Sinopsis Tentang Penuaan—Teori, Mekanisme, dan Prospek Masa Depan Bagian 4

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

(1) Pembatasan kalori

Bertentangan dengan apa yang diyakini oleh perusahaan farmasi, masih tidak ada cara untuk menunda penuaan, bahkan sedikit pun, dan Fountain of Youth yang telah lama dicari (Grene, 2010) tetap sulit dipahami hingga hari ini. Namun, beberapa efek penuaan bisa tertunda. Misalnya, penuaan kulit dapat diminimalkan dengan mengurangi paparan sinar matahari (Kimlin dan Guo, 2012) dan telah diketahui sejak tahun 1930-an bahwa membatasi kalori (pembatasan kalori, CR) dapat memperpanjang umur hewan laboratorium (McCay, 1935) .bioflavonoidBeberapa telah mendalilkan bahwa ini disebabkan oleh peningkatan pembentukan radikal bebas di dalam mitokondria, yang menyebabkan induksi sekunder peningkatan kapasitas pertahanan antioksidan (Shimokawa dan Trindade, 2010), sementara yang lain menyarankan bahwa ketersediaan nutrisi yang terbatas memaksa metabolisme untuk menjalani optimasi (de Magalhaes, 2013). Mempertimbangkan pengamatan yang dilakukan pada tikus, yang lain percaya bahwa program genetik mungkin "diperlambat", sehingga secara tidak langsung mempengaruhi penuaan (de Magalhaes dan Church, 2005). Selain itu, karena CR juga menginduksi berbagai perubahan, baik pada hormon (Kim et al,2015; Masoro et al., 1992) maupun pada tingkat proteome (Baumeier et al.,2015), pembatasan kalori diakui sebagai satu-satunya terapi yang mampu berpotensi menunda penuaan. Pada Gambar. 10, pandangan yang disederhanakan dari jalur metabolisme kompleks yang mengatur umur panjang mamalia disorot.

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

(2) Terapi sel induk

Telah ada desas-desus yang terus menerus dan meluas tentang sel induk di masyarakat umum dan ketenaran ini benar-benar layak. Sel-sel ini telah terbukti menjadi solusi yang layak untuk masalah kesehatan mulai dari kebutaan (Nazari et al., 2015) dan regenerasi saraf (Faroniet al., 2013) hingga pemulihan hati (Christ et al, 2015), serta terapi potensial pada gangguan gerakan (Mochizuki et al, 2014) dan penyakit terkait usia lainnya, yaitu distrofi otot (Bose dan Shenoy, 2016) dan kerusakan kulit (Peng et al., 2015). Maka tidak mengherankan bahwa sel punca telah disebut-sebut sebagai pengobatan potensial untuk penyakit penuaan dan peremajaan. Baru-baru ini, Liu dan rekan kerjanya melaporkan penggunaan plasma kaya trombosit untuk pemulihan penuaan sel induk pada tikus SAMP8 (Liu et al., 2014) dan mendalilkan bahwa peremajaan garis keturunan dapat dicapai melalui transplantasi sel induk yang dipulihkan di individu lanjut usia, yang dapat diterapkan dalam pengobatan penyakit terkait usia. Studi eksperimental juga menunjukkan bahwa CR memberikan efeknya pada dinamika dan kelangsungan hidup sel punca, dengan meningkatkan pelestarian populasi yang lebih tahan lama di berbagai relung sel punca jaringan tubuh (ditinjau di tempat lain (Mazzoccoli et al, 2014).Meskipun demikian, ada tidak ada bukti langsung bahwa terapi anti-penuaan berbasis sel punca akan berhasil, dan, sebelum perawatan semacam itu tersedia, perlu dipahami sepenuhnya mekanisme kerjanya.Meskipun penipisan sel punca dianggap berperan dalam penuaan, hal itu tetap sebagian besar tidak diketahui apakah penurunan fungsi sel induk selama penuaan mempengaruhi umur panjang (Signer Robert dan Morrison Sean, 2013) dan pemahaman yang tepat dari mekanisme masih kabur (Oh et al., 2014), meskipun, dalam sel induk somatik, telah telah disarankan bahwa metabolisme mitokondria merupakan pengatur penting dalam penuaan (Ahlqvist et al, 2015). Selain itu, masih banyak tantangan teknis. Pemanenan dan/atau penyiapan sel punca masih merupakan hal yang tidak pasti. dan proses yang melelahkan de Magalhåes, 2013) dan, dalam kasus sel punca pluripoten yang diinduksi, ada kebutuhan untuk berhenti sejenak dan memastikan apakah perbedaan halus antara sel punca ini dan sel punca embrionik dapat memengaruhi aplikasi penelitian dan potensi terapeutiknya (Robinton dan Daeli, 2012).beli cistancheAplikasi sel punca sangat banyak dalam masa pertumbuhan dan ada kebutuhan untuk menyelidiki lebih lanjut, yaitu, pada tingkat spesifik jaringan, di mana variasi mekanisme dan jalur pensinyalan dapat menghasilkan pengecualian signifikan dalam menunda proses penuaan.

Cistanche dapat anti-penuaan

(3) Melanggar USIA

Studi intervensi telah dengan jelas menunjukkan bahwa asupan AGE yang tinggi berkorelasi positif dengan kerusakan jaringan dan dapat dicegah dengan pembatasan diet AGEs (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Hal ini lebih lanjut dibuktikan dengan asupan rendah kalori yang dijelaskan dalam berbagai penelitian centenarians (Martin et al., 2013; Redman dan Ravussin, 2011; Weiss dan Fontana, 2011). Apakah diet rendah kalori itu sendiri atau kandungan AGEs yang dapat mempengaruhi penuaan juga telah dipelajari dan, pada model hewan, tingkat AGEs yang tinggi dalam diet tinggi CR terbukti bersaing dengan manfaat CR melalui mekanisme yang masih belum pasti ( Cai dkk. 2008).

Banyak agen farmakologis juga telah dipelajari sebagai penghambat reaksi ikatan silang yang mengarah ke AGEs atau sebagai penghambat aksinya, seperti aminoguanidin (Thornalley, 2003), benfotiamine (Stirban et al.,2006), aspirin (Urios et al.2007) , metformin (Ishibashi et al., 2012) dan penghambat sistem renin-angiotensin (Zhenda et al., 2014).tangkiDi antara senyawa-senyawa ini, ALT-711 telah menerima banyak perhatian publik sebagai produk anti-penuaan generasi berikutnya. Ia bertindak dengan memutus ikatan silang AGE secara katalitik dan penelitian telah menyoroti potensinya dalam mengurangi berbagai kondisi terkait usia, seperti gagal jantung (Little et al, 2005), nefropati diabetik (Thallas-Bonke et al., 2004), diabetes tipe II ( Freidja et al, 2012) dan kekakuan ventrikel dan vaskular terkait usia (Steppan et al., 2012), antara lain.

Meskipun demikian, meskipun penelitian ekstensif dilakukan, dan meskipun beberapa dari agen ini dalam uji praklinis, efek penuh dan efek samping dari obat ini masih belum diketahui dan mungkin perlu waktu lama sebelum senyawa ini muncul sebagai agen yang aman dan efisien. dengan tindakan terapeutik terhadap USIA dan / atau efeknya (Luevano-Contreras dan Chapman-Novakofski, 2010).

Baru-baru ini, olahraga telah digambarkan sebagai jalan yang menjanjikan untuk perbaikan efek AGEs.cistanche AustraliaLaporan ini, bagaimanapun, jarang, dan arah kausalitas antara toleransi latihan dan AGEs tidak selalu jelas. Misalnya, Hartog et al. (2011) menjelaskan bahwa melanggar AGE menghasilkan efek positif pada toleransi latihan dan fungsi jantung, tetapi Delbin et al. (2012) mendalilkan bahwa latihan itu sendiri dapat menyebabkan penurunan AGE dan, akibatnya, meningkatkan vaskular daya tanggap. Dengan demikian, mekanisme interaksi masih belum jelas, meskipun pasti ada dan penelitian lebih lanjut diperlukan.

(4) Terapi hormonal

Setelah kesadaran bahwa pasien dengan defisiensi GH dan IGF-1 menunjukkan tanda-tanda penuaan dini (Anisimov dan Bartke, 2013; Vanhooren dan Libert, 2013), hormon pertumbuhan mulai digunakan sebagai pengobatan anti-penuaan dan ada adalah beberapa bukti yang menunjukkan bahwa GH manusia memiliki efek menguntungkan pada orang tua (Taub et al., 2010) dan suplemen HGH telah terlibat dalam massa otot dan peningkatan libido, serta penguatan sistem kekebalan tubuh (de Magalhaes, 2013). Sayangnya, mirip dengan banyak produk anti-penuaan lainnya, ia gagal memenuhi harapan, sebagian karena efek samping negatifnya, seperti perubahan komposisi dan metabolisme tubuh (Carroll et al., 1998), darah tinggi dan tekanan intrakranial. (Malozowski et al, 1993) dan diabetes (Lewis et al, 2013). Ada juga kekhawatiran apakah hGH dapat merangsang kanker, terutama pada pasien dengan tumor ganas atau pra-ganas yang ada (Clayton et al., 2011). Dengan demikian, konsensus umum adalah bahwa penggunaannya sebagai agen terapi anti-penuaan tidak bijaksana (Liu et al, 2007). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi kemungkinan efek merusak dan memastikan penggunaan yang aman sebagai agen terapeutik.

(5) Antioksidan

Untuk melawan ROS Persamaan. (1)-(4) dan efeknya pada lipid (Sharma et al., 2012), protein (Youle dan Van Der Bliek, 2012), dan asam nukleat (Ray et al., 2012), sel menunjukkan susunan endogen sistem antioksidan, selanjutnya diperkuat oleh masukan dari co-faktor dan oleh konsumsi antioksidan eksogen (Rahman, 2007). Banyak dari ini dapat disintesis atau diekstraksi dan selanjutnya dimurnikan dan kemudian dijual (de Magalhaes, 2013).manfaat cistancheAntioksidan yang paling umum termasuk vitamin A, C, dan E, serta koenzim Q0, yang terakhir banyak diiklankan dalam krim wajah (Prahl et al.,2008), tetapi juga terbukti efektif dalam melestarikan mitokondria fungsi pernapasan pada kerangka tikus tua (Sugiyama et al., 1995) dan otot jantung (Park dan Prolla, 2005). Namun, beberapa penelitian telah mengungkapkan bahwa antioksidan tidak menunda proses penuaan itu sendiri, melainkan berkontribusi untuk meningkatkan umur panjang (Holloszy, 1998). Vitamin C, misalnya, telah terbukti tidak efektif dalam memperpanjang masa hidup pada tikus, sebagian karena manfaat positif apa pun diimbangi oleh pengurangan kompensasi dalam mekanisme perlindungan endogen, yang pada akhirnya tidak menghasilkan pengurangan bersih dari akumulasi kerusakan oksidatif (Selman et al. ,2006). Terlepas dari data ini, antioksidan berulang kali dipuji sebagai obat ajaib melawan penuaan dan sering ditemukan dalam suplemen makanan (Bailey et al.,2013; Wolfe dan Liu,2007). Peningkatan komersialisasi produk ini harus mengkhawatirkan, karena tidak hanya studi kohort besar yang menunjukkan bahwa suplemen makanan tidak mempengaruhi kematian baik secara positif maupun negatif (Park et al.2011), tetapi juga telah terbukti terlibat dalam percepatan perkembangan kanker. pada tikus (Sayin et al., 2014). Selain itu, suplemen antioksidan dosis tinggi mungkin sebenarnya lebih berbahaya daripada kebaikan (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet dan Buckton, 2014), sebagian karena fakta bahwa, seperti yang disebutkan sebelumnya, tingkat ROS yang rendah mungkin bermanfaat dan mungkin memiliki peran positif dalam rentang hidup (Lee et al., 2010). Oleh karena itu, meskipun campuran antioksidan dosis rendah kadang-kadang dapat memiliki efek yang menguntungkan (Gutteridge dan Halliwell, 2010), hal itu mencerminkan sebagian besar (jika tidak hanya) pada anggota populasi yang pola makan dan gaya hidupnya mengakibatkan defisiensi mikronutrien (Shenkin, 2013).

Secara keseluruhan, ada sedikit bukti bahwa antioksidan memiliki kekuatan untuk menunda penuaan dan ini mungkin lebih cocok untuk digunakan dalam aplikasi alternatif, seperti bahan fungsional dalam sistem makanan untuk mengurangi perubahan oksidatif (Samaranayaka dan Li-Chan, 2011) dan kosmetik. (Bogdan Allemann dan Baumann, 2008). Asupan antioksidan harus, karenanya, terjadi ketika, dan hanya jika, ditambahkan dalam makanan kita, bukan tablet atau pil (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Terapi berbasis telomer

Jika ekstensi telomer dapat meningkatkan kapasitas proliferasi sel secara in vitro (Ramunas et al., 2015) dan menjelaskan pembalikan degenerasi jaringan pada tikus (Jaskelioffet al, 2011), maka ada kemungkinan digunakan untuk memperlambat laju penuaan. Itulah konsep inti di balik komersialisasi, oleh beberapa perusahaan, dari kit pengukuran telomer (Wolinsky, 2011), yang bertujuan untuk memperkirakan usia biologis individu dan, sampai batas tertentu, risiko pengembangan penyakit terkait pemendekan telomer, seperti aterosklerosis (Samani et al., 2001), penyakit jantung koroner (Ogami et al, 2004) dan sirosis hati (Wiemann et al., 2002). Meskipun demikian, terlepas dari hype media (Geddes dan Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), Anda mungkin lebih baik melihat kalender, karena ada sedikit bukti untuk mendukung klaim bahwa pengukuran telomer memberikan perkiraan biologis yang lebih baik. usia daripada usia kronologis (de Magalhaes, 2013). Namun, perusahaan farmasi sedang berupaya mengembangkan terapi berbasis telomerase. Satu produk aktivator telomerase alami, TA-65@, sudah tersedia (Harley et al, 2011) dan, meskipun telah gagal untuk memperpanjang masa hidup, ia telah menghasilkan remodeling kekebalan positif yang nyata dan efek menguntungkan pada metabolisme, tulang , dan kesehatan kardiovaskular (Harley et al, 2013).

Namun, bukti yang bertentangan (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) dan kesadaran bahwa tikus yang mengekspresikan telomerase secara berlebihan tidak hidup lebih lama (de Magalhaes dan Toussaint, 2004) adalah alasan kuat untuk mengambil jeda tentang terapi tersebut. Selain itu, ekspresi telomerase telah lama dikaitkan dengan promosi pertumbuhan tumor dan proliferasi sel (Peterson et al., 2015), dan, oleh karena itu, ada ketakutan yang beralasan bahwa penggunaan aktivator telomerase dapat meningkatkan risiko perkembangan kanker.

(7) Terapi yang akan datang

Ada berbagai pendekatan yang telah memberikan hasil awal yang menjanjikan dalam menunda penuaan. Penggunaan rapamycin adalah salah satu pendekatan tersebut. Ini adalah imunosupresan, biasanya digunakan untuk mencegah penolakan organ (Dumont dan Su, 1996). Rapamycin telah ditunjukkan untuk memperpanjang masa hidup maksimal pada spesies mamalia, tetapi tidak jelas apakah obat memperlambat penuaan mamalia atau jika memiliki efek terisolasi pada umur panjang dengan menekan kanker, yang merupakan penyebab utama kematian pada strain tikus (Ehninger et al., 2014) dan telah terbukti memperpanjang umur murine, menunjukkan efek terbatas pada penuaan (Neff et al, 2013). Rapamycin bekerja dengan menghambat jalur kompleks yang disebut target rapamycin (TOR), dan, lebih khusus, di atas target mamalia rapamycin (mTOR), sebuah kinase pada simpul pensinyalan kunci yang mengumpulkan dan mengintegrasikan informasi mengenai stimulasi faktor pertumbuhan ekstraseluler, nutrisi ketersediaan dan pasokan energi (Ehninger et al., 2014) (Gbr.10), Senyawa ini menunjukkan, bagaimanapun, efek samping yang serius, seperti nefrotoksisitas (Murgia et al., 1996), trombositopenia (penurunan trombosit) (Sacks, 1999 ), dan hyperdy slipidemia (peningkatan kadar lipid) (Stallone et al., 2009). Akibatnya, berbagai laboratorium dan perusahaan saat ini menargetkan simpul hilir yang lebih spesifik dari jalur ini, untuk mengembangkan obat anti-penuaan tanpa efek samping rapamycin (de Magalhaes et al, 2012).

Gen klotho, yang mengkode satu protein membran dan satu transkrip yang disekresikan yang bertindak sebagai hormon sirkulasi, tampaknya mempengaruhi penuaan, karena mutasi pada gen ini telah mengakibatkan percepatan penuaan pada tikus, serta ekspresi tingkat rendah (Kuroo et al. ., 1997). Overekspresi klotho, pada gilirannya, memperpanjang umur sekitar 30 persen (Kurosu et al., 2005). Mekanisme aksi gen ini sebagian besar masih belum diketahui, tetapi bukti menunjukkan jalur pensinyalan insulin/IGF-1 dan mungkin juga terlibat dalam metabolisme kalsium dan dalam sistem endokrin vitamin D (Tsujikawa et al., 2003). Selain itu, resveratrol juga telah digambarkan sebagai penginduksi ekspresi klotho (Hsu et al., 2014). Data ini membuat keterlibatan gen klotho dalam penuaan agak masuk akal, meskipun lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk mengkonfirmasi klaim ini dan menjelaskan mekanisme yang terlibat dalam proses ini, untuk ini dan gen lain yang telah terlibat dalam proses penuaan (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al 2010; Klement et al., 2012; Zhong et al., 2015). Pengetahuan luas seperti itu akan memungkinkan terapi gen yang efektif, berdasarkan modulasi gen terkait penuaan ini dan, karenanya, memperpanjang umur.

Suplementasi dengan prekursor bentuk teroksidasi nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ) juga telah ditunjukkan untuk memperpanjang masa hidup dan untuk menyelamatkan fenotipe penuaan dini pada nematoda (Fang Evandro et al., 2014) dan tikus (Scheibye-Knudsen et al.,2014; Zhang dkk.,2016). Oleh karena itu, strategi yang bertujuan untuk konservasi NAD seluler dapat menghasilkan peningkatan dalam rentang hidup mamalia, meskipun masih harus dilihat apakah suplementasi prekursor NADH akan, pada dasarnya, menghasilkan manfaat kesehatan secara keseluruhan pada populasi manusia yang menua.

Mungkin terapi anti-penuaan yang paling futuristik-setidaknya, dalam imajinasi kolektif kita adalah nanoteknologi, yang mungkin sebagian disebabkan oleh buku di mana istilah itu diciptakan, Mesin Penciptaan (Drexler, 1996), segera membangkitkan gambar kecil, nano-mesin yang sangat kompleks, atau nanobots, kadang-kadang juga disebut sebagai nanites. Nanoteknologi memiliki banyak janji dan harapan dalam berbagai aplikasi. Meskipun demikian, sejauh ini, aplikasi biomedis, termasuk perang nanoteknologi melawan penuaan, memerlukan tingkat kemajuan teknologi yang tentu saja dalam jangkauan kita, meskipun belum tersedia. Langkah pertama ke dunia baru yang berani ini telah diambil dan, baru-baru ini, sebuah sistem cerdas telah dirancang yang meletakkan dasar bagi pengembangan terapi baru melawan penuaan di masa depan. Perangkat nano ini terdiri dari nanopartikel silika tertutup yang secara selektif dapat melepaskan obat dalam sel manusia tua (Agostini et al, 2012) dan memiliki potensi besar dalam pengobatan berbagai penyakit, yaitu kanker atau Alzheimer. Oleh karena itu, ada janji bahwa struktur nano semacam itu akan mampu mendorong reaksi kimia yang mampu memperlambat atau bahkan membalikkan penuaan, dengan membalikkan reaksi kimia dan kerusakan yang terjadi dengan penuaan. Segera.

6. Kesimpulan

1. Penuaan biologis, yang disebut senescence, adalah salah satu proses biologis yang paling kompleks. Teori penuaan umumnya diklasifikasikan sebagai teori program atau teori kerusakan. Baru-baru ini, teori gabungan, di mana proses penuaan dianggap lebih komprehensif dan tingkat global, telah muncul, tetapi bukti definitif masih sulit dipahami.

2. Kompleksitas proses penuaan telah menyebabkan kesadaran bahwa integratif

Pendekatan ini diperlukan untuk lebih memahami mekanisme penuaan. Dalam hal ini, omik-genomik, transkriptomik, proteomik, lipidomik, dan metabolomik-dapat memainkan peran penting dalam penjelasan kompleks, perubahan yang saling berhubungan yang terjadi pada berbagai tingkat hierarki biologis selama penuaan, meskipun pengetahuan saat ini tentang interaksi molekuler ini masih sangat terbatas.

3. Penuaan bukanlah nasib tak terelakkan dari semua organisme dan bisa ditunda.

Dalam beberapa dekade terakhir, ada peningkatan bukti yang menunjukkan bahwa penuaan bukanlah proses yang tidak dapat diubah. Selain itu, kami sekarang mengetahui banyak mekanisme yang memungkinkan perpanjangan umur yang cukup besar.

Sebagian besar mekanisme perpanjangan hidup yang dilaporkan telah diamati secara sederhana 4.]

organisme dan ini masih harus ditunjukkan sebagai terapi anti-penuaan yang layak pada manusia. Selain itu, ini tidak membatasi salah satu ciri penuaan, gangguan kognitif. (5) Penelitian tentang penuaan sedang berkembang tetapi ahli biogerontologi harus menyadari interkonektivitas ini yang, tidak jarang, mengaburkan penyebab utama penuaan dan sangat membatasi kemampuan untuk mencapai kesimpulan yang valid dan definitif.

Artikel ini disarikan dari manuskrip Aging Res Rev. Author; tersedia di PMC 2018 07 Juni.