Cedera ginjal akut diperburuk oleh respons stres epitel berlebihan yang disebabkan oleh glukokortikoid

Cedera ginjal akut (AKI) adalah masalah klinis yang menantang yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dan merupakan komplikasi umum pada pasien yang sakit kritis dengan covid -19. Pada cedera ginjal akut, sel epitel tubular (TEC) adalah bagian utama dari cedera, dan pemulihan cedera ginjal akut tergantung pada plastisitas TEC [1]. Di ginjal dengan cedera akut, respons stres yang tepat mempromosikan aktivasi mekanisme perbaikan yang tepat, sehingga ginjal dapat sepenuhnya diperbaiki setelah cedera [1]. Namun, jika respons stres ginjal berlebihan, kerusakan yang disebabkan oleh AKI tidak dapat sepenuhnya diperbaiki dan berkembang menjadi cedera ginjal kronis (CKD), dan bahkan menyebabkan penyakit ginjal kronis dan gagal ginjal [2]. Karena respons stres yang disebabkan oleh AKI memprediksi perkembangan CKD, mencegah atau menghentikan reaksi stres yang merugikan adalah kepentingan klinis inti tidak hanya pada tahap cedera akut, tetapi juga pada tahap perbaikan pasca-cedera [3]. Namun, mekanisme seluler di mana sel -sel epitel tubular ginjal merespons stres tidak sepenuhnya dipahami, dan masih belum ada konsensus tentang apakah glukokortikoid harus digunakan selama cedera ginjal akut.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

Recently, The article Glucocorticoids induce a maladaptive, led by Postdoctoral Zhou Luping, member of Xu Yong's research team, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, as the first author and Professor Thomas Worzfeld, Institute of Pharmacology, University of Marburg, Germany, as the corresponding author epithelial stress response to aggravate acute kidney injury is published online in the Kedokteran translasi sains jurnal. Melalui RNA SEQ, ATAC SEQ, knockout spesifik Glucocorticoid Receptor (GR) ginjal, kerusakan DNA dan analisis metabolik, penelitian ini mengungkapkan mekanisme molekuler dan target farmakologis dari respons stres yang merugikan TEC pada cedera dan perbaikan akut. Ini memberikan perspektif baru untuk pemahaman lebih lanjut tentang cedera ginjal akut yang diperburuk oleh glukokortikoid sintetis (seperti deksametason).

Dalam penelitian ini, kami pertama kali melakukan studi kohort pasien covid -19, dan menemukan bahwa 64% pasien covid parah -19 dengan AKI memiliki deposisi mioglobin di Tec, menunjukkan bahwa kerusakan mioglobin pada TEC adalah mekanisme patofisiologis utama {severe -covid {3 {3.

Oleh karena itu, penulis menggunakan mioglobin untuk membangun model tikus AKI dan mengamati efek deksametason dengan atau tanpa glukokortikoid sintetis pada ginjal tikus dengan cedera akut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa deksametason meningkatkan kerusakan ginjal! Apa mekanisme molekulernya? Untuk menjawab pertanyaan ini, penulis menetapkan untuk pertama kalinya model in vitro cedera ginjal akut - model tubuloid ginjal ginjal in vitro, yang disebut sebagai "tubuloid" [4]. Ditemukan bahwa stimulasi mioglobin naik-mengatur ekspresi tubuloid gen terkait stres oksidatif dan NGAL, penanda kerusakan tubuloid ginjal. Analisis NA-seq tubuloid yang diobati dengan mioglobin selama 12 jam menunjukkan bahwa mioglobin mengaktifkan respons inflamasi dan apoptosis tubuloid, dan aktivasi sinyal inflamasi ini setidaknya sebagian diatur oleh NF-κB. Selanjutnya, tubuloid yang diobati dengan mioglobin diperlakukan sebagai ATAC-seq, dan hasilnya sekali lagi mengkonfirmasi peran pengaturan NF-κB dalam cedera TEC yang diinduksi mioglobin. Selain itu, kedua analisis pengayaan motif pengikat faktor transkripsi dan analisis ATACSEQ menunjukkan bahwa tubuloid yang diobati dengan mioglobin meningkatkan pengikatan faktor transkripsi yang mengontrol diferensiasi dan proliferasi sel, termasuk KLF4, KLF9, dan EGR1.

Analisis transkripsi tubuloid yang diobati dengan mioglobin menunjukkan bahwa HSD11b2, gen untuk mengedit {11 - enzim HSD2, secara signifikan diatur ke bawah (z-score:-0. 9). 11 - enzim HSD2 adalah enzim biokonversi katalitik yang menonaktifkan aktif 11 - hidroksi-glukokortikoid (seperti kortikoid atau kortikosteron) ke 11- keatanoid (seperti {{12} {12} {12} {12} {12} {12} {12} {12} 11- dehydrocorticosterone) [5]. Para penulis kemudian mendeteksi ekspresi enzim 11 - HSD2 pada model hewan manusia dan AKI, dan hasilnya menunjukkan bahwa 11 - enzim HSD2 secara signifikan diatur ke bawah pada model hewan manusia dan aki, sementara fosforilasi (aktivasi GR) secara signifikan naik. Apakah cedera ginjal akut menyebabkan aktivasi reseptor glukokortikoid dengan menghambat inaktivasi glukokortikoid aktif endogen? Untuk menjawab pertanyaan ini, penulis melakukan dua percobaan independen: 1. Tikus Aki diperlakukan dengan steroid 11 - hidroksilase inhibitor metyrapone untuk mengamati efek pemblokiran pembentukan glukokortikoid endogen pada AKI; 2. 2. Tikus transgenik dibangun, di mana gen yang mengkode GR secara khusus dinonaktifkan dalam TEC (genotipe pax 8- Cre), dan efek knockout spesifik GR pada TEC pada AKI diamati. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penerapan Metyrapone dan KO spesifik GR memiliki efek perlindungan yang jelas pada ginjal. Singkatnya, aktivasi reseptor glukokortikoid endogen yang disebabkan oleh AKI memperburuk cedera TEC.

Untuk menganalisis mekanisme aktivasi GR memperburuk cedera TEC, penulis mengobati tubuloid dengan mioglobin dan mengamati efek deksametason dengan atau tanpa deksametason pada cedera TEC oleh RNaseQ. Hasil penelitian menunjukkan bahwa deksametason diatur-diatur ekspresi indeks cedera TEC KRT20. Menariknya, deksametason tidak menunjukkan efek anti-inflamasi yang diharapkan dalam data dalam makalah ini, tetapi meningkatkan kerusakan DNA TEC dan menghambat ekspresi gen yang terkait dengan perbaikan untai ganda DNA. Ini termasuk BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2, dan XRCC3.

Kerusakan dan perbaikan DNA terkait erat dengan metabolisme sel [6]. Sinyal GR memainkan peran penting dalam mengatur metabolisme energi otot rangka, sel hati dan adiposa [7]. Oleh karena itu, penulis terus mengeksplorasi peran deksametason pada metabolisme sel. Baik pewarnaan jaringan ginjal manusia dan kultur in vitro menunjukkan bahwa deksametason meningkatkan ekspresi gen respons stres FKBP51, menghambat ekspresi mTORC1, kompleks utama metabolisme sel, dan aktivasi S6, sinyal hilir mTOR. MTORC1 dikenal untuk mempromosikan terjemahan protein [8], jadi kami menyuntikkan puromisin ke dalam model tikus AKI untuk menilai efek Knockout GR pada sintesis protein setelah cedera ginjal pada tikus. Hasil penelitian menunjukkan bahwa KO GR secara signifikan meningkatkan sintesis protein setelah cedera. Namun, pemblokiran farmakologis dari jalur pensinyalan mTOR - aplikasi rapamycin - memblokir efek perlindungan dari Knockout GR pada ginjal. Secara bersama-sama, data ini mengkonfirmasi peran pengaturan jalur pensinyalan mTOR dalam respon stres samping TEC yang dimediasi GR.

Sinyal mTOR terkait erat dengan fungsi mitokondria [9]. Oleh karena itu, penulis menyimpulkan bahwa aktivasi sinyal GR dan penghambatan mTOR dapat mengganggu respirasi mitokondria pada TEC, sedangkan KO GR dapat merangsang respirasi mitokondria di TEC. Hasil penelitian menunjukkan bahwa knockout GR spesifik TEC menginduksi pengayaan gen terkait respirasi mitokondria dan meningkatkan ekspresi gen terkait respirasi respirasi mitokondria. Regulasi ekspresi gen ini tidak diamati pada tikus yang sehat tanpa AKI, menggarisbawahi korelasi antara pensinyalan GR dan respirasi mitokondria dalam kondisi stres. Selain itu, ukuran mitokondria dalam Gr-spesifik TEC lebih besar pada model tikus AKI yang diinduksi mioglobin dibandingkan dengan kontrol, dan penggunaan deksametason menghambat fungsi pernapasan mitokondria.

Singkatnya, melalui analisis model tikus AKI yang diinduksi mioglobinuri dan model 3D in vitro tubulus ginjal manusia dan tikus, makalah ini mengungkapkan bahwa glukokortikoid endogen memperburuk cedera TEC dengan mengaktifkan sinyal GR yang disebabkan oleh glukokortikoid sintetis yang disebabkan oleh respons stres yang membudarkan stres yang membabukkan. Respons stres yang merugikan ini menghalangi program transkripsi yang diperlukan untuk perbaikan DNA, memperkuat istirahat double-untai DNA yang diinduksi kerusakan, dan menghambat aktivitas mTOR dan bioenergi mitokondria. Para penulis secara khusus menyingkirkan TEC GR, yang secara efektif membalikkan kerusakan pada TEC yang disebabkan oleh cedera ginjal akut, dan efek perlindungan ini tergantung pada perlindungan program transkripsi yang diperlukan untuk perbaikan DNA dan pemeliharaan aktivitas mTOR dan fungsi normal bioenergi mitokondria.

Bagaimana Cistanche mengobati penyakit ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad -abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasuk penyakit ginjal. Itu berasal dari batang keringCistanche Deserticola, tanaman asli dari padang pasir Cina dan Mongolia. Komponen aktif utama Cistanche adalahglikosida phenylethanoid, Echinacoside, Danacteoside, yang telah ditemukan mendapat manfaatkesehatan ginjal.

Penyakit ginjal, juga dikenal sebagai penyakit ginjal, mengacu pada kondisi di mana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun dalam tubuh, yang mengarah ke berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal ASE melalui beberapa mekanisme.

Pertama, Cistanche telah ditemukan memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Ini dapat membantu meringankan beban pada ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan mempromosikan diuresis, Cistanche juga dapat membantu mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, Cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, memainkan peran kunci dalam perkembangan penyakit ginjal. IES membantu menetralkan radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida fenylethanoid yang ditemukan di cistanche telah sangat efektif dalam memulung radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, Cistanche telah ditemukan memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam pengembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin proinflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, Cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulasi. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat disregulasi, yang menyebabkan peradangan yang berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respons imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, Cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mempromosikan regenerasi tabung ginjal dengan sel. Sel -sel epitel tubular ginjal memainkan peran penting dalam penyaringan dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel -sel ini dapat rusak, yang menyebabkan fungsi ginjal yang rusak. Kemampuan Cistanche untuk mempromosikan regenerasi sel -sel ini membantu mengembalikan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung ini pada ginjal, Cistanche telah ditemukan memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering mempengaruhi banyak organ dan sistem. Che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya dipengaruhi oleh penyakit ginjal. Dengan mempromosikan kesehatan organ -organ ini, Cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Sebagai kesimpulan, Cistanche adalah obat herbal Cina tradisional yang digunakan selama berabad -abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, anti-inflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , Cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.