dan efek samping saat ini tidak memiliki perawatan yang disetujui pada populasi pasien ini, yang mengakibatkan kebutuhan yang jelas tidak terpenuhi (Tabel 1). Kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan pada pasien yang lebih tua atau lebih lemah bahkan telah dilaporkan serupa pada pasien yang memilih untuk tidak memasuki jalur dialisis, karena beban signifikan dari gejala yang terkait dengan dialisis [12]. Pengecualian yang jelas untuk kebutuhan yang tidak terpenuhi untuk perawatan untuk efek samping dan gejala dialisis adalah CKD-aP (dan dampak terkait pada gangguan tidur), dimana pengobatan khusus baru-baru ini telah disetujui [13].

Tinjauan CKD-aP (epidemiologi, etiologi, kebutuhan pengobatan yang tidak terpenuhi)

CKD-aP adalah kondisi umum dan menyedihkan bagi pasien dengan gagal ginjal yang menjalani dialisis [14]. Data terbaru dari International Observational Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) (fase 4–6; 2009–18) menemukan bahwa 67 persen pasien HD yang disurvei melaporkan bahwa mereka terganggu oleh pruritus, dengan 37 persen melaporkan gejala sedang hingga ekstrim [ 15].

Pruritus sebagai gejala HD memiliki etiologi dasar yang unik dibandingkan dengan pruritus pada populasi umum, yang berarti bahwa intervensi umum untuk pruritus, seperti pelembab dan kortikosteroid topikal [16], seringkali tidak efektif pada pasien dengan gagal ginjal [17].

CKD-aP dapat secara signifikan mengurangi kualitas hidup pasien yang menjalani HD dan dapat menghambat kemampuan mereka untuk bekerja atau mempertahankan kehidupan sosial yang aktif [14, 17]. Ini juga terkait dengan hasil klinis yang lebih buruk, termasuk peningkatan risiko infeksi dan tingkat rawat inap dan kematian yang lebih tinggi [15]. Namun, terlepas dari aspek negatif ini, CKD-aP tetap kurang dikenali oleh dokter [17].

CKD-aP sering terjadi bersamaan dengan gejala fisik dan psiko-emosional lainnya yang dialami oleh pasien HD, termasuk kualitas tidur yang buruk, depresi, kelelahan, dan nyeri [17-19], yang bersama-sama mewakili kelompok gejala penting yang tidak dapat ditangani secara memadai di klinik. praktek [20].

Suplemen Cistanche dan pil Cistanche

Patofisiologi CKD-ap-Peran sentral dari jalur opioid

Memahami patofisiologi CKD-aP adalah langkah pertama yang penting sebelum terapi dapat dikembangkan. Meskipun patofisiologinya belum sepenuhnya dipahami, kombinasi dari beberapa mekanisme tampaknya berkontribusi terhadap kejadian tersebut (Gbr. 2). Ini termasuk akumulasi racun uremik di kulit dan aktivasi jalur gatal non-histaminergik [21], sebagai akibat dari neuropati perifer, disregulasi sistem kekebalan dan / atau ketidakseimbangan opioid, dengan peradangan mikro dan xerosis berikutnya [22-24].

Penjelasan masing-masing mekanisme ini telah memberikan jalur pengobatan yang potensial untuk meringankan CKD-aP; namun, selama bertahun-tahun, pengobatan dengan kemanjuran yang cukup tetap sulit dipahami. Sebagai contoh, akumulasi dan deposisi toksin sekarang dianggap menyebabkan CKD-aP hanya pada sebagian pasien, karena peningkatan efisiensi dialisis (dengan hasil penurunan Kt/V) dan penurunan kalsium serum, hormon paratiroid, atau fosfor semuanya meredakan gatal hanya dalam beberapa menit. sebagian kecil pasien [23].

Neuropati perifer telah dibuktikan menyebabkan gatal ketika neuron yang sakit diaktifkan secara independen di hadapan pruritogen, dengan neuropati perifer sangat lazim pada pasien dialisis [23]. Namun, uji klinis skala besar pengobatan yang mengurangi rasa sakit yang terkait dengan neuropati perifer belum menunjukkan kemanjuran yang jelas dalam CKD-aP, dan meskipun mereka telah menunjukkan beberapa kemanjuran dalam uji coba skala kecil [25], mereka mungkin juga terkait dengan neurologis. efek samping [26].

Disregulasi sistem kekebalan tetap menjadi modulator potensial CKD-aP, karena peningkatan kadar eosinofil, sel mast, histamin, dan tryptase semuanya telah dilaporkan; Namun, anti-histamin memiliki kemanjuran yang terbatas terhadap pruritus [23]. Diakui bahwa peradangan memainkan peran kunci dalam kepekaan serabut saraf kecil di kulit yang membawa sensasi gatal ke otak, menghasilkan gejala gatal yang tidak nyaman Selanjutnya, penanda peradangan sistemik tingkat tinggi diamati pada pasien dengan CKD-aP , termasuk sel T dan sel darah putih tingkat tinggi, protein C-reaktif, interleukin-6 dan -2, dan feritin, di samping albumin tingkat rendah [27].

Peran reseptor opioid dalam Patogenesis gatal

Ketidakseimbangan dalam sistem opioid endogen, yang ditandai dengan ekspresi berlebih dari pensinyalan reseptor mu-opioid (MOR) dan penurunan regulasi pensinyalan reseptor kappa-opioid (KOR), telah terlibat dalam patogenesis gatal pada CKD-aP [28]. Selanjutnya, ketidakseimbangan ekspresi MOR dan KOR telah diamati pada kulit pasien dengan CKD-aP dibandingkan dengan kulit yang bebas dari gatal [29]. Beberapa obat yang bekerja pada MOR dan/atau KOR telah dievaluasi untuk pengobatan CKD-aP, seperti naltrexone, loratadine, dan nalbuphine; namun, dalam uji klinis, sebagian besar melaporkan kemanjuran yang terbatas [30-34]. Ada beberapa studi yang menjanjikan dengan agonis MOR parsial dan agonis KOR, hidroklorida nalfurafine, yang pada dosis yang lebih tinggi menunjukkan penurunan yang signifikan dalam intensitas gatal, yang diukur melalui Skala Peringkat Angka Gatal Terburuk (WINRS) [34] dan skala analog visual [33] . Nalfurafin saat ini disetujui untuk pengobatan CKD-aP di Jepang dan Korea Selatan.

Cistanche tubulosa

Perkembangan difelikefalin

Difelikefalin adalah agonis KOR selektif terbatas perifer yang baru-baru ini disetujui di AS dan Eropa untuk pengobatan pruritus sedang hingga berat pada pasien yang menjalani HD [13, 35]. Difelikefalin dikembangkan sebagai analog dari peptida opioid endogen, Dynorphin A, yang dikenal sebagai neuromodulator pruritus [36]. Serupa dengan Dynorphin A dan agonis KOR lainnya, difelikefalin diduga mengurangi rasa gatal dengan mengaktifkan KOR pada neuron sensorik perifer dan sel imun [36, 37]. Untuk membatasi potensi efek psikotomimetik dan disforik yang diamati dengan beberapa agonis KOR lainnya, struktur kimia difelikefalin dipilih untuk memastikannya bukan substrat untuk pengangkut serapan obat, dan tidak akan dimetabolisme secara signifikan. Waktu paruh difelikefalin adalah 23-31 jam pada pasien yang menjalani HD; konsentrasi plasma difelikefalin berkurang 70 persen -80 persen setelah HD, dengan difelikefalin tidak terdeteksi dalam plasma setelah dua siklus dialisis [38].

Penilaian CKD-aP

Nephrologists akrab dengan pengukuran beberapa variabel yang dilacak dari waktu ke waktu sehingga mereka dapat mengukur perkembangan penyakit secara akurat. Sebagai contoh, kami memiliki pengukuran cedera ginjal melalui rasio albumin urin terhadap kreatinin urin dan pengukuran gagal ginjal melalui pengukuran perkiraan laju filtrasi glomerulus, dan bersama-sama mereka digunakan untuk menentukan stadium penyakit ginjal. Sistem stadium seperti itu memungkinkan penggunaan prosedur diagnostik dan institusi perawatan yang tepat dan memberikan prognosis untuk perkembangan penyakit ginjal dan kejadian kardiovaskular di masa depan pada pasien tersebut. Sebaliknya, gejala belum menjadi sasaran pengawasan ini.

Karena tidak ada tes rantai gejala, seperti serum kreatinin atau tes urin, diperlukan alat untuk memantau gejala dari waktu ke waktu. Dampak klinis CKD-aP dapat diukur dalam dua domain yaitu tingkat keparahan gejala dan dampak gejala pada kesejahteraan pasien. Penilaian gejala dalam kerangka dua dimensi—keparahan dan dampak—cocok untuk pemeriksaan respons terhadap terapi. Meskipun banyak PRO telah mencoba mengukur tingkat keparahan CKD-aP, hanya sedikit yang telah diuji secara ketat, dan menggunakan alat tersebut adalah mekanisme utama untuk persetujuan peraturan.

Untuk pasien yang didiagnosis dengan CKD-aP, penilaian keparahan pruritus harus menggabungkan evaluasi tingkat intensitas gatal dan dampak gatal pada QoL pasien (Gbr. 3).

Mengukur intensitas gatal dan efek gatal pada QOL pasien

Beberapa skala PRO unidimensi dan multidimensi tervalidasi tersedia untuk penilaian intensitas gatal dan QoL terkait gatal pada pasien dengan CKD-aP [39].

Misalnya, kuesioner The Self-Assessed Disease Severity (SADS) divalidasi untuk menilai dampak keparahan gatal [40, 41]. Ini adalah alat yang sederhana dan tepat yang memungkinkan pasien dengan cepat menilai sendiri kesamaan tiga deskripsi dengan gejala yang dialami oleh pasien. Dengan demikian, kuesioner SADS memungkinkan pasien untuk mengklasifikasikan diri mereka menjadi salah satu dari tiga "tipe" pasien (A, B, atau C), tergantung pada adanya bekas garukan pada kulit, dampak gatal saat tidur, dan adanya agitasi/kesedihan akibat gatal, mulai dari tipe A (ringan) hingga tipe C (berat). Meskipun alat ini belum digunakan dalam studi klinis difelikefalin hingga saat ini, penggunaannya diusulkan dalam algoritme pengobatan; dalam uji klinis, kita dapat memperoleh tingkat penyelesaian yang relatif tinggi untuk alat QoL multi-pertanyaan yang lebih kompleks yang mungkin juga memerlukan waktu dan sumber daya yang besar untuk dianalisis, sedangkan penggunaan skala pertanyaan tunggal (satu dimensi) adalah yang termudah dan paling hemat waktu langkah-langkah untuk menilai intensitas gatal yang dilaporkan pasien dalam praktik klinis. Penggunaan 24-h WI-NRS juga telah dikembangkan sebagai alat pertanyaan tunggal yang berguna untuk menilai tingkat keparahan gatal dengan cepat. WI-NRS terdiri dari 11-skala poin tervalidasi mulai dari 0 ("tanpa gatal") hingga 10 ("gatal terburuk yang bisa dibayangkan"), dan pasien menilai intensitas rasa gatal terburuk mereka selama {{15} sebelumnya }periode jam [40, 42, 43], dengan 3-peningkatan poin pada skala yang divalidasi sebagai peningkatan yang berarti [39].

Berdasarkan skor WI-NRS dan kategori SADS, pruritus dapat dikategorikan sebagai "ringan" atau "sedang hingga berat" (skor WI-NRS lebih dari atau sama dengan 4; pasien SADS tipe B atau C). Ini bisa berguna untuk memplot lintasan pruritus pada masing-masing pasien.

Ekstrak cistanche

Skala unidimensi tervalidasi lainnya yang sesuai untuk pengukuran intensitas gatal yang dapat digunakan meliputi skala analog visual (100-garis mm) dan skala peringkat verbal (4-skala titik) [40, 42].

Dampak gatal pada QoL pasien juga dapat dievaluasi dengan bertanya kepada pasien tentang bagaimana gatal memengaruhi tidur atau suasana hati mereka, melalui penggunaan ukuran PRO yang telah divalidasi.

Beberapa kuesioner PRO dermatologis tervalidasi yang tersedia dapat digunakan untuk menilai dampak gatal pada QoL (Tabel 2), termasuk Skindex-10 [40], 5-D itch [44], dan Dermatology Life Quality Index [45]. Instrumen ini sering digunakan dalam penelitian klinis tetapi mungkin tidak nyaman digunakan dalam praktik klinis karena panjangnya, kompleksitas, dan waktu yang diperlukan untuk menyelesaikan dan mengevaluasi respons.

Kuesioner mungkin tidak sesuai untuk beberapa pasien (misalnya individu dengan gangguan penglihatan/kognitif berat); sebagai gantinya, pasien ini dapat ditanyai secara lisan tentang bagaimana gatal memengaruhi kualitas hidup mereka. Namun, penting untuk mengetahui bahwa kuesioner mungkin bukan metode yang layak untuk menilai tingkat keparahan penyakit dan kualitas hidup pada semua pasien; hambatan bahasa atau literasi, serta kurangnya minat pasien dalam menyelesaikan survei, semuanya dapat berdampak pada penggunaan PRO, meskipun hal ini dapat diperbaiki dengan penggunaan ePRO [11].

Di antara terapi untuk mengobati gejala pada pasien HD, setahu kami, difelikefalin memiliki program pengembangan klinis terbesar dari semua agonis kappa untuk CKD-aP pada HD, dengan 1306 pasien menerima pengobatan aktif dalam uji coba Fase 3, di antaranya 400 menerima setidaknya 1 tahun pengobatan berkelanjutan [13, 46, 47].

Namun, fase awal dari program pengembangan obatlah yang membentuk dasar untuk keberhasilan uji klinis selanjutnya. Kepentingan khusus untuk difelikefalin adalah demonstrasi kurangnya aktivitas mu-agonis atau metabolisme dan pembatasan perifer minimal, dengan studi penilaian penyalahgunaan selanjutnya mengkonfirmasikan bahwa ia memiliki potensi rendah sebagai obat penyalahgunaan [38] dan karena itu tidak dianggap sebagai obat terkontrol. substansi [13].

Kemanjuran dan keamanan difelikefalin intravena dievaluasi oleh dua percobaan acak, terkontrol plasebo, Fase 3 pivotal (KALM-1 dan KALM-2) [13, 47, 48], yang mendaftarkan total 851 pasien dewasa dengan HD dengan pruritus sedang hingga berat. Dalam masing-masing dari dua percobaan, pasien menerima difelikefalin intravena {{10}}.5 ug/kg berat badan kering atau plasebo setelah sesi HD tiga kali per minggu selama 12 minggu. Selain ukuran klinis kemanjuran, uji coba ini menggunakan ukuran PRO yang divalidasi untuk keparahan penyakit dan QoL terkait gatal, yang memungkinkan pengukuran langsung peningkatan beban gejala CKD-aP pada populasi pasien tertentu ini. Proporsi pasien yang mencapai penurunan lebih besar dari atau sama dengan 3-poin lebih besar dari nilai awal dalam 24-skor WI-NRS harian secara signifikan lebih besar dengan difelikefalin versus plasebo pada minggu ke-12 (KALM-1 : 49 persen berbanding 28 persen , P < .001; KALM- 2: 54 persen berbanding 42 persen , P=.02), serta pada setiap minggu selama penelitian, dengan perbaikan gatal yang signifikan -QoL terkait, juga dilaporkan pada Minggu ke-12 untuk Skindex-10 dan 5-D itch PROs (Gbr. 4) [46, 47]. Analisis keamanan gabungan dari KALM-1 dan KALM-2 menunjukkan bahwa efek samping yang sering terjadi dengan insiden Lebih besar dari atau sama dengan 2 persen dengan difelikefalin dan Lebih dari atau sama dengan 1 persen lebih tinggi daripada kelompok plasebo termasuk: diare (9,0 persen berbanding 5,7 persen dengan plasebo), pusing (6,8 persen berbanding 3,8 persen), mual (6,6 persen berbanding 4,5 persen), gangguan gaya berjalan, termasuk jatuh (6,6 persen berbanding 5,4 persen) dan hiperkalemia (4,7 persen berbanding 3,5 persen ) [49].

Selain itu, sehubungan dengan peningkatan keparahan gatal, pengobatan dengan difelikefalin telah terbukti meningkatkan kualitas tidur secara signifikan dibandingkan dengan plasebo (dievaluasi melalui Kuesioner Kualitas Tidur dan 5-pertanyaan ketidakmampuan tidur skala D itch), keduanya merupakan beban utama gejala untuk pasien [8, 50-52].

Dalam studi KALM, pasien melanjutkan pengobatan antigatal yang ada. Meskipun sekitar sepertiga pasien diresepkan obat antigatal bersamaan, mayoritas menggunakan antihistamin, yang tidak mungkin efektif dalam CKD-aP, karena CKD-aP tidak dianggap melibatkan jalur histaminergik [21]. Hanya 1,2 persen pasien yang diberi resep gabapentin sebagai obat antigatal (walaupun beberapa pasien juga diberi resep gabapentin untuk kondisi yang tidak terkait dengan gatal). Oleh karena itu, algoritme pengobatan untuk CKD-aP (Gbr. 3) mengusulkan memulai pengobatan dengan difelikefalin, sebagai satu-satunya terapi yang disetujui untuk kondisi ini di AS dan Eropa serta satu-satunya pengobatan dengan beberapa uji klinis skala besar pada populasi pasien ini. Namun, data keamanan dari studi klinis telah menunjukkan bahwa pasien dapat melanjutkan pengobatan antigatal bersamaan yang sudah diresepkan jika diinginkan.

Jika pasien dikontraindikasikan untuk difelikefalin, tidak tersedia, atau penyakit resisten dilaporkan, penggunaan gabapentin disarankan sebagai pengobatan alternatif atau tambahan, diikuti dengan terapi lain seperti fototerapi atau inhibitor reuptake serotonin selektif, yang memiliki beberapa bukti kemanjuran. dalam uji klinis kecil dan tidak terkontrol [53].

REFERENSI

1. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Panduan untuk industri: ukuran hasil yang dilaporkan pasien: digunakan dalam pengembangan produk medis untuk mendukung klaim pelabelan.

2. Agarwal R. Mengembangkan instrumen penilaian gejala CKD yang dikelola sendiri. Transplantasi Nephrol Dial 2010;25:160– 6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E dkk. Menilai sendiri fungsi fisik dan mental pasien hemodialisis. Transplantasi Nephrol Dial 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ dkk. Secara rutin mengukur beban gejala dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan pada pasien dialisis: hasil pertama dari registri Belanda tentang ukuran hasil yang dilaporkan pasien. Klinik Ginjal J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K, dkk. Memahami apa yang memengaruhi kualitas hidup pasien hemodialisis terkait kesehatan: studi kolaboratif di Inggris dan Irlandia. J Pain Symptom Manage 2015;50:778–85.

6. Moskovitch JT, Gunung PF, Davies MRP. Perubahan beban gejala pada pasien dialisis dinilai menggunakan kuesioner pelaporan gejala di klinik. J Palliat Care 2020;35:59–65.

7. Panitia Pelaksana LAGU. Hasil standar dalam inisiatif nefrologi.

8. Panitia Pelaksana LAGU. LAGU-HD.

9. Panitia Pelaksana LAGU. LAGU-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K, dkk. Menuju inovasi yang berpusat pada pasien: kerangka kerja konseptual untuk ukuran hasil yang dilaporkan pasien untuk perangkat pengganti ginjal transformatif. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V dkk. Hasil elektronik yang dilaporkan pasien dalam nefrologi: fokus pada hemodialisis. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN dkk. Kualitas hidup terkait kesehatan dan gejala perawatan konservatif versus dialisis pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir: tinjauan sistematis. Transplantasi Nephrol Dial 2021;36:1418–33.

13. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Informasi resep Korsuva

14. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Penyakit ginjal kronis terkait pruritus: berdampak pada kualitas hidup dan tantangan manajemen saat ini. Int J Nephrol Renovasi Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA dkk. Pruritus yang dilaporkan sendiri dan hasil klinis, terkait dialisis, dan yang dilaporkan pasien pada pasien hemodialisis. Ginjal Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Diagnosis dan pengobatan pruritus. Can Fam Physician 2017;63:918–24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M, dkk. Perbandingan internasional tentang prevalensi, kesadaran, dan pengobatan pruritus pada orang yang menjalani hemodialisis. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000– 7.

18. Pisoni RL, Wikström B, Penatua SJ dkk. Pruritus pada pasien hemodialisis: hasil internasional dari Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Transplantasi Nephrol Dial 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschuena U et al. Kualitas hidup terkait kesehatan pada pasien hemodialisis yang menderita gatal kronis: hasil dari GEHIS (German Epidemiology Hemodialysis Itch Study). Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO, dkk. Sebuah pendekatan baru untuk kelompok gejala yang tidak menyenangkan seputar pruritus pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dan terapi dialisis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG et al. Gatal yang ditimbulkan oleh sapi dimediasi oleh protease sistein baru: ligan reseptor yang diaktifkan protease. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Pruritus terkait penyakit ginjal kronis]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, pruritus terkait Shirazian S. CKD: wawasan baru tentang diagnosis, patogenesis, dan manajemen. Ginjal Int Rep 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM et al. Pisahkan jalur perifer untuk pruritus pada manusia. J Neurophysiol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV dkk. Sebuah studi terkontrol acak dari formulasi topikal gabapentin 6 persen untuk pruritus terkait penyakit ginjal kronis. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P, dkk. Penyakit ginjal kronis terkait pruritus. Racun 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Penyakit ginjal kronis terkait pruritus: berdampak pada kualitas hidup dan tantangan manajemen saat ini. Int J Nephrol Renovasi Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. pruritus uremik. Ginjal Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczy ´nska M et al. Ekspresi reseptor opioid pada kulit pasien hemodialisis yang menderita pruritus uremik. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Sebuah studi perbandingan tentang efek naltrexone dan loratadine pada pruritus uremik. Dermatologi 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM dkk. Naltrexone tidak meredakan pruritus uremik: hasil studi silang acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Rekan G, Kivity S, Agami O et al. Percobaan crossover acak dari naltrexone pada pruritus uraemik. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K dkk. Efek agonis reseptor kappa baru, nalfurafine hidroklorida, pada gatal parah pada 337 pasien hemodialisis: fase III, studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Transplantasi Nephrol Dial 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW, dkk. Uji coba multicenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo dari tablet nalbuphine ER untuk pruritus uremik. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Kompendium Obat Elektronik. Ringkasan Kapruvia dari karakteristik produk.

36. Kardon AP, Polgar E, Hachisuka J et al. Dynorphin bertindak sebagai neuromodulator untuk menghambat rasa gatal di tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Menargetkan gatal dengan ligan selektif untuk reseptor κ opioid. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J, dkk. Evaluasi potensi penyalahgunaan difelikefalin, agonis reseptor kappa-opioid selektif, pada pengguna polydrug rekreasi. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM dkk. Validasi psikometrik dan ambang batas perubahan yang berarti dari Skala Peringkat Numerik Intensitas Gatal Terburuk untuk menilai gatal pada pasien dengan pruritus terkait penyakit ginjal kronis. J Hasil Rep Pasien 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, dkk. Sebuah studi longitudinal pruritus uremik pada pasien hemodialisis. Klinik J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Apakah anda merasa gatal? Panduan menuju diagnosis dan pengukuran pruritus terkait penyakit ginjal kronis pada pasien dialisis. Klinik Ginjal J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F dkk. Penilaian intensitas pruritus: studi prospektif tentang validitas dan reliabilitas skala analog visual, skala penilaian numerik, dan skala penilaian verbal pada 471 pasien dengan pruritus kronis. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C et al. Perubahan bermakna secara klinis pada skor intensitas gatal: evaluasi pada pasien dengan pruritus terkait penyakit ginjal kronis. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V dkk. 5-D itch scale: ukuran pruritus baru. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM dkk. Indeks Kualitas Hidup Dermatologi 1994-2007: tinjauan komprehensif data validasi dan hasil klinis. Br J Dermatol 2008;159:997– 1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, dkk. Keamanan dan kemanjuran jangka panjang difelikefalin pada pasien dengan pruritus terkait penyakit ginjal kronis: analisis dari KALM-1 dan KALM-2. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M dkk. Kemanjuran dan keamanan difelikefalin untuk pruritus terkait CKD sedang hingga berat: studi fase 3 global pada pasien hemodialisis (KALM-2). J Am Soc Nephrol 2020;31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C, dkk. Uji coba fase 3 difelikefalin pada pasien hemodialisis dengan pruritus. N Engl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) injeksi untuk penggunaan intravena. Sorotan Informasi Resep.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K et al. Peningkatan kualitas tidur dari penurunan intensitas gatal pada pasien dengan pruritus sedang hingga berat yang menjalani hemodialisis. Kongres Dunia tentang Gatal. maya 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T dkk. Pengurangan gatal dengan difelikefalin berkorelasi dengan peningkatan kualitas tidur pada pasien hemodialisis dengan pruritus. Masyarakat Nefrologi Amerika 2021 Virtual, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari difelikefalin untuk pruritus kronis pada pasien hemodialisis. Ginjal Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G dkk. Manajemen klinis pruritus terkait penyakit ginjal kronis: pilihan pengobatan saat ini dan pendekatan di masa depan. Klinik Ginjal J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL et al. Kelelahan pada pasien yang menerima dialisis pemeliharaan: tinjauan definisi, tindakan, dan faktor yang berkontribusi. Am J Kidney Dis 2008;52:353– 65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS dkk. Pengobatan gejala depresi saat ini pada pasien dialisis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Gen Hosp Psychiatry 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. Manajemen nyeri pada pasien penyakit ginjal stadium akhir: tinjauan singkat. Int Hemodial 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, dkk. Penggunaan gabapentin dan pregabalin dan hubungan dengan hasil yang merugikan di antara pasien hemodialisis. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58.Davison SN. Prevalensi dan pengelolaan nyeri kronis pada penyakit ginjal stadium akhir. J Palliat Med 2007;10:1277– 87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Kecemasan pada pasien yang dirawat dengan hemodialisis. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Kram otot selama hemodialisis. Int J Artif Organs 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA dkk. Efek L-karnitin pada hipotensi terkait dialisis dan kram otot: meta-analisis. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS dkk. Pasien dialisis dengan sindrom kaki gelisah: bisakah kita meringankan penderitaan mereka? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Penyakit ginjal stadium akhir: manajemen gejala dan perencanaan perawatan lanjutan. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D et al. Diagnosis dan pengelolaan insomnia pada pasien dialisis. Semin Dial 2006;19:25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Penyelidik INR. Sebuah studi longitudinal pruritus uremik pada pasien hemodialisis. Klinik J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6, dan Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center dan Universitas Indiana, Indianapolis, IN, AS,

2 Departemen Ilmu Kardiovaskular, Rumah Sakit Universitas Leicester NHS Trust, Leicester, Inggris,

3 Departemen Ilmu Biomedis dan Klinis "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milano, Italia,

4 Divisi Nefrologi, Hipertensi dan Transplantasi Ginjal, University of California, Irvine, CA, USA,

5 Departemen Penyakit Dalam IV (Nefrologi dan Hipertensi), Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria,

6 Laboratorium Penelitian Ginjal, Institut Kolling, Universitas Sydney, Rumah Sakit Royal North Shore, St Leonards, Sydney, Australia.

7 Departemen Dermatologi, Venereologi dan Alergologi, Universitas Kedokteran, Wroclaw, Polandia.