Tinjauan Tentang Gangguan Neurodegeneratif Umum: Pendekatan Terapi Saat Ini Dan Potensi Peran Nanoterapi Bagian 3

Beberapa laporan yang terdokumentasi mengkonfirmasi perbaikan perilaku atau fungsional in vivo ketika diobati dengan nanopartikel.

Menurut para ilmuwan, perilaku internal kita berkaitan erat dengan ingatan. Banyak penelitian menunjukkan bahwa kondisi fisik kita dapat mempengaruhi fungsi kognitif kita.

Pertama-tama, latihan fisik memainkan peran yang sangat penting dalam meningkatkan fungsi otak dan meningkatkan daya ingat. Olahraga tidak hanya membantu kita melepaskan stres dan mengurangi kecemasan, tetapi juga meningkatkan sistem kardiovaskular kita. Hal ini dapat meningkatkan sirkulasi darah dan suplai oksigen kita, sehingga meningkatkan efisiensi kerja otak. Pada saat yang sama, olahraga juga dapat meningkatkan hubungan antar neuron, dan meningkatkan stabilitas serta efisiensi koneksi neuron, dan faktor-faktor ini juga akan meningkatkan kemampuan kognitif dan memori kita secara signifikan.

Selain itu, pola makan juga berdampak besar pada daya ingat kita. Beberapa makanan, seperti blueberry, walnut, cod, ayam, dll, kaya akan nutrisi dan asam lemak, yang memiliki efek baik dalam meningkatkan fungsi otak dan anti oksidasi. Pola makan yang seimbang dapat membantu kita mengelola kadar gula darah dengan lebih baik dan memungkinkan sel-sel otak kita memperoleh bahan bakar dan energi yang cukup. Faktor-faktor ini penting untuk meningkatkan daya ingat dan tingkat kognitif kita.

Secara umum, kondisi fisik kita memiliki dampak yang sangat penting pada fungsi kognitif dan memori kita. Oleh karena itu, kita harus lebih banyak berolahraga dan memperhatikan aspek-aspek seperti pola makan dan kebiasaan hidup untuk memaksimalkan fungsi otak dan daya ingat kita. Bersama-sama, kita dapat berupaya meningkatkan kesehatan fisik dan mental serta menciptakan masa depan yang lebih baik. Jelas bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat kita, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena ia juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Misalnya, Wu dkk., 2020 mengeksplorasi bahwa MNC yang diberi tag nanopartikel besi oksida mampu bermigrasi dari lokasi yang diberikan ke koroidplexus dan memicu pemulihan fungsional pada otak stroke iskemik. Penulis menyarankan bahwa MNC bisa lebih bermanfaat jika diberikan langsung ke ventrikel lateral dibandingkan secara intravena [119].

5.2. Nanopartikel Organik

Molekul yang terbentuk secara alami, seperti lipid dan molekul organik lainnya, dapat dimanfaatkan sebagai alat untuk menghasilkan pengobatan nano karena biokompatibilitasnya yang lebih unggul dibandingkan dengan bahan anorganik. Selain itu, nanocarrier lipid lebih efektif dalam melindungi bagian terapeutik dari degradasi, mengurangi toksisitas, dan meningkatkan biokompatibilitas, dibandingkan pemberian obat bebas [116].

Di antara berbagai pembawa lipid, liposom merupakan yang paling banyak dieksplorasi untuk pengiriman yang ditargetkan ke otak. Liposom yang difungsikan ganda dengan mApoE dan asam fosfatidat dikembangkan untuk meningkatkan pengiriman melintasi BBB dan agregat target A dengan afinitas tinggi (120). Formulasi liposom ini dapat memisahkan fibril A secara in vitro.

Asam fosfatidat yang bermuatan negatif berinteraksi dengan residu asam amino yang bermuatan positif pada A, sedangkan maple berinteraksi dengan daerah yang bermuatan negatif. Dalam penelitian baru-baru ini, laboratorium kami telah mengembangkan liposom yang dimodifikasi permukaan untuk pengiriman ApoE yang ditargetkan ke otak. }}mengkodekan DNA plasmid [121].

Ligan penargetan yang digunakan adalah mannosea bersama dengan CPP (penetrasi dan peptida glikoprotein virus rabies, RVG) untuk meningkatkan penargetan otak dan internalisasi seluler.

Demikian pula, liposom yang dimodifikasi dengan RVG dan transferin menunjukkan penyerapan yang lebih unggul dalam sel endotel otak, astrosit, dan neuron dibandingkan dengan liposom biasa [94].

Dalam studi terpisah oleh Rodriguez et al. [93], fungsionalisasi permukaan liposom dengan transferin dan CPP cukup untuk meningkatkan permeabilitas liposom otak pada tikus setelah pemberian intravena tunggal.

Dalam semua penelitian ini, akumulasi obat di otak dikaitkan dengan fungsionalisasi permukaan. Demikian pula, liposom penargetan otak yang dioptimalkan, difungsikan dengan mannose dan RVG, penetrasi, peptida turunan rabies (RDP), atau peptida CGNPHLAKYNGT (CGN) cukup menghasilkan VGF (VGF). faktor pertumbuhan saraf yang dapat diinduksi) pada model in vitroBBB dan model tikus in vivo.

Dalam penelitian ini, penulis mengamati transfeksi 1,5–2,0-kali lipat(p <0,05) lebih tinggi pada tikus yang diberi perlakuan liposom yang difungsikan dibandingkan dengan kelompok tikus kontrol yang tidak diberi perlakuan (Gambar 3). Lebih lanjut, nanopartikel liposom yang diformulasikan bersifat biokompatibel baik in vivo maupun in vitro (122).

Gambar 3. Transfeksi vgf in vivo di otak dan organ utama lainnya pada tikus. Data ditampilkan sebagai rata-rata ± SD dari 6 hewan per kelompok. ~, |, @, #, *, –, +, dan " menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik (p < 0.05) dari liposom kontrol, DNA telanjang, polos, Pen, MAN, CGN, RVG9R, dan RDP , masing-masing.

Sumber:Dicetak ulang dari Arora, S.; Singh, J. Optimalisasi in vitro dan in vivo nanopartikel liposom berdasarkan otak yang ditargetkan untuk terapi gen. Jurnal Internasional Farmasi 2021, 608, 121095 [122]. Dengan izin dari Elsevier.

Antioksidan dapat melindungi neuron dari kerusakan oksidatif yang diperantarai amiloid- -plak. Kurkumin telah menunjukkan potensi antioksidan yang menjanjikan terhadap berbagai ND [123].

Ia mengikat deposit A, mengganggu agregasi, dan memisahkan fibril yang telah terbentuk sebelumnya, baik in vitro maupun in vivo [124,125]. Selain liposom, nanopartikel lipid padat (SLN) juga telah digunakan untuk pemberian terapi yang ditargetkan pada otak untuk menangani berbagai ND. SLN yang mengandung asam Rosmarinica diberikan secara intranasal untuk memperbaiki disfungsi perilaku dan stres oksidatif yang terkait dengan penyakit Huntington [126].

Nanomicelle, khususnya nano misel polimer, telah muncul sebagai sarana potensial untuk menghasilkan beragam agen terapeutik [127,128]. Bergantung pada karakteristik hidrofilik dan hidrofobiknya, polimer yang berkumpul sendiri untuk membentuk misel dapat melakukannya pada konsentrasi yang jauh lebih rendah sambil mempertahankan diameter internal yang kecil, cukup untuk membawa muatan [129].

Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan kemampuan misel nano kitosan yang difungsikan untuk mentransfeksi sel otak pada konsentrasi efektif [130]. ​​Misel nano kitosan memberikan keuntungan karena dapat terurai secara hayati, tidak beracun pada konsentrasi penggunaan, dan fleksibel terhadap modifikasi permukaan [131].

Keunggulan ini menjadikan misel nano kitosan sebagai pembawa yang sangat baik untuk mengantarkan obat, protein, gen, dan bahkan antibodi ke otak. Baru-baru ini, Xue dkk. [132], nanopartikel kitosan terkonjugasi secara signifikan dihambat oleh agregasi -syn in vitro, serta menemukan efek neuroprotektif yang signifikan dalam model penyakit Parkinson.

Kitosan juga dapat digunakan secara inkonjugasi dengan polimer lain untuk meningkatkan pengiriman melintasi BBB. Dalam studi terpisah oleh Jaruszewski et al. [133], nanopartikel PLGA berlapis kitosan memiliki penyerapan BBB yang lebih baik dibandingkan dengan nanopartikel PLGA telanjang.

Sementara formulasi polimer yang berbeda telah digunakan dalam produksi nanopartikel, poli D, asam L-(laktat-ko-glikolat) (PLGA) telah banyak digunakan untuk pemberian obat yang ditargetkan dan dikendalikan oleh otak [134].

Polimer yang dapat terbiodegradasi dan biokompatibel ini, dengan laju degradasi yang dapat disesuaikan, kapasitas pemuatan obat yang tinggi, dan kemampuan melintasi BBB untuk menargetkan otak, menjadikannya sistem pembawa yang ideal untuk mengobati ND. Dalam sebuah penelitian, nanopartikel PLGA berlapis peptida TET1 digunakan untuk merangkum dan mengirimkan obat hidrofilik, nattokinase, ke otak.

Peptida TET1 menunjukkan afinitas tinggi terhadap neuron dan mendorong transportasi retrograde. Formulasi ini berhasil meningkatkan stabilitas protein nattokinase dan menurunkan regulasi agregasi amiloid, terbukti menjadi pilihan penting untuk mengobati DA (135).

Sebuah studi terpisah oleh Carradori dkk. mensintesis nanopartikel poli terkonjugasi Anti A 1-42 (alkil sianoakrilat) yang diarahkan ke A 1-42. Ketika tikus AD transgenik diobati dengan nanopartikel ini, terjadi penurunan signifikan pada kadar peptida terlarut A di otak dan plasma serta oligomernya, yang mengakibatkan koreksi kerusakan memori [136].

Dalam studi terpisah oleh Safari et al., nanoliposom fosfatidilserin juga meningkatkan memori tikus yang diinduksi AD ketika diberi metformin. Dalam penelitian ini, kadar IL1- , TNF-, dan TGF- ditemukan berkurang di wilayah hipokampus. Neurogenesis diamati bersamaan dengan berkurangnya nekrosis dan peradangan saraf secara signifikan (137).

Seperti yang telah kita diskusikan, nanopartikel mampu memulai neurogenesis dalam sistem vivo, namun nanopartikel juga telah dieksplorasi untuk membantu diferensiasi sel induk menjadi neuron. Misalnya, nanopartikel polikaprolakton-lignin memicu neurogenesis dan pertumbuhan neurit pada sel PC12 dan hADSCs. Perancah nano yang dikembangkan bersifat biokompatibel dan aman.

Penulis mengklaim bahwa penggabungan 15% nanopartikel lignin meningkatkan hasil yang diharapkan: konstruksi saraf dan regenerasi [138]. Demikian pula, nanopartikel kitosan yang mengandung NGF membedakan sel induk mesenkim anjing menjadi sel neuron (139).

Demikian pula, RA-NP meningkatkan diferensiasi sel saraf, kelangsungan hidup, dan viabilitas sel induk saraf setelah efek iskemik (113).

6. Pengobatan nano dalam Uji Klinis

Ada kebutuhan yang sangat besar untuk mengembangkan strategi pengobatan baru terhadap gangguan neurodegeneratif, yang menghentikan degenerasi saraf daripada meredakan gejalanya.

Beberapa penelitian tentang nanopartikel, menunjukkan harapan akan pendekatan pemberian obat yang efektif, yang dapat menjadi secercah harapan melawan gangguan neurodegeneratif. Pencarian terbaru dalam uji klinis yang sedang berlangsung mengungkapkan kurang dari 10 formulasi berbasis nanopartikel dalam berbagai fase uji klinis terhadap ND (Tabel 2 ). Hanya satu uji klinis formulasi berbasis nanopartikel lipid untuk amiloidosis yang dimediasi transthyretin telah diselesaikan dan disetujui untuk dijual di depan umum. Sementara studi berbasis gen (CRISPR)/Cas9 sedang dalam uji klinis fase I, nanopartikel lipid digunakan sebagai platform pengiriman obat untuk penelitian ini.

Pendekatan menarik dari penyampaian APH-1105 yang dimediasi nanopartikel terhadap AD ringan hingga sedang telah didaftarkan; uji klinis ini akan dimulai pada tahun 2023. Namun, pendekatan pengiriman CNM-Au8 yang dimediasi nanopartikel emas sedang dalam uji klinis fase 2. Di sisi lain, beberapa penelitian tentang studi berbasis nanokristal emas CNM-Au8-adalah dalam uji klinis fase 1 dan fase 2 melawan ALS.

7. Tantangan, Prospek Masa Depan dan Kesimpulan

Kematian neuron merupakan ciri utama ND, yaitu AD dan Parkinson. Oleh karena itu, neurogenesis adalah strategi pengobatan yang paling diharapkan untuk gangguan ini. Namun, penghantaran obat ke otak masih menjadi tantangan karena beberapa faktor penting, termasuk BBB, lipofilisitas, berat molekul obat, dan lain-lain.

Faktor-faktor ini membatasi potensi terapi obat dan membuat ND lebih sulit diobati. Dengan demikian, pengiriman obat bertarget yang dimediasi nanopartikel ke otak telah dieksplorasi dalam beberapa tahun terakhir untuk neurogenesis, dan ini memberikan platform yang menjanjikan untuk meningkatkan strategi pengobatan.

Terlepas dari potensi keuntungan ini, pemberian obat yang dimediasi nanocarrier memiliki beberapa aspek yang menantang, termasuk keamanan, produksi, dan regulasi.

Toksisitas nanopartikel terutama bergantung pada ukuran, muatan permukaan, disolusi ionik, dan bentuk. Fitur-fitur ini harus dipertimbangkan untuk mengembangkan sistem pengiriman obat berbasis nanopartikel sesuai pedoman nanotoksisitas resmi [140].

Selain itu, persetujuan terhadap nanocarrier ini harus diperiksa secara kritis, termasuk dampaknya terhadap kesehatan dan lingkungan [141]. Banyak literatur menyarankan beberapa amandemen untuk meminimalkan toksisitas yang terkait dengan ukuran dan muatan, seperti modifikasi permukaan dengan molekul biodegradable atau bio yang berasal dari intrinsik [142,143].

Sejauh menyangkut produksi nanocarrier, mereka harus menjaga keseragaman batch-to-batch dalam hal ukuran dan isinya. Ada beberapa metode yang didokumentasikan untuk produksi nanopartikel, termasuk homogenisasi tekanan tinggi, mikroemulsi, ekstrusi, dll. Selain itu, sifat farmakokinetik nanoterapi sangat berdampak pada kemanjuran dan toksisitasnya.

Oleh karena itu, sangat penting untuk menyelidiki parameter farmakokinetik nanoterapi pada model hewan yang relevan. Dalam hal ini, model farmakokinetik berbasis farmakokinetik dan fisiologis yang lebih maju dapat digunakan sebagai alat potensial untuk memprediksi sifat nanoterapi in vivo (144). Selain itu, persyaratan peraturan untuk penerimaan klinis nanoterapi harus dipertimbangkan secara kritis [145].

Pengobatan nano adalah secercah harapan bagi ND, dan dapat menjadi alat yang efektif untuk mengatasi hambatan pendekatan pengobatan saat ini dan tradisional [146]. Kami menyoroti laporan berbasis nanopartikel terhadap berbagai ND, yang dapat membuka prospek pengobatan nano.

Dapat dimengerti bahwa pengembangan pengobatan kuratif bukanlah sebuah proses yang bisa dilakukan dalam waktu dekat, namun penelitian pendahuluan di lapangan dapat menjadi batu loncatan yang dapat membantu memberantas penyakit ND. Namun, untuk membuktikan kemanjuran melawan penyakit ND, diperlukan lebih banyak data in vitro dan in vivo. .

Selain itu, penyelidikan in vitro dan in vivo yang menyeluruh serta pembentukan korelasinya diperlukan untuk menilai kemanjuran nanopartikel. Hal ini akan membantu peneliti untuk memperluas atau mengidentifikasi nanopartikel yang efektif untuk aplikasi diagnostik atau terapeutik.

Kontribusi Penulis: Semua penulis (RNLL, BC, RT, AG, BL, dan JS) berkontribusi dalam penyusunan dan pengeditan naskah. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh hibah Institut Kesehatan Nasional RO1 AG051574 dan RF1 AG068034. BL juga mengakui dukungan dari penghargaan NIGMS COBRE 1P20 GM109024 dan hibah kelayakan percontohan DaCCoTA CTR U54GM128729.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berlaku.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Merelli, A.; Czornyj, L.; Lazarowski, A. Erythropoietin: Agen neuroprotektif pada hipoksia serebral, degenerasi saraf, dan epilepsi. Saat ini. farmasi. Des. 2013, 19, 6791–6801. [Referensi Silang]

2. Choonara, KAMU; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidoo, D.; Tidak, VM; Sibambo, SR Tren patogenesis molekuler dan terapi klinis gangguan neurodegeneratif yang umum. Int. J.Mol. Sains. 2009, 10, 2510–2557. [Referensi Silang]

3. Rapp, T.; Chauvin, P.; Kosta, N.; Molinier, L. Pertimbangan ekonomi kesehatan pada gangguan neurodegeneratif. Pencitraan Neurodegener. Gangguan. 2015, 42. [Referensi Silang]

4. Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, DJP; Kumar, R.; Mathew, GE; Uddin, MS; Kim, H.; Mathew, B. Kemajuan nanoterapi untuk penyakit Alzheimer: Perspektif saat ini. J.Pharm. Farmakol. 2019, 71, 1370–1383. [Referensi Silang]

5. Engsel, NS; Kathuria, H.; Pandey, MM Rekayasa sifat struktural dan fungsional nanoterapi dan nanodiagnostik untuk penargetan otak intranasal pada Alzheimer. Aplikasi. Materi. Hari ini 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, S.; Jahanbani, Y.; Davaran, S.; Huseynova, I.; Zhdanov, R.; Keskin, C.; Khalilov, R.;Eftekhari, A. Munculnya Strategi Nanoterapi pada Penyakit Alzheimer. Di Frontiers dalam Penelitian Obat Klinis-Demensia;Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Singapura, 2021; Jilid 2, hal. 173.

7. Dasar-dasar Otak: Kehidupan dan Kematian Neuron; Kantor Komunikasi dan Penghubung Publik, Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke: Bethesda, MD, AS, 2002.

8. Van den Heuvel, anggota parlemen; Sporns, O. Jaringan hub di otak manusia. Tren Pengetahuan. Sains. 2013, 17, 683–696. [Ref Silang] [PubMed]

9. Kempermann, G. Neurogenesis Dewasa: Sel Induk dan Perkembangan Neuronal di Otak Orang Dewasa; Oxford University Press: New York, NY, AS, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Neuron baru di otak orang dewasa: Distribusi, mekanisme molekuler, dan terapi. Biokimia. Farmakol. 2017, 141, 4–22. [Ref Silang] [PubMed]

11. Ganat, YM; Silbereis, J.; Gua, C.; Ngu, H.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, LR; Vaccarino, FM Sel astroglial pascakelahiran awal menghasilkan prekursor multilineage dan sel induk saraf in vivo. J. Ilmu Saraf. 2006, 26, 8609–8621. [Ref Silang] [PubMed]

12. Przedborski, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Seri Pendahuluan: Neurodegenerasi: Apa itu dan di mana kita? J.Klin. Investigasi.2003, 111, 3–10. [Ref Silang] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com