Nefritis Tubulointerstitial Akut pada Penyakit Rosai-Dorfman Meniru Penyakit terkait IgG4-

Abstrak

Penyakit Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) adalah histiositosis sel non-Langerhans yang ditandai dengan akumulasi histiosit di dalam kelenjar getah bening atau ekstranodal. Hubungan antara RDD dan penyakit terkait IgG4- (IgG4-RD) dibahas. Kami di sini melaporkan kasus RDD yang bermanifestasi sebagai nefritis tubulointerstitial akut yang meniru IgG4-RD. Biopsi ginjal pertama menunjukkan nefritis tubulointerstitial parah dengan infiltrasi sel plasma S100-positif dan IgG4-positif; fibrosis storiform dan flebitis obliteratif tidak dikonfirmasi. Setelah terapi prednisolon, sel IgG4-positif dan histiosit S100-positif menurun, tetapi rasio IgG4/IgG meningkat meskipun ada perbaikan klinis. Temuan ini menunjukkan RDD ekstranodal di ginjal yang muncul sebagai nefritis tubulointerstitial.

Kata kunci

Penyakit Rosai-Dorfman, penyakit terkait IgG4-, nefritis tubulointerstitial.

Perkenalan

Penyakit Rosai-Dorfman-Destombes (RDD), juga dikenal sebagai histiositosis sinus dengan limfadenopati masif, adalah histiositosis sel non-Langerhans yang ditandai dengan akumulasi histiosit teraktivasi dalam jaringan yang terkena. Konfirmasi histologis emperipolesis, yaitu penelanan leukosit utuh ke dalam sitoplasma histiosit, diperlukan untuk diagnosis. Imunofenotipe histiosit RDD besar ini adalah S100- dan CD68-positif dan CD1 a-negatif (1). RDD muncul secara klinis sebagai limfadenopati dengan atau tanpa demam intermiten, keringat malam, dan penurunan berat badan. Keterlibatan ekstranodal dilaporkan pada 43 persen kasus RDD, dan manifestasi ginjal dari RDD dilaporkan hanya pada 4 persen kasus ekstranodal (1, 2). Sebagian besar kasus keterlibatan ginjal hadir dengan massa hilar ginjal, sedangkan lesi parenkim ginjal tanpa massa tumor jarang terjadi (1).

Penyakit terkait IgG4-(IgG4-RD) adalah kondisi fibroinflamasi yang ditandai dengan lesi tumefaktif, infiltrasi limfoplasmacytic padat yang kaya akan sel IgG4-positif, fibrosis storiform, dan konsentrasi IgG4 serum yang seringkali meningkat . Nefritis tubulointerstitial dengan infiltrasi sel plasma positif IgG4-positif dan fibrosis adalah temuan histologis yang paling umum pada keterlibatan ginjal IgG4-RD (3). Baru-baru ini, beberapa penelitian melaporkan peningkatan IgG4-jumlah sel plasma positif dan peningkatan rasio IgG4/IgG pada organ selain ginjal yang dipengaruhi oleh RDD, seperti pankreas, kelenjar getah bening, kulit, dan payudara (4, 5).

Di sini kami melaporkan kasus nefritis tubulointerstitial akut pada penyakit Rosai-Dorfman dengan infiltrasi sel plasma positif IgG4-.

Klik di sini untuk mengetahui apa saja manfaat Cistanche

Laporan Kasus

Seorang pria {{0}}tahun dengan limfadenopati dan disfungsi ginjal progresif dirujuk ke rumah sakit kami. Pasien memiliki riwayat hipertensi dan penggantian katup aorta akibat regurgitasi aorta yang parah. Pada presentasi, kelenjar getah bening submental bilateral dan aksila kanan teraba, tanpa gejala signifikan lainnya, seperti demam, keringat malam, atau kelelahan. Tingkat kreatinin serum meningkat dari nilai dasar 0,88 mg/dL menjadi 1,80 mg/dL. Pada saat dirujuk, IgG serum meningkat menjadi 3.931 mg/dL; khususnya, IgG4 meningkat menjadi 883 mg/dL dan IgE menjadi 648 mg/dL, sedangkan kadar IgA dan IgM berada dalam kisaran normal. Tidak ditemukan imunoglobulin monoklonal. Pelengkap C3 dan C4 masing-masing menurun menjadi 35 mg/dL dan 2 mg/dL. Ekskresi protein urin adalah 0,41 g/gCr, sedangkan beta 2-mikro-globulin urin meningkat tajam pada 13.029 ug/mL. Computed tomography mengungkapkan pembesaran kelenjar getah bening serviks, supraklavikula, aksila, mediastinum, para-aorta, dan inguinal. Ginjal bilateral membengkak secara difus dengan batas tidak teratur.

Biopsi kelenjar getah bening mengungkapkan ekspansi sinus sel histiocytic besar dengan inti normokromik dan sitoplasma pucat, serta beberapa emperipolesis, yang semuanya merupakan ciri khas RDD. Di latar belakang, infiltrasi sel plasma menonjol, sementara neutrofil dan eosinofilia juga diamati tanpa fibrosis storiform (Gbr. 1A, B). Immunostaining mengungkapkan bahwa histiosit sinus adalah S100- dan CD68-positif dan CD1a-negatif (Gbr. 1C, D). Rasio IgG4/IgG adalah 42,1 persen (Gbr. 1E, F). Berdasarkan temuan ini, kami mendiagnosis RDD nodal.

Gambar 1. Temuan biopsi kelenjar getah bening. Pewarnaan Hematoxylin dan Eosin menunjukkan ekspansi sinus sel histiocytic besar dengan inti normokromik dan sitoplasma pucat dengan infiltrasi sel plasma difus di sekitar folikel getah bening. (B) Sitoplasma histiosit besar mengandung limfosit kecil; fenomena ini dikenal sebagai emperipolesis (panah) (A, perbesaran awal, ×200; B, perbesaran awal, ×400). Imunostain sel yang menunjukkan emperipolesis menunjukkan bahwa sel tersebut adalah (C) S- 100-positif (panah menunjuk ke emperipolesis) dan (D) CD1a-negatif. (C, perbesaran awal, ×200; D, perbesaran awal, ×400). Proliferasi sel plasma IgG-positif (E) dan IgG4-positif (F) dapat diamati. Rasio sel plasma IgG4/IgG-positif adalah 41,7 persen , tetapi fibrosis storiform dan vaskulitis, yang khas dari IgG4-RD, tidak terbukti.

Suplemen cistanche

Biopsi ginjal mengungkapkan infiltrasi interstitial yang parah dari limfosit, histiosit, dan sel plasma dengan hanya beberapa tubulus residual (Gbr. 2A). Glomeruli hampir tidak menunjukkan kelainan. Fibrosis interstitial jarang. Fibrosis storiform dan flebitis obliteratif, gambaran patologis khas IgG4-RD, tidak dikonfirmasi (Gbr. 2B). Pewarnaan imunofluoresensi tidak menunjukkan pengendapan yang signifikan. Analisis imunohistokimia mengungkapkan infiltrasi histiosit yang S100- dan CD68-positif dan CD1anegatif tanpa emperipolesis (Gbr. 2C). Rasio sel IgG4-/IgGpositif adalah 38 persen , dan jumlah sel positif IgG4- adalah 91 sel/medan daya tinggi (HPF) (Gbr. 2D, E).

Gambar 2. Temuan biopsi ginjal. (AE) Temuan biopsi ginjal awal. ( A ) Pewarnaan Hematoksilin dan Eosin (H&E) menunjukkan infiltrasi sel radang interstisial berat yang menyebar, dan hanya sedikit sisa tubulus yang dapat dikenali (pembesaran awal, ×100). (B) Pewarnaan periodik acid-methenamine silver (PAM) menunjukkan fibrosis sepele tetapi tidak ada fibrosis storiform atau flebitis obliteratif (pembesaran awal, ×100). (C) Analisis imunohistokimia menunjukkan infiltrasi histiosit S100-positif (perbesaran asli, ×100; insert, perbesaran asli, ×400). (D, E) Analisis imunohistokimia menunjukkan proliferasi sel plasma (D) IgG-positif dan (E) IgG4-sel plasma positif. Rasio IgG/IgG4 adalah 31,7 persen , dan jumlah sel plasma IgG4-positif adalah 91/HPF (perbesaran awal, ×100; I, perbesaran awal, ×100). (FJ) Biopsi ulang setelah terapi prednisolon oral. (F) Pewarnaan H&E menunjukkan penurunan sel-sel inflamasi, tetapi invasi fokal yang tidak merata dari limfosit dan sel plasma tetap ada (pembesaran asli, ×100). (G) menunjukkan bahwa fibrosis telah meluas, tetapi baik fibrosis storiform maupun flebitis obliteratif tidak teramati (perbesaran asli, ×100). Analisis imunohistokimia menunjukkan hilangnya (H) S100-positif dan penurunan sel plasma (I) IgG-positif dan (J) IgG4-positif. Rasio IgG/IgG4 adalah 41,4 persen , dan jumlah sel plasma positif IgG4-adalah 15/HPF. Secara tidak terduga, rasio IgG/IgG4 lebih tinggi pada biopsi ulangan daripada pada biopsi awal (pembesaran awal, ×100;O).

Cistanche tubulosa

Perjalanan klinis pasien ditunjukkan pada Gambar. 3. Karena pasien menjadi oliguria dan kadar kreatinin serumnya meningkat menjadi 2,48 mg/dL, 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolon diberikan untuk mengobati nefritis tubulointerstitial. Setelah prednisolon oral diturunkan menjadi 15 mg, kadar kreatinin serumnya meningkat menjadi 1,34 mg/dL; komplemen serumnya C3 dan C4 masing-masing meningkat menjadi 85 dan 27, sedangkan kadar beta 2-mikro-globulin urinnya menurun menjadi 419 ug/mL, dan limfadenopatinya menghilang.

Gambar 3. Perjalanan klinis. Perjalanan klinis pasien. Setelah pemberian prednisolon oral, kadar kreatinin serum dan mikroglobulin 2-beta urin secara bertahap menurun. PSL: prednisolon, b2MG: b2-mikroglobulin

Biopsi ginjal berulang dilakukan empat bulan setelah PSL dimulai. Dibandingkan dengan biopsi awal, biopsi berulang menunjukkan penurunan infiltrasi sel inflamasi, tetapi invasi fokal limfosit dan sel plasma yang tidak merata tetap ada (Gambar 2F), dan fibrosis interstitial telah meluas (Gambar 2G). Tidak ada emperipolesis dan hanya beberapa sel S100-positif (Gbr. 2H). Meskipun jumlah sel IgG4-positif menurun drastis menjadi 8 sel/HPF, rasio IgG4/IgG meningkat menjadi 41,4 persen (Gbr. 2I, J). Berdasarkan temuan biopsi ginjal kedua, kami menentukan bahwa nefritis tubulointerstitial adalah manifestasi dari RDD ekstranodal, bukan penyakit ginjal terkait IgG4-(RKD).

Kapsul cistanche

Diskusi

Kami di sini melaporkan kasus nefritis tubulointerstitial di RDD yang meniru IgG4-RD. Meskipun beberapa laporan sebelumnya telah membahas kemungkinan bahwa RDD dan IgG4-RD terkait, sepengetahuan kami, ini adalah laporan pertama yang membahas kemungkinan hubungan antara RDD dan IgG4-RD di ginjal. Klasifikasi histiocytosis yang direvisi tahun 2016 merekomendasikan untuk mengevaluasi infiltrasi sel plasma IgG4-positif pada semua pasien RDD dan mengklasifikasikannya berdasarkan ada atau tidaknya sindrom IgG4 (6). Kriteria klasifikasi American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology 2019 untuk IgG4-RD, sebaliknya, merekomendasikan agar histiocytosis dikecualikan (7). Oleh karena itu, hubungan antara RDD dan IgG4-RD masih kontroversial.

Nefritis tubulointerstitial adalah temuan histologis paling umum pada kasus dengan keterlibatan ginjal IgG4-RD dan sebaliknya jarang pada RDD ginjal, yang biasanya muncul sebagai massa ginjal. Gangguan parenkim ginjal pada RDD cukup jarang. Beberapa kasus cedera ginjal akut berat telah dilaporkan, tetapi biopsi ginjal tidak dapat dilakukan pada sebagian besar kasus ini karena memburuknya status pasien (8, 9). Hanya ada dua kasus RDD yang dibuktikan dengan biopsi yang bermanifestasi sebagai nefritis tubulointerstitial hingga saat ini (10, 11). Kasus pertama RDD yang bermanifestasi sebagai nefritis tubulointerstitial memiliki histiosit S100-positif dan CD1a-negatif tanpa emperipolesis. Kasus ini tidak diperiksa untuk IgG4-infiltrasi sel plasma positif di ginjal dan membutuhkan etoposida untuk remisi lengkap (10). Kasus kedua dari RDD yang bermanifestasi sebagai nefritis tubulointerstitial diidentifikasi sebagai nefritis tubulointerstitial yang diinduksi IgG-RD tetapi tidak diperiksa untuk kepositifan S100 (11). Kasus itu merespons terapi steroid secara memadai, seperti halnya kasus kami. Hal ini perlu diperhatikan karena sementara RDD yang tidak melibatkan ginjal biasanya memiliki perjalanan klinis jinak, prognosis RDD ginjal dianggap buruk.

Temuan kami menunjukkan bahwa RDD dengan fenotipe yang mirip dengan IgG4-RD dapat merespons terapi steroid dengan baik. Dengan kata lain, beberapa kasus yang saat ini didiagnosis sebagai IgG 4-RKD dengan limfadenopati mungkin merupakan RDD dengan nefritis tubulointerstitial. Dalam kasus dugaan IgG4-RD dengan limfadenopati servikal masif, gejala umum, seperti demam atau kelelahan, dan manifestasi klinis atipikal lainnya, kami merekomendasikan biopsi kelenjar getah bening dengan pemeriksaan emperipolesis dan S100- sel positif untuk menyingkirkan kemungkinan RDD dengan nefritis tubulointerstitial (12).

Dalam kasus kami, biopsi kelenjar getah bening mengungkapkan emperipolesis dari beberapa sel S100-positif, yang merupakan salah satu kriteria eksklusi untuk IgG4-RD (7); temuan ini memungkinkan kami untuk mendiagnosis RDD nodal. Namun, selain itu, kasus kami memiliki fenotip yang mirip dengan IgG4-RD, termasuk peningkatan IgG, IgG4, dan IgE serta hipokomplementemia. Biopsi ginjal dalam kasus kami menunjukkan rasio IgG4/IgG sebesar 38,4 persen dan jumlah sel plasma Ig4-positif sebesar 91/HPF. Temuan ini saja tidak cukup untuk memungkinkan kami membedakan RDD dari IgG4-RD dengan keterlibatan ginjal. Namun demikian, histiosit S100-positif pada biopsi ginjal menunjukkan infiltrasi RDD ke dalam lesi parenkim ginjal. Meskipun biopsi ginjal kami tidak menunjukkan emperipolesis, sedikit emperipolesis kadang-kadang ditemukan di RDD ekstranodal (2). Sebaliknya, emperipolesis telah diamati pada lesi tumor RDD ekstranodal yang mempengaruhi ginjal (13). Jadi, meskipun mendiagnosis RDD ekstranodal tanpa pembentukan tumor dapat menjadi tantangan, terkadang dapat disederhanakan dengan memeriksa histosit S100-positif pada lesi ekstranodal.

Cistanche standar

Biopsi kedua setelah terapi prednisolon menunjukkan peningkatan rasio IgG4/IgG dan penurunan jumlah sel S100-histiosit positif dan IgG4-positif. Arai et al. melaporkan bahwa biopsi berulang pada IgG4-RKD cenderung menunjukkan penurunan jumlah sel IgG4-positif dan rasio IgG4/IgG yang berkurang (14), menunjukkan bahwa kasus kami bukan tipikal IgG{{ 7}}RD, meskipun jumlah sel IgG-positif menurun. Selain itu, fibrosis storiform, yang merupakan ciri khas IgG4-RD, diamati pada sekitar separuh pasien, tidak diamati pada kasus kami, bahkan pada biopsi berulang (15). Laporan sebelumnya tentang RDD ekstranodal di situs lain, seperti sistem saraf dan pankreas, tidak menyertakan contoh pasien yang meniru IgG4-RD yang menunjukkan fibrosis storiform atau flebitis obliteratif (16). Berdasarkan semua temuan klinis dan patologis kami, kami mendiagnosis nefritis tubulointerstitial pasien ini sebagai manifestasi dari RDD ekstranodal dibandingkan dengan IgG4-RKD.

Secara klasik, RDD telah dianggap sebagai proses reaktif yang terjadi sehubungan dengan penyakit peradangan tertentu. Namun, baru-baru ini, sekuensing DNA generasi berikutnya telah mengungkapkan mutasi titik, seperti mutasi KRAS dan MAP2K1, pada 33 persen kasus RDD (17). Studi-studi ini menunjukkan bahwa RDD memiliki klonalitas dan melibatkan aktivasi jalur MAPK. Baru-baru ini, autoantibodi terhadap laminin 511-E8 ​​terdeteksi pada pasien dengan pankreatitis autoimun (AIP), menunjukkan bahwa IgG4-RD adalah penyakit autoimun (18). RDD adalah entitas yang sama sekali berbeda dari IgG4-RD, meskipun beberapa kasus RDD meniru karakteristik klinis dan patologis IgG4- RD. Saat ini, fenotipe patologis IgG4-RD diduga disebabkan oleh sel T helper 2 (Th2) dan sel T (Treg) pengatur (19). Zhang dkk. melaporkan bahwa jumlah sel Treg secara signifikan lebih tinggi pada jaringan RDD ekstranodal dibandingkan pada kelenjar getah bening reaktif (20). Kami berspekulasi bahwa upregulasi IL-6 dan IL-4 dari sel Treg di RDD mengarah ke fenotipe RDD yang meniru IgG4-RD. Selain itu, karena hipokomplemenemia dan peningkatan IgE terlihat dalam kasus kami, kami mengusulkan bahwa mereka diinduksi tidak hanya pada nefritis tubulointerstitial yang disebabkan oleh IgG4-RD tetapi juga pada yang disebabkan oleh RDD dan mereka muncul dengan mekanisme yang sama di kedua kondisi.

Sebagai kesimpulan, kami menemukan kasus nefritis tubulointerstitial di RDD yang meniru IgG4-RD. Kami berspekulasi bahwa RDD ekstranodal dapat muncul sebagai nefritis tubulointerstitial dan mungkin ada subset RDD ginjal yang meniru IgG4-RD, karena ada subset RDD ekstranodal yang meniru IgG4-RD di organ lain.

Referensi

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, dkk. Rekomendasi konsensus untuk diagnosis dan manajemen klinis penyakit Rosai-DorfmanDestombes. Darah 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinus histiocytosis dengan limfadenopati masif (penyakit Rosai-Dorfman): tinjauan entitas. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Batu JH, Zen Y, Deshpande V. Penyakit terkait IgG4-. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, dkk. Penyakit Rosai-Dorfman pankreas menunjukkan tumpang tindih histologis yang signifikan dengan penyakit terkait IgG4-. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, dkk. Penyakit Rosai-Dorfman pada payudara dengan variabel IgG4 plus sel plasma. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, dkk. Revisi klasifikasi histiocytosis dan neoplasma dari garis keturunan sel makrofag-dendrik. Darah 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, dkk. Kriteria klasifikasi American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology 2019 untuk penyakit terkait IgG4-. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, dkk. Satu kasus penyakit RosaiDorfman yang ditandai dengan patah tulang patologis, gagal ginjal, dan sirosis hati yang diobati dengan cladribine agen tunggal. Depan Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, dkk. Penyakit Rosai-Dorfman diungkapkan oleh gagal ginjal: laporan kasus. Nefrologi 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, dkk. Gagal ginjal akut pada pasien dengan penyakit Rosai-Dorfman. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Penyakit terkait imunoglobulin G4-yang tumpang tindih dan penyakit Rosai-Dorfman yang menyerupai kanker paru-paru. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Penyakit terkait IgG4-: apa yang perlu diketahui ahli hematologi. Hematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. Penyakit RosaiDorfman pada saluran genito-kemih: analisis enam kasus dari testis dan ginjal. Histopatologi 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, dkk. Fibrosis tubulointerstitial pada pasien dengan penyakit ginjal terkait IgG4-: temuan patologis pada biopsi ginjal berulang. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, dkk. Validasi kriteria diagnostik untuk penyakit ginjal terkait IgG4-(IgG4-RD) 2011, dan usulan versi 2020 yang baru. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, dkk. Penyakit Rosai-Dorfman meniru penyakit terkait IgG4-: pengalaman pusat tunggal di Tiongkok. Orphanet J Langka Dis 15: 285, 2020.

17. Rahmat S, Medeiros LJ, Patel KP, dkk. Mutasi KRAS dan MAP2K1 berulang yang saling eksklusif pada penyakit Rosai-Dorfman. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, dkk. Laminin 511 adalah antigen target pada pankreatitis autoimun. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, dkk. Diagnosis diferensial klinikopatologis penyakit terkait IgG4-: ikhtisar riwayat dan usulan kriteria untuk mengecualikan peniru penyakit terkait4-IgG. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Subset penyakit Rosai-Dorfman menunjukkan gambaran penyakit terkait IgG4-. Am J Clinic Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 and Toshiyuki Komiya 1

１Departemen Nefrologi, Rumah Sakit Tenaga Listrik Kansai, Jepang,

２Departemen Rematologi, Rumah Sakit Tenaga Listrik Kansai, Jepang,

３Departemen Hematologi, Rumah Sakit Tenaga Listrik Kansai, Jepang,

４Departemen Patologi Diagnostik, Rumah Sakit Tenaga Listrik Kansai, Jepang