NAFLD Terkait Usia: Penggunaan Probiotik Sebagai Intervensi Terapi Pendukung Bagian 1

Abstrak: Penuaan manusia, proses alami yang ditandai dengan perubahan struktural dan fisiologis, menyebabkan perubahan mekanisme homeostatis, penurunan fungsi biologis, dan selanjutnya, organisme menjadi rentan terhadap stres atau kerusakan eksternal. Populasi lansia rentan terhadap penyakit karena kerusakan sistem fisiologis dan biologis. Dengan penuaan, produksi spesies oksigen reaktif (ROS) meningkat, dan ini menyebabkan kerusakan lipid, protein, dan DNA, yang menyebabkan disfungsi sel dan mengubah proses seluler. Memang, stres oksidatif memainkan peran kunci dalam patogenesis beberapa gangguan kronis, termasuk penyakit hati, seperti penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD). NAFLD, kelainan hati yang paling umum di dunia Barat, ditandai dengan akumulasi lipid intrahepatik; sangat lazim di populasi yang menua; dan terkait erat dengan obesitas, resistensi insulin, hipertensi, dan dislipidemia. Di antara faktor risiko yang terlibat dalam patogenesis NAFLD, mikrobiota usus dysbiotic memainkan peran penting, yang menyebabkan peradangan kronis tingkat rendah, stres oksidatif, dan produksi berbagai metabolit toksik. Mikrobiota usus adalah ekosistem dinamis mikroba yang terlibat dalam pemeliharaan homeostasis fisiologis; perubahan komposisi dan fungsinya, selama penuaan, berimplikasi pada berbagai penyakit hati. Oleh karena itu, restorasi mikrobiota usus mungkin merupakan pendekatan pelengkap untuk merawat NAFLD. Pemberian probiotik, yang dapat meredakan stres oksidatif dan menimbulkan beberapa sifat anti-penuaan, dapat menjadi strategi untuk mengubah komposisi dan memulihkan mikrobiota usus yang sehat. Memang, probiotik dapat mewakili suplemen yang valid untuk mencegah dan/atau membantu mengobati beberapa penyakit, seperti NAFLD, sehingga meningkatkan intervensi farmakologis yang sudah tersedia. Selain itu, dalam penuaan, intervensi prebiotik dan transplantasi mikrobiota tinja, serta probiotik, akan memberikan pendekatan terapi baru. Namun, penelitian yang relevan terbatas, dan beberapa karya penelitian ilmiah perlu dilakukan segera untuk memastikan kemanjurannya.

Glikosida cistanche juga dapat meningkatkan aktivitas SOD di jaringan jantung dan hati, dan secara signifikan mengurangi kandungan lipofuscin dan MDA di setiap jaringan, secara efektif mengais berbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi dari kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal OH. Cistanche phenylethanoid glycosides memiliki kemampuan pemulungan radikal bebas yang kuat, kemampuan reduksi yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktivitas SOD dalam suspensi sperma, mengurangi kandungan MDA, dan memiliki efek perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida Cistanche dapat meningkatkan aktivitas SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan jaringan paru-paru tikus tua yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangi kandungan MDA dan kolagen di paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, memiliki efek pemulungan yang baik pada DPPH, memperpanjang waktu hipoksia pada tikus tua, meningkatkan aktivitas SOD dalam serum, dan menunda degenerasi fisiologis paru-paru pada tikus tua eksperimental Dengan degenerasi morfologi seluler, percobaan telah menunjukkan bahwa Cistanche memiliki kemampuan antioksidan yang baik dan berpotensi menjadi obat untuk mencegah dan mengobati penyakit penuaan kulit. Pada saat yang sama, echinacoside di Cistanche memiliki kemampuan yang signifikan untuk mengais radikal bebas DPPH dan dapat mengais spesies oksigen reaktif, mencegah degradasi kolagen yang diinduksi radikal bebas, dan juga memiliki efek perbaikan yang baik pada kerusakan anion radikal bebas timin.

Klik Suplemen Akar Cistanche Anti Penuaan

【Untuk info lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Perkenalan

Apa yang disebut mikrobiota usus (GM) terdiri dari banyak populasi mikroorganisme yang berbeda (bakteri, archaea, jamur, dan virus) yang berada di saluran pencernaan mamalia. Dalam beberapa tahun terakhir, minat yang signifikan terhadap mikrobiota usus telah menyebar, karena dianggap sebagai salah satu faktor kunci yang berkontribusi pada pemeliharaan homeostasis usus fisiologis, perlindungan terhadap patogen, dan modulasi sistem kekebalan tubuh. Semua fungsi penting ini menjadikan GM sebagai sistem fundamental yang mampu mengatur kesehatan inang [1,2]. Banyak jenis penelitian tentang komposisi GM, yang dilakukan baik pada hewan maupun manusia, telah menyoroti keterlibatannya dalam timbulnya dan berkembangnya beberapa gangguan, termasuk neurodegeneratif; kardiovaskular; pencernaan; dan penyakit metabolik, seperti obesitas, diabetes tipe 2, dan penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) [3].

Degenerasi jaringan yang progresif, dengan konsekuensi perubahan struktur dan fungsi organ, dan hilangnya homeostasis, membuat lansia lebih rentan terkena penyakit [4-6]. Selama penuaan, secara luas dilaporkan bahwa peningkatan ketidakseimbangan antara produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan ekspresi enzim antioksidan menyebabkan timbulnya stres oksidatif (OS), dengan akibat kerusakan pada protein, DNA, dan organel seluler [7]. Secara khusus, di usus, OS, bersama dengan gaya hidup, perubahan pola makan, dan pemberian obat-obatan, menyebabkan disbiosis GM, yang berkontribusi pada peningkatan permeabilitas usus, mengakibatkan pelepasan bakteri, endotoksin, dan pro-oksidan ke dalam usus. sirkulasi sistemik. Pada akhirnya, semua faktor ini berkontribusi pada perkembangan penyakit hati, seperti NAFLD [8]. Saat ini, NAFLD dianggap sebagai penyakit hati kronis yang paling umum di dunia Barat dan ditandai dengan akumulasi lemak intrahepatik yang berlebihan dan sangat terkait dengan obesitas, hipertensi, dan resistensi insulin [9]. Patogenesis NAFLD tidak sepenuhnya dipahami, tetapi hipotesis yang paling terakreditasi adalah interaksi antara faktor lingkungan (seperti diet hiperkalori), perubahan GM, gaya hidup menetap, dan predisposisi genetik [10]. Seiring waktu, NAFLD dapat menjadi steatohepatitis non-alkohol (NASH), dan akhirnya berkembang menjadi fibrosis, sirosis, dan karsinoma hepatoseluler [11]. Untuk memblokir perkembangan NAFLD, sehingga meningkatkan kesehatan lansia, pencegahan penyakit itu penting. Penggunaan probiotik, yang merupakan mikroorganisme hidup dengan banyak manfaat kesehatan, bisa menjadi strategi yang valid, karena kemampuannya memulihkan GM dan meredakan stres oksidatif [12].

Tinjauan ini bertujuan untuk menggarisbawahi faktor-faktor yang mungkin menyebabkan disbiosis GM dan gangguan permeabilitas usus pada orang lanjut usia, terutama berfokus pada OS, dengan perhatian khusus pada hubungan antara GM yang diubah dan pengembangan NAFLD. Kami juga membahas tanda tangan GM terkait NAFLD dan penggunaan probiotik sebagai strategi terapi potensial untuk mengembalikan GM ke kondisi sehat dan menangkal perkembangan NAFLD.

2. Penyakit Hati Berlemak Non Alkohol dan Steatohepatitis Non Alkohol

Penyakit perlemakan hati non-alkohol adalah istilah umum termasuk steatosis sederhana atau perlemakan hati nonalkohol (NAFL) dan perkembangannya menjadi steatohepatitis non-alkohol. NAFLD adalah manifestasi hati dari "sindrom metabolik", yang juga terdiri dari dislipidemia, hipertensi, resistensi insulin, dan diabetes [13,14]. Baru-baru ini, istilah NAFDL telah diusulkan untuk diganti dengan definisi yang lebih umum dari penyakit hati berlemak terkait metabolisme (MAFLD), meskipun, secara umum, nomenklatur tradisional masih lebih disukai oleh mayoritas ahli, terutama karena banyak uji klinis. saat ini secara khusus menargetkan NASH [15]. Sekitar seperempat populasi dunia menderita NAFLD [16], dengan angka melebihi 43 persen pada pasien dengan sindrom metabolik [17]. Perkembangan menjadi NASH telah diamati pada sekitar 10 persen pasien yang menderita NAFLD, dan lebih sering pada pasien yang menderita diabetes (37,7 persen ), yang juga memiliki tingkat prevalensi NAFL tertinggi (55,5 persen ) [18]. Pada NASH, deposisi lemak hati disertai dengan peningkatan oksidasi asam lemak bebas dan disfungsi mitokondria, yang menyebabkan keadaan peradangan kronis, yang pada gilirannya dapat menyebabkan risiko tinggi fibrosis, sirosis, dan perkembangan karsinoma hepatoseluler [11,19] . Secara tradisional, dua "pukulan" utama diyakini terlibat dalam patogenesis NAFLD, menjadi akumulasi lemak intrahepatik pertama yang dipicu oleh gaya hidup yang tidak aktif, kebiasaan nutrisi yang buruk, dan resistensi insulin [20], dan yang kedua adalah produksi berlebih yang diinduksi oleh lipid. ROS [21]. Hipotesis dua-hit, dengan konsensus, sekarang dianggap terlalu sederhana dan "hipotesis multi-hit" telah diusulkan sebagai gantinya [11]. Hipotesis multi-hit telah digambarkan sebagai "respons terintegrasi" dari organisme terhadap kombinasi nutrisi hiperkalori dan gaya hidup yang tidak banyak bergerak pada inang yang memiliki kecenderungan genetik, yang menyebabkan sindrom metabolik dan obesitas [22]. Peristiwa ini disertai dengan resistensi insulin di otot sebagai respons terhadap peningkatan kadar asam lemak bebas yang bersirkulasi, yang menyebabkan peningkatan lipogenesis de novo hepatik (DNL) dan ketidakseimbangan dalam lipolisis jaringan adiposa, menghasilkan kadar asam lemak yang bersirkulasi lebih tinggi. disampaikan ke hati [22]. Resistensi insulin juga berkontribusi terhadap pelepasan adipokin dan sitokin inflamasi dari jaringan adiposa [23]. Penuaan mempengaruhi proses lipogenesis de novo (DNL) sebagian besar melalui perubahan mediator sistemik seperti insulin dan leptin; faktanya, penuaan adalah keadaan yang resisten terhadap insulin dan leptin [24]. Banyak faktor yang berkontribusi terhadap resistensi insulin pada penuaan, termasuk peningkatan adipositas tubuh dan lemak visceral, peningkatan peradangan jaringan adiposa, peningkatan sitokin yang bersirkulasi, gaya hidup yang tidak aktif, dan perubahan hormon pertumbuhan/faktor pertumbuhan seperti insulin I. sumbu GH-IGF) [25]. Resistensi insulin telah terbukti menginduksi peningkatan persen kontribusi DNL terhadap akumulasi lipid hepatik [26]. Faktor transkripsi protein pengikat unsur pengatur sterol (SREBP)-1c dan protein pengikat unsur responsif karbohidrat (ChREBP)-1, masing-masing didorong oleh insulin dan glukosa, memainkan peran penting dalam merangsang DNL di hepatosit melalui peningkatan transkripsi enzim DNL pembatas laju seperti asam lemak sintase (FAS), stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1), dan asil koA karboksilase (ACC) [27]. Serupa dengan resistensi insulin, pada penuaan juga kadar leptin serum meningkat, bersama dengan kurangnya efek paradoks karena berbagai penyebab, termasuk desensitisasi reseptor, mutasi pada gen yang mengkode leptin dan reseptornya serta protein yang terlibat dalam pengaturan sendiri leptin. sintesis, dan perubahan permeabilitas sawar darah-otak [28,29]. Leptin berfungsi sebagai "sinyal kenyang", bertindak terutama pada tingkat hipotalamus untuk mengurangi nafsu makan; jadi, penurunan kadar leptin atau resistensi leptin menghasilkan asupan makanan yang lebih tinggi [30]. Selain peran sentralnya, leptin mungkin memiliki aksi langsung pada DNL; reseptor untuk leptin juga telah ditemukan di jaringan perifer termasuk hati [31], sehingga perubahan pensinyalan leptin juga dapat mengakibatkan modulasi positif enzim DNL langsung [24]. Di hati, akumulasi lemak yang berlebihan menyebabkan lipotoksisitas, suatu kondisi yang memicu stres oksidatif dan memengaruhi fungsi fisiologis mitokondria dan retikulum endoplasma [32]. Secara keseluruhan, proses ini menyebabkan peradangan kronis hati disertai dengan kematian sel, aktivasi sel stellate hepatik (HSC), dan fibrosis. Namun, anggapan awal bahwa steatosis selalu mendahului peradangan tidak selalu benar; faktanya, NASH juga bisa menjadi cedera hati awal: waktu dan kombinasi gangguanlah yang menentukan apakah steatosis atau NASH akan terjadi terlebih dahulu [33]. Baru-baru ini, defisit lipofag telah diidentifikasi sebagai kontributor lebih lanjut untuk akumulasi lipid berlebihan dalam patogenesis NAFLD [34]. Lipophagy adalah proses langkah yang sangat diatur yang terdiri dari (1) sekuestrasi tetesan lipid yang dimediasi protein dalam vesikel sitosol dan pembentukan fagosom; (2) pengangkutan fagosom ke lisosom dan pembentukan autofagolisosom; dan (3) degradasi lipid oleh lipase lisosom [35]. Banyak protein yang terlibat dalam proses ini. Adaptor kargo p62 sangat penting karena menghubungkan kargo lipid dengan autofagosom; peningkatan kadar P62 biasanya merupakan penanda penurunan autophagy. LC3-II, protein yang menargetkan membran autofagosom memanjang, didegradasi oleh protease lisosom; oleh karena itu, peningkatan LC3-II menunjukkan perputarannya yang terganggu [36]. Baik protein P62 dan LC3-II ditemukan terakumulasi dalam tikus jantan C57BL/6J yang diberi diet tinggi lemak dan sel Huh7 kultur tinggi lemak/glukosa [35]. Selain itu, pada pasien NAFLD, lisosom bermuatan tetesan lipid dan kluster P62 / sequestosome (SQSTM) 1 masing-masing dikaitkan dengan skor aktivitas NAFLD (NAS) dan tahap fibrosis, serta tingkat ekspresi gen lisosom dan gen terkait autophagy, menunjukkan bahwa gangguan autophagy dikaitkan dengan gambaran penyakit lanjut [35].

3. Mikrobiota Usus dan Stres Oksidatif

Mikrobiota manusia terdiri dari berbagai mikroorganisme yang berada di berbagai bagian tubuh, termasuk kulit dan saluran pencernaan, genitourinari, dan pernapasan [37]. Selain bagian tubuh ini, uretra dan kelenjar susu juga memiliki mikroba [38]. GM adalah ekosistem yang kompleks dan dinamis dari triliunan mikroorganisme komensal, termasuk komunitas bakteri yang berbeda dan beberapa anggota archaea, jamur, dan virus, yang hidup di saluran pencernaan dan menimbulkan hubungan timbal balik dengan inang [39,40 ]. Kolonisasi saluran pencernaan oleh bakteri dimulai di dalam rahim, melalui plasenta dan cairan ketuban ibu [41], sedangkan setelah lahir, cara persalinan (alami atau caesar), pemberian makan (menyusui atau buatan), konsumsi antibiotik atau probiotik selama hari-hari awal kehidupan, genetika, dan faktor lingkungan mempengaruhi komposisi GM [39,42]. Bifidobacterium terutama mendominasi profil mikrobiota bayi, yang dapat terus berubah selama 3 tahun pertama kehidupan [43] menurut berbagai faktor, seperti nutrisi, distribusi geografis [44], latar belakang genetik, dan rangsangan imunologi [45] . Setelah usia 3 tahun, GM memperoleh pola dewasa yang lebih kompleks yang relatif stabil sepanjang masa dewasa [37]. Yaitu, GM orang dewasa sehat terdiri dari bakteri anaerob, yang sebagian besar (lebih dari 90 persen ) termasuk dalam filum Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella, dan Porphyromonas) dan Firmicutes (Clostridia), diikuti oleh persentase kecil (1– 8 persen ) dari Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria, dan Verrucomicrobia [46,47]. GM diperlukan untuk kesehatan manusia; memang, itu dapat memodulasi respon imun bawaan dan adaptif, mengatur pertumbuhan sel, dan menjaga fungsi penghalang epitel [48]. Selain itu, GM juga terlibat dalam metabolisme glukosa dan lipid, keseimbangan energi, detoksifikasi, sintesis vitamin K, dan produksi asam lemak rantai pendek (SCFA; asetat, propionat, dan butirat) [45,47].

Secara keseluruhan, berdasarkan komposisinya, GM digambarkan sebagai organ dengan tingkat variabilitas dan heterogenitas yang tinggi, mampu berubah dan beradaptasi dengan kebutuhan tubuh inang manusia [37]. Akibatnya, GM setiap orang memiliki komposisi unik yang berbeda dari yang lain [49]. Namun demikian, komposisi GM berubah drastis seiring bertambahnya usia karena berbagai faktor, termasuk gaya hidup, kebiasaan makan, stres, penggunaan antibiotik dan obat-obatan, dan rangsangan lingkungan [39,50] (Gambar 1). Peristiwa ini mengakibatkan kerusakan dan hilangnya homeostasis usus [51], dan dengan demikian, pada orang tua, GM memperoleh ciri khusus seperti bakteri menguntungkan yang lebih sedikit, perubahan spesies usus yang dominan (pengurangan Firmicutes dan peningkatan bakteri aerobik fakultatif), dan proliferasi proliferasi pathobionts (streptococci, staphylococci, enterobacteria, dan enterococci), yang bertanggung jawab atas timbulnya keadaan inflamasi di usus [37,52,53]. Selanjutnya, mikrobiota dysbiotic tidak lagi mampu melakukan fungsi manfaat utamanya, sehingga mengarah pada produksi metabolit toksik dan peradangan, yang pada gilirannya menyebabkan perkembangan berbagai penyakit metabolik, seperti hiperkolesterolemia, diabetes, obesitas, NAFLD. , dan perkembangannya menjadi NASH [54,55].

Karena orang lanjut usia mengalami kesulitan dalam pembengkakan dan mengunyah, terkait dengan penurunan motilitas pencernaan [56], nutrisi memainkan peran kunci dalam mengubah profil GM [57]. Pola makan yang kurang serat dan protein, misalnya, serta kekurangan vitamin D dan kalsium, dapat mengubah komposisi GM, [58,59]. Selain itu, konsumsi protein nabati, protein hewani, inulin, minyak zaitun, dan omega-3 asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) juga dapat memodulasi GM [60]. Selain diet, disbiosis GM juga dapat disebabkan oleh stres oksidatif dan pengobatan dengan obat yang ditujukan untuk menargetkan sel manusia daripada mikroorganisme, seperti antidiabetik (metformin), penghambat pompa proton (PPI), obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), dan antipsikotik atipikal (AAPs) [61,62].

Akumulasi ROS yang dihasilkan oleh metabolisme seluler dan proses pernapasan diakui sebagai salah satu penyebab yang mendorong penuaan [63]. Yaitu, ROS dan spesies nitrogen reaktif (RNS) sangat penting untuk proliferasi dan diferensiasi sel, pelepasan sitokin, metabolisme, dan respons imun. Mereka diproduksi secara alami oleh sel-sel organisme pada tingkat rendah [7]. Dalam kondisi fisiologis, organisme memiliki beberapa mekanisme pertahanan antioksidan, termasuk enzim (katalase, glutathione peroksidase, dan superoksida dismutase) dan antioksidan (seperti vitamin C, vitamin E, asam urat, karotenoid, dan flavonoid), yang dapat melindunginya dari oksidan. jenis; sebaliknya, seiring bertambahnya usia, ada ketidakseimbangan seluler antara pertahanan ini dan pembentukan ROS, mendukung oksidan, menghasilkan OS [7,64]. OS menyebabkan kerusakan molekuler dan seluler, terutama pada protein, lipid, DNA, dan organel [7,65], sehingga berkontribusi terhadap proliferasi, peradangan, dan kematian sel yang tidak terkendali melalui apoptosis [66].

Selama penuaan, perubahan makromolekul seluler, serta disfungsi pada tingkat mitokondria, yang merupakan sumber energi utama, dan produksi ROS lebih lanjut selanjutnya, akhirnya mengarah pada timbulnya gangguan terkait usia [64].

Secara khusus, pada tingkat usus, paparan terus menerus mukosa terhadap oksidan yang berasal dari makanan dan bakteri menghasilkan produksi ROS yang berlebihan dan akibatnya timbulnya stres oksidatif [66]. OS dapat mengganggu persimpangan ketat epitel kolon, kemudian meningkatkan permeabilitas mukosa usus, sehingga menyebabkan fenomena yang dikenal sebagai sindrom "usus bocor". Kondisi ini ditandai dengan translokasi pro-oksidan dan antigen, seperti lipopolisakarida (LPS), bakteri, dan endotoksinnya ke dalam sirkulasi sistemik, di mana mereka mencapai berbagai organ target [40,46], menghasilkan beberapa kondisi patologis, termasuk gangguan metabolisme dan penyakit menular dan sistemik (seperti jantung, neurodegeneratif, dan neoplastik) [40,67].

Seperti disebutkan sebelumnya, sedangkan komposisi GM tampaknya berhubungan langsung dengan produksi ROS di usus [68], penulis lain [60], sebaliknya mengungkapkan bahwa kelimpahan dan komposisi GM dapat mempengaruhi produksi ROS usus. Konsumsi bakteri probiotik dan nutrisi antioksidan yang mampu mengubah GM dapat menurunkan produksi ROS dengan menghambat enzim prooksidan dan merangsang enzim antioksidan dan jalur terkait [60]. Selain itu, GM sendiri dapat menghasilkan molekul antioksidan (glutathione, butyrate, dan folate) yang mampu melindungi usus dari racun dan ROS [69].

Akhirnya, mengingat bahwa ketidakseimbangan antara pembentukan spesies oksigen dan pertahanan antioksidan menyebabkan kerusakan usus, jumlah ROS dan RNS yang berlebihan menyebabkan peningkatan stres oksidatif seluler, berkontribusi pada disbiosis GM, yang mendukung beberapa kondisi gastrointestinal, seperti peradangan dan gangguan metabolisme. seperti NAFLD [60]. Perubahan mikrobiota usus merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap patogenesis NAFLD dan perkembangannya menjadi NASH [54]. Secara khusus, disbiosis dan stres oksidatif menyebabkan disregulasi permeabilitas usus, yang mengakibatkan pelepasan endotoksin, dan metabolit mikrobiota, yang berasal dari fermentasi sakarolitik dan proteolitik, pada tingkat hati, dengan konsekuensi peningkatan akumulasi lemak hati. dan peradangan [8], tanda-tanda khas dari penyakit ini. Seiring waktu, jika kondisi ini bertahan, NAFLD berkembang menjadi NASH, bentuk yang lebih parah, ditandai dengan cedera hepatoseluler, peradangan kronis, dan fibrosis [70] (Gambar 2).

4. Mikrobiota Usus dan Pengembangan NAFLD pada Model Hewan

Dalam dekade terakhir, percobaan transplantasi tinja pada tikus telah memberikan bukti yang berkembang tentang peran kausal antara perubahan GM dan perkembangan NAFLD/NASH [71,72]. GM dipelajari dalam berbagai model hewan NAFLD, dan perubahannya ditemukan terkait dengan asal-usul dan perkembangan NAFLD. Tikus bebas kuman dewasa yang diberi makan dengan makanan biasa, ketika terpapar mikrobiota yang dipanen dari hewan yang dibesarkan secara konvensional, menunjukkan peningkatan 60 persen kandungan lemak tubuh dan peningkatan resistensi insulin, kemungkinan karena peningkatan penyerapan monosakarida dari lumen usus, menghasilkan induksi lipogenesis de novo hepatik [73]. Demikian pula, tikus bebas kuman tipe liar yang diberi makanan gaya Barat, tinggi lemak, kaya gula, kurang rentan untuk mengembangkan steatosis bila dibandingkan dengan hewan yang dipelihara dalam kondisi konvensional [74,75]. Sebaliknya, steatosis berkembang secara teratur pada tikus bebas kuman (KO) yang kekurangan faktor adiposa yang diinduksi puasa (FIAF), penghambat lipase lipase sirkulasi yang biasanya ditekan oleh GM, menunjukkan bahwa FIAF adalah mediator penyimpanan energi yang diatur oleh mikroba [74 ]. Menyadari peran GM dalam pengembangan NAFLD juga menyiratkan konsep bahwa NAFLD berpotensi menjadi proses yang dapat ditransmisikan [76]. Tikus bebas kuman yang dikolonisasi dengan konten cecal yang dikumpulkan dari donor baik penanggap atau bukan penanggap diet tinggi lemak mengembangkan gejala yang sebanding dengan donor masing-masing ketika diberi makan dengan diet yang sama. Dengan kata lain, tikus bebas kuman yang menerima mikrobiota usus dari tikus responden mengembangkan makrosteatosis dan hiperglikemia; berbeda, tikus yang menerima mikrobiota usus dari tikus non-responder tidak mengembangkan NAFLD saat diberi diet tinggi lemak [77]. Efek serupa terlihat pada tikus yang dikolonisasi dengan GM manusia dari individu sehat atau pasien NAFLD: tikus yang diberi diet tinggi lemak mengembangkan gejala NAFLD yang lebih parah saat menerima mikrobiota dari pasien NAFLD dan sebaliknya [78]. Dalam pekerjaan yang lebih baru, quercetin diberikan kepada tikus donor yang diberi diet tinggi lemak untuk memodulasi komposisi mikrobiota; transplantasi mikrobiota dari donor yang diobati dengan quercetin pada tikus bebas kuman menghasilkan fenotipe pelindung terhadap NAFLD yang diinduksi diet [79]. Selanjutnya, pada tikus yang diberi diet Barat, memburuknya gejala NASH dikaitkan dengan penipisan reseptor kemokin G protein-coupled CX3CR1; penipisan GM menggunakan antibiotik spektrum luas juga ditemukan untuk melindungi tikus dari NASH yang diinduksi diet, serupa dengan yang ditunjukkan pada tikus bebas kuman [80].

Diet kekurangan metionin-kolin (MCD) adalah model hewan NAFLD yang mapan. Dalam model ini, defisiensi kolin memengaruhi ekspor trigliserida melalui lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), yang mengakibatkan steatosis hati; selain itu, kurangnya metionin merusak sintesis glutathione, menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam cedera oksidatif [14]. NAFLD yang diinduksi diet MCD ditandai dengan pembengkakan hati, stres oksidatif yang nyata, peradangan kronis, dan fibrosis, tanpa perkembangan hiperglikemia, dislipidemia, dan resistensi insulin; oleh karena itu, lebih cocok untuk mempelajari peradangan dan fibrosis [81]. Pada tikus, pemberian diet MCD menginduksi perubahan terus-menerus pada GM dan gangguan penghalang usus [82]. Namun, secara tak terduga, pada tikus MCD pengobatan dengan antibiotik spektrum luas, yang bertujuan untuk menguras mikrobiota, tidak menghasilkan efek yang sama seperti yang terlihat pada tikus bebas kuman atau yang diobati dengan antibiotik yang diberi diet Barat, yang mengakibatkan kejengkelan steatosis. peradangan, skor aktivitas NAFLD histopatologis (NAS) yang lebih tinggi, dan rasio berat hati-ke-tubuh yang secara signifikan lebih tinggi [83]. Sebaliknya, modulasi mikrobiota melalui probiotik telah menunjukkan efek yang menguntungkan baik dalam model NAFLD tinggi lemak dan dalam NASH yang diinduksi MCD [84], menunjukkan bahwa dalam model MCD, mikrobiota mempertahankan aktivitas perlindungannya, yang hilang dalam -Lemak dan model diet Barat NAFLD. Karya terakhir ini menunjukkan bahwa mikrobiota harus dilihat sebagai agen terapi potensial dan target obat untuk pengobatan NAFLD.

Model NAFLD alternatif terdiri dari suplementasi fruktosa dosis tinggi dalam diet biasa [14]. Menariknya, suplementasi fruktosa tinggi tidak serta merta menghasilkan kenaikan berat badan, tetapi memang peningkatan berat hati/rasio berat badan [75], mendukung gagasan yang baru diperoleh bahwa steatosis hati yang diinduksi diet tidak harus mendahului kenaikan berat badan [85 ]. Fruktosa pada dosis tinggi dikaitkan dengan pertumbuhan berlebih mikrobiota dan peningkatan permeabilitas usus, yang mengarah ke aktivasi sel Kupffer hati yang bergantung pada endotoksin. Penekanan aktivasi sel Kupffer yang dimediasi endotoksin pada toll-like receptor (TLR)-4 tikus mutan menghasilkan pengurangan akumulasi trigliserida hati sekitar 40 persen dibandingkan dengan tikus tipe liar yang diberi makan fruktosa [{{ 11}}]. Steatosis yang diinduksi fruktosa juga tidak ada pada mencit bebas kuman, mengkonfirmasikan bahwa produk bakteri seperti LPS diperlukan untuk menginduksi steatosis hati dan menunjukkan bahwa mikrobiota usus terlibat dalam patogenesis penyakit perlemakan hati eksperimental [75].

Beberapa hipotesis telah dirumuskan tentang bagaimana GM dapat berkontribusi pada pengembangan dan perkembangan NAFLD menjadi NASH. Seperti disebutkan sebelumnya, mereka termasuk peningkatan permeabilitas usus, menyebabkan peningkatan penyerapan oleh inang toksin dan metabolit yang diproduksi secara mikroba, seperti LPS, trimetilamina N-oksida (TMAO), kolin, dan etanol, yang memicu peradangan dan memengaruhi kekebalan [71] . Sel-sel imun yang menginfiltrasi seperti makrofag yang diturunkan dari monosit dan granulosit neutrofil, dua mediator peradangan hati selama NASH, tampaknya memiliki peran yang relevan dalam perburukan NAFLD yang dimediasi mikrobiota; Antagonis reseptor kemokin, dengan menghambat perekrutan monosit, mengurangi penggelembungan hepatosit, fibrosis, dan inflamasi baik pada diet Barat maupun model diet MCD [87]. Sel-sel imun yang menginfiltrasi mengekspresikan reseptor pengenalan patogen (PRRs) tingkat tinggi, termasuk anggota keluarga peradangan NLR, yang ditunjuk untuk mengenali racun yang dilepaskan oleh mikrobiota yang mencapai hati melalui sirkulasi portal [88]. Menariknya, pada tikus yang kekurangan inflamasi NLRP3 dan NLRP6, mikrobiota usus yang tidak menguntungkan telah dikaitkan dengan hilangnya integritas penghalang usus dan peningkatan translokasi racun yang berasal dari mikroba ke dalam hati, di mana mereka mengaktifkan peradangan hati [89]. Data ini menunjukkan bahwa translokasi produk bakteri dari usus ke hati adalah bagian dari serangkaian interaksi kompleks yang diatur secara ketat antara usus, mikrobiota, dan hati, sering disebut sebagai sumbu usus-hati, dan berkontribusi terhadap hati. akumulasi lemak dan inflamasi pada NASH [90].

【Untuk info lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】