Metode Berbasis Populasi Untuk Menentukan Waktu Aktivitas Terintegrasi dalam Radioterapi Molekuler
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, dan Gerhard Glatting2,3*
Abstrak
Latar belakang:Perhitungan time-integrated activities (TIA) untuk tumor dan organ diperlukan untuk dosimetri dalam radioterapi molekuler. Keakuratan TIA yang dihitung sangat bergantung pada fungsi ft yang dipilih. Oleh karena itu, pemilihan fungsi yang memadai sangat penting. Namun, pemilihan model (yaitu fungsi) bekerja lebih akurat ketika lebih banyak data biokinetik tersedia daripada yang biasanya diperoleh pada satu pasien. Dalam analisis retrospektif ini, kami, oleh karena itu, mengembangkan metode pemilihan model berbasis populasi yang dapat digunakan untuk penentuan aktivitas terintegrasi waktu individu (TIA). Metode ini ditunjukkan pada contoh [177Lu]Lu-PSMA-I&Tginjalbiokinetik. Ini didasarkan pada penyesuaian populasi dan secara khusus menguntungkan untuk kasus-kasus dengan sedikitnya jumlah data biokinetik yang tersedia per pasien.
Metode:Biokinetik ginjal [177Lu]Lu-PSMA-I&T dari tiga belas pasien dengan kanker prostat resisten pengebirian metastatik yang diperoleh dengan pencitraan planar digunakan. Dua puluh fungsi eksponensial diturunkan dari berbagai parameterisasi fungsi mono dan fungsi bi-eksponensial. Parameter fungsi dipasang (dengan kombinasi berbeda dari parameter bersama dan individu) ke data biokinetik semua pasien. Kebaikan kesesuaian diasumsikan dapat diterima berdasarkan inspeksi visual dari kurva yang dipasang dan koefisien variasi CV<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Hasil:Fungsi A1 e−(- 1 plus -Phys)t plus A1(1 )e−(Phys)t dengan parameter bersama dipilih sebagai fungsi yang paling didukung oleh data dengan bobot Akaike sebesar 97 persen . Parameter A1 dan -1 dipasang secara individual untuk setiap pasien sementara parameter dipasang sebagai parameter bersama dalam populasi yang menghasilkan nilai 0.9632±0.0037. Kesimpulan: Pemilihan model berbasis populasi yang disajikan memungkinkan jumlah parameter yang lebih tinggi dari fungsi ft yang diselidiki yang mengarah ke kecocokan yang lebih baik. Ini juga mengurangi ketidakpastian bobot Akaike yang diperoleh dan fungsi ft terbaik yang dipilih berdasarkan bobot tersebut. Penggunaan parameter bersama yang ditentukan populasi untuk pasien masa depan memungkinkan pemasangan fungsi yang lebih tepat juga untuk pasien yang hanya memiliki sedikit data individu.
Kata kunci:TIA, Dosis yang diserap, Pemilihan model
Kontak: ali.ma@wecistanche.com
Latar belakang
Perencanaan pengobatan individu yang diinginkan untuk terapi radionuklida untuk memaksimalkan dosis tumor yang diserap sementara hemat organ berisiko [1-3]. Dosis yang diserap ditentukan untuk sebagian besar oleh aktivitas waktu-terintegrasi (TIA) [4, 5]. TIA sama dengan jumlah disintegrasi radionuklida yang digunakan dalam organ yang dipertimbangkan. Untuk menghitung TIA, fungsi matematika pertama-tama dipasang ke data biokinetik terukur yang diperoleh dari pencitraan 2D atau 3D pada beberapa titik waktu [6-9], dan fungsi ini kemudian diintegrasikan dari waktu nol hingga tak terhingga. Nilai TIA yang dihitung berdasarkan metode fitting ini bergantung pada fungsi ft yang dipilih [10]. Oleh karena itu, menggunakan fungsi kaki "optimal" [11] sangat penting untuk penentuan TIA yang akurat dan tepat dan selanjutnya dosis yang diserap. Kriteria yang relevan untuk fungsi ft optimal adalah.
(1) fungsi yang diselidiki sesuai dengan data, yaitu goodness of fit memuaskan, dan
(2) fungsi tersebut paling didukung oleh data yang diamati. "Sebagian besar" di sini mengacu pada seperangkat fungsi wajar yang ditentukan oleh penyidik.
Sedangkan butir (1) dapat dengan mudah diperiksa dengan menerapkan kriteria standar seperti inspeksi visual grafik yang dipasang, penilaian kuantitatif menggunakan koefisien variasi parameter yang dipasang (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
Pemilihan model memiliki dua input: Di satu sisi kumpulan model dan di sisi lain data yang diamati yang mendasarinya. Yang pertama, bagaimanapun, tergantung pada yang terakhir, karena beberapa data hanya memungkinkan penggunaan model (atau fungsi yang sesuai) dengan beberapa parameter.
Dalam kedokteran nuklir, pengukuran biokinetik seringkali hanya dilakukan pada beberapa titik waktu. Oleh karena itu, alih-alih menggunakan data hanya satu pasien, yaitu pemilihan model berbasis individu (IBMS), termasuk data pasien tambahan dengan penyakit yang sama yang diobati dengan radiofarmasi yang sama mungkin penting untuk menentukan fungsi kaki yang optimal (item ( 2) di atas). Pemilihan model berbasis populasi (PBMS) seperti itu meningkatkan rasio jumlah data yang diamati yang digunakan sebagai input terhadap jumlah parameter yang diestimasi dan dengan demikian mengurangi ketidakpastian dalam pemilihan model. Selain itu, memungkinkan penggunaan set model yang diperluas, karena fungsi dengan jumlah parameter yang lebih tinggi menjadi mungkin. Selain itu, informasi tentang bentuk fungsional dari kurva waktu-aktivitas pasien sebelumnya dapat digunakan untuk pasien yang akan datang.
Dalam karya ini, oleh karena itu, kami menyajikan metode umum untuk meningkatkan perhitungan TIA menggunakan data biokinetik suatu populasi, bukan hanya satu pasien. Metode tersebut melakukan pemilihan model yang diperlukan berdasarkan pendekatan PBMS dan disajikan pada contoh:ginjalbiokinetik dalam terapi radioligand [177Lu]Lu-PSMA-I&T. Untuk tujuan ini, satu set model atau fungsi matematika didefinisikan, ft berbasis populasi dilakukan dan fungsi yang paling didukung oleh data dipilih menggunakan metode bobot Akaike. Metode yang dikembangkan dapat digunakan untuk menentukan TIA individu pasien masa depan menggunakan fungsi terbaik yang diperoleh dari populasi yang diukur sebelumnya.
Bahan dan metode
Data biokinetik [ 177Lu]Lu‑PSMA‑I&T di ginjal
Tiga belas pasien dengan kanker prostat resisten pengebirian metastatik dimasukkan dalam analisis retrospektif ini [13, 14]. Semua pasien menjalani terapi radioligand Lu-PSMA-I&T (RLT) [177Lu] dan skintigrafi seluruh tubuh planar pasca-terapi. Data biokinetik (data waktu-aktivitas) dari [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT diginjaldihitung dariginjaldaerah yang diinginkan menggunakan rata-rata geometrik penghitungan anterior dan posterior dengan koreksi latar belakang. Dari tiga belas pasien, 3 pasien memiliki 5-data titik waktu, 1 pasien memiliki 4-data titik waktu dan 9 pasien memiliki 3-data titik waktu. Data biokinetik diperoleh pada (1.1±0.7) jam, (20.7±2.3) jam, (51.0±10.1) jam, (92.3±47.2) jam, (163.8± 2.1) jam pi
Serangkaian fungsi eksponensial yang diselidiki
Jumlah fungsi eksponensial dengan kompleksitas yang meningkat digunakan dalam set model yang diselidiki, karena fungsi matematika seperti itu biasanya digunakan untuk menggambarkan proses biologis [6-9]:
di mana fia adalah fungsi ft dengan parameter I, Ai Lebih besar dari atau sama dengan 0 adalah prefaktor, Phys adalah konstanta peluruhan fisik radionuklida yang dihitung dari waktu paruh T1/2 dari 177Lu {{5} }Fisika=ln (2)/T1/2- dan -1 dan -2 menggambarkan tingkat pembersihan biologis radiofarmasi. Selain itu, fungsi berikut juga digunakan yang didefinisikan dalam analogi kasus penurunan nilai eigen untuk osilator teredam (perhatikan faktor tambahan t):
Tiga fungsi (10)–(12) diturunkan dari Persamaan. (9) dengan mengurangi jumlah parameter ft. Selain fungsi dalam Persamaan. (1)–(12), kami memeriksa fungsi di bawah ini menggunakan semua data biokinetik dari populasi pasien dan pendekatan parameter bersama. Parameter bersama diasumsikan sama untuk semua pasien dan diperkirakan untuk semua data dalam populasi pasien bersama-sama. Parameter lainnya secara individual diperkirakan dari data. Semua fungsi berikut diturunkan dari fungsi f3a (Persamaan (6)) dengan parameter bersama yang berbeda (Persamaan (13)–(15)) dan parameterisasi yang berbeda (Persamaan (16)–(18)):
di mana parameter adalah kontribusi pecahan dari eksponensial yang sesuai dengan nilai yang dibatasi antara 0 dan 1. Indeks S mengacu pada parameter bersama. Untuk kelengkapan, fungsi eksponensial berikut dengan satu dan empat parameter yang diperkirakan juga dianalisis:
Penyesuaian data Semua fungsi (Persamaan (1)–(20)) dipasang ke data biokinetikginjalmenggunakan pendekatan IBMS dan PBMS dengan semua parameter dibatasi ke nilai positif. Fitting dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak analisis simulasi dan pemodelan SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Pengaturan komputasi berikut digunakan untuk fitting: Algoritma Rosenbrock, kriteria konvergensi 10–4, dan model varians berbasis absolut dengan deviasi standar fraksional 0,15 [15].
Kebaikan pencurian diperiksa dengan inspeksi visual dari grafik yang dipasang, koefisien variasi CV dari parameter yang dipasang (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Pemilihan model
Untuk memilih fungsi mana yang paling didukung oleh data, Akaike Information Criterion AICc yang dikoreksi, yang dikoreksi untuk rasio jumlah data N yang rendah dengan jumlah parameter K, yaitu N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
di mana P adalah estimasi fungsi tujuan yang diminimalkan untuk pemasangan, AICcmin adalah nilai AICc terendah dari semua fungsi yang dipasang, i adalah perbedaan antara AICci dari fungsi I dan AICcmin, F adalah jumlah total fungsi yang diselidiki dan cara CCI adalah Akaike bobot fungsi i. Bobot Akaike menunjukkan probabilitas bahwa model adalah yang terbaik di antara seluruh rangkaian model yang dipertimbangkan [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 dipilih sebagai fungsi yang paling didukung oleh data. Ini digunakan untuk menentukan area di bawah kurva kurva waktu-aktivitas [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT diginjal.
alur kerja
Dalam metode PBMS yang diusulkan, parameter Persamaan. (1)–(12) dipasang keginjaldata biokinetik populasi (13 pasien). Untuk menyelidiki apakah data pasien dapat dideskripsikan dengan parameter bersama, populasi yang pas dilakukan untuk memperkirakan parameter fungsi dalam Persamaan. (13) sampai (18) dengan estimasi parameter bersama. Pemilihan model dilakukan dengan menggunakan bobot Akaike (bagian "Data fitting").
Selain metode PBMS, kami juga melakukan metode IBMS [8, 9] menggunakan fungsi dalam Persamaan. (1)–(12) untuk pasien P1, P3, dan P4, yang tersedia lima titik data pengukuran biokinetik. Jumlah minimum titik data untuk pemilihan model berbasis AICc sama dengan jumlah parameter yang dapat disesuaikan Kmax ditambah 2 seperti yang terlihat dari Persamaan. (21). Oleh karena itu, hanya untuk 3 pasien ini, semua fungsi dengan hingga 3 parameter dapat digunakan. Model terbaik yang diperoleh dari metode IBM pada pasien ini kemudian digunakan untuk menghitung TIA [177Lu]Lu-PSMA-I&T pada ketiga belas pasien. Kinerja fungsi yang dipilih sebagai yang paling didukung oleh data menggunakan pendekatan PBMS dan IBMS, masing-masing, dievaluasi berdasarkan inspeksi visual dari grafik yang dipasang. Selain itu, RD deviasi relatif antara TIA dari kedua pendekatan juga dibandingkan dan dianalisis. Metode Jackknife digunakan untuk menganalisis stabilitas model terbaik yang dipilih melalui pemilihan model [11, 16]: Untuk tujuan ini, metode leave-one-out diterapkan 13 kali dengan hanya 12 pasien untuk perhitungan bobot Akaike. Te Jackknife diterapkan untuk memeriksa apakah keluaran pemilihan model dari PBMS dan IBMS akan berubah untuk kumpulan data yang berbeda (yaitu meninggalkan satu pasien 13 kali) yang digunakan dalam analisis.
Hasil
Menggunakan pendekatan PBMS, parameter fungsi eksponensial dalam Persamaan. (1)– (20) dipasang ke data biokinetik dariginjalpada semua pasien. Fitting tidak lulus kriteria goodness-of-ft untuk 14 fungsi yang diselidiki, yaitu fitting gagal berdasarkan inspeksi visual dari grafik yang dipasang atau goodness of ft yang tidak memadai (Tabel 1). Fungsi f4 dengan 4 parameter tidak dapat dipasang untuk pasien yang memiliki data untuk
hanya {{0}}titik waktu. Dari 5 fungsi yang tersisa, f3aS4 terpilih sebagai fungsi yang paling didukung oleh data dalam pendekatan PBMS berdasarkan bobot Akaike sebesar 97 persen (Tabel 1). Nilai estimasi , yang dipasang sebagai parameter bersama pada semua pasien, adalah (0,9632±0,0037). Berdasarkan metode Jackknife, hasil metode PBMS untuk fungsi f3aS4 sangat stabil (median bobot Akaike 97 persen dengan kisaran 33 persen -100 persen , Tabel 1).
Menggunakan pendekatan IBM, parameter fungsi eksponensial dalam Persamaan. (1)– (12) dipasang secara individual ke data biokinetik dariginjalpada pasien P1, P3, dan P4. Kriteria kecocokan tidak lolos untuk 8 fungsi (Tabel 2). Fungsi f2b dipilih sebagai model terbaik dalam pendekatan IBM berdasarkan nilai bobot Akaike masing-masing 100 persen, 60 persen, dan 100 persen, untuk P1, P3, dan P4, (Tabel 2). Metode Jackknife tidak dilakukan untuk teknik IBMS karena pengurangan jumlah data menjadi 4 untuk pasien P1, P3, dan P4 memungkinkan perhitungan bobot AICc hanya untuk fungsi dengan 2 parameter (Persamaan (21)).
Gambar 1 menunjukkan perbandingan fungsi f3aS4 yang diperoleh dari pendekatan PBMS dan fungsi f2b dari pendekatan IBM dalam menjelaskan data biokinetik yang diselidiki dariginjal. Inspeksi visual dari grafik pada Gambar 1 menunjukkan bahwa fungsi f3aS4 memiliki kinerja yang relatif lebih baik atau setidaknya setara dengan fungsi f2b. Gambar 2 menyajikan aktivitas terintegrasi waktu (TIA) yang sesuai.
Diskusi
Dalam pekerjaan ini, kami menerapkan pemilihan model berbasis populasi untuk menghitung TIA individu, penentuan akurat yang penting untuk dosimetri individu dan perencanaan perawatan. Penggunaan prosedur pemilihan model menguntungkan karena meningkatkan reproduktifitas hasil dengan memilih fungsi ft secara objektif dari satu set fungsi (model), berbeda dengan penerapan aturan praktis [7] atau hanya menebak-nebak pengguna. Pemilihan model matematika yang baik (yaitu fungsi) untuk perhitungan TIA adalah penting, karena menggunakan fungsi yang tidak tepat akan membatalkan atau setidaknya memperburuk hasilnya. Oleh karena itu, pemilihan model merupakan aspek penting dan kritis dari analisis data ilmiah [12].
Data populasi yang tersedia di kedokteran nuklir biasanya heterogen dan jarang. Metode yang disajikan dapat digunakan untuk situasi umum ini. Informasi farmakokinetik data heterogen dapat diturunkan dari suatu populasi dan diperkenalkan untuk kesesuaian individu. Keuntungan dari metode kami dicapai dengan meningkatkan kedua input, yaitu (1) data dan (2) set model dari mana yang terbaik dipilih. Ini pada gilirannya juga meningkatkan hasilnya.
(1) Data populasi, bukan hanya satu pasien, digunakan untuk prosedur pemilihan model. Dalam terapi radioligand [ 177Lu]Lu-PSMA-I&T sebagai contoh kita, penggunaan fungsi f2b adalah kasus di mana pendekatan PBMS dan IBMS adalah identik. Seperti terlihat dari Tabel 1, bobot Akaike, yaitu probabilitas f2b untuk menjadi fungsi terbaik, lebih rendah dengan faktor lebih besar dari 3247 dibandingkan dengan fungsi f3aS4, yang menunjukkan kecocokan yang lebih baik secara signifikan. Juga, f2b adalah fungsi dengan probabilitas terendah dari semua fungsi dengan kebaikan ft yang dapat diterima. Menilai stabilitas prosedur pemilihan model membutuhkan penerapan metode Jackknife [11, 16]: Untuk fungsi terbaik PBMS f3aS4, menghapus satu pasien memiliki 5, 4, atau 3 titik data menghasilkan rasio N/K masing-masing 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Rasio ini hanya sedikit berbeda dari total populasi pasien: N/K=46/27≈1,70. Untuk fungsi terbaik IBMS f2a, satu titik data pasien yang dipertimbangkan harus dihapus untuk penilaian stabilitas. Jadi, menghapus satu titik data untuk pasien yang memiliki 5, 4, atau 3 titik data menghasilkan rasio N/K 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, masing-masing. Namun, dari Persamaan. (21), berikut untuk perhitungan AICc bahwa Kmax=N−2. Dengan demikian, menilai stabilitas metode IBMS menjadi tidak mungkin untuk pasien yang hanya memiliki 4 atau 3 titik data dan kemungkinan besar tidak stabil untuk pasien dengan 5 titik data yang tersedia.
Kestabilan hasil PBMS yang lebih tinggi dibandingkan dengan IBMS ini juga terlihat ketika membandingkan hasil pada Tabel 1 dan Tabel 2: Sedangkan untuk metode PBMS bobot Akaike untuk fungsi terbaik adalah 97,4 persen (Tabel 1) dengan median 97 persen dan rentang dari 33 hingga 100 persen , untuk metode IBMS fungsi kaki terbaik dari satu pasien (P3, Tabel 2) cukup tidak pasti dengan bobot hanya 60 persen dan—yang terpenting—metode Jackknife untuk menghitung ketidakpastian bobot Akaike tidak mungkin untuk ketiga pasien. (2) Kumpulan model, dari mana yang terbaik dipilih, juga dibatasi oleh Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Oleh karena itu, dalam contoh kami, metode PBMS pada prinsipnya akan memungkinkan untuk memasukkan fungsi set model hingga 44 parameter. Jelas, semakin banyak fungsi kompleks dalam fungsi tersebut memungkinkan hasil pemilihan model yang lebih baik dan dengan demikian juga mencerminkan biokinetik yang sebenarnya dengan lebih baik. Sebaliknya, pemilihan model individual (misalnya untuk pasien dengan tiga titik data) hanya dimungkinkan untuk fungsi yang bergantung hanya pada satu parameter. Namun fungsi tersebut tidak akan mampu mencerminkan biokinetik secara memadai.
Keuntungan lain dari metode PMBS adalah kemungkinan untuk menggunakan fungsi dengan parameter bersama dalam populasi. Untuk populasi pasien kami, kami menghasilkan fungsi untuk estimasiginjalTIA dengan =0.9632. Hasil ini dapat diterapkan untuk pasien masa depan dengan menggunakan parameter bersama sebagai parameter tetap dan memperkirakan A1 dan -1 hanya untuk pasien berikutnya. Jadi, setelah model terbaik telah diidentifikasi, model ini dapat digunakan untuk pasien berikutnya dengan parameter tetap yang sesuai. Bahkan pasien yang memiliki lebih sedikit data dapat dipasang menggunakan parameter bersama seperti parameter tetap.
Masalah umum dalam dosimetri klinis adalah tidak jelas fungsi mana yang sesuai dengan data. Ini bahkan berlaku untuk kasus dengan banyak data per organ, tetapi bahkan lebih relevan untuk kasus dengan hanya sedikit data. Ini juga merupakan masalah reproduktifitas, karena setiap pengguna mungkin akan menggunakan fungsi lain yang menghasilkan hasil yang sangat berbeda. Namun metode yang kami usulkan akan jauh lebih dapat direproduksi karena dua alasan: pertama, kami menggunakan banyak fungsi dan memilih yang terbaik (pemilihan model): Ini sudah mengurangi variabilitas dalam hasil yang diperoleh oleh pengguna yang berbeda. Kedua, pemilihan model juga memiliki ketidakpastian, yang bahkan mungkin tidak mungkin dihitung seperti yang kami tunjukkan untuk IBMS dalam contoh kami jika diterapkan pada data hanya satu pasien. Ketidakpastian ini sangat berkurang dalam pendekatan PBMS dengan menambahkan informasi yang terkandung dalam populasi pasien serupa (Tabel 1, 2).
Sebagai contoh, kita dapat melihat dengan jelas dari grafik pada Gambar 1 bahwa fungsi f3aS4 yang diperoleh dari pendekatan PBMS memiliki kinerja yang lebih baik atau serupa dibandingkan dengan fungsi f2b yang lebih disukai oleh pendekatan IBM. Gambar 2 menunjukkan efek besar yang mungkin dimiliki fungsi kaki yang dipilih untuk TIA pada beberapa pasien (misalnya P6).
Keuntungan besar menggunakan PBMS dibandingkan IBMS mengandaikan bahwa kinetika dalam populasi memiliki kesamaan yang tepat yang dideteksi dengan benar oleh PBMS. Untuk ini, sangat penting untuk memasukkan fungsi "benar" dalam rangkaian fungsi yang diperiksa. Misalnya, jika kami tidak menyertakan fungsi f3aS4 dalam rangkaian fungsi kami, fungsi f3aS3 akan dipilih sebagai fungsi terbaik dengan bobot Akaike 98,1 persen (yang bahkan lebih tinggi daripada fungsi f3aS4). Oleh karena itu, berdasarkan bobot Akaike saja, kita belum dapat menyimpulkan bahwa suatu fungsi sangat baik. Akibatnya, penekanan besar harus ditempatkan pada termasuk semua fungsi yang relevan dalam set model.
Data biokinetik dariginjaldalam terapi radioligand Lu-PSMA-I&T [177Lu] digunakan untuk mendemonstrasikan prosedur tersebut. Namun, metode ini dapat digunakan dan diterapkan untuk organ yang berbeda dan juga untuk tumor. Satu-satunya bagian dari prosedur yang mungkin perlu disesuaikan dengan organ yang berbeda berkaitan dengan rangkaian fungsi, karena rangkaian ini harus berisi fungsi yang sesuai yang dapat menggambarkan biokinetik organ yang dipertimbangkan dengan baik. Misalnya, jika tumor memiliki fase akumulasi yang panjang, seseorang perlu memasukkan fungsi yang sesuai dalam set fungsi sehingga fungsi yang paling didukung oleh data benar-benar menggambarkan biokinetik yang sesuai dengan baik.
Input, processing, dan output dari metode PBMS yang diusulkan dalam penelitian ini memiliki keterbatasan sebagai berikut.
Untuk input PBMS:
1. Ketidakpastian data kuantitatif dapat mempengaruhi pemilihan model. Telah terbukti bahwa data kuantitatif yang akurat dan tepat sangat penting sebagai input untuk perhitungan TIA [17] dan prinsip "garbage in trash out" berlaku. Karena tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk memperkenalkan metode PBMS, penerapan metode untuk kasus-kasus tertentu, misalnya penerapan pada organ yang berbeda atau menganalisis efek kuantifikasi citra, berada di luar cakupan penelitian ini.
2. Jumlah data yang digunakan dalam penelitian kami relatif rendah. Dalam makalah ini, kami menyajikan metode yang terutama diperlukan dalam kasus di mana tidak banyak data yang tersedia. Oleh karena itu, penting bahwa metode ini disajikan untuk pasien dengan data yang terbatas. Tentu saja, lebih banyak data akan menghasilkan hasil yang lebih akurat dan tepat. Meskipun jumlah data yang rendah secara alami membatasi signifikansi hasil kami, di sisi lain, hasil menunjukkan bahwa pendekatan kami berhasil.
3. Pemilihan model yang digunakan dalam penelitian kami didasarkan pada metode tertentu, yaitu AICc. Ada juga metode lain untuk pemilihan model seperti F-Test [11, 18] dan Bayesian Information Criterion (BIC, [11, 19]). Namun, metode AICc telah terbukti menjadi pendekatan yang efektif dan efisien, berlaku untuk model bersarang dan tidak bersarang [11].
4. Jumlah fungsi eksponensial dengan meningkatnya kompleksitas digunakan dalam set model yang diselidiki, karena fungsi matematika seperti itu biasanya digunakan untuk menggambarkan proses biologis [6-9]. Dalam semua fungsi, peluruhan fisik diimplementasikan sebagai faktor, seperti yang ditunjukkan bahwa pendekatan seperti itu menghasilkan hasil yang lebih baik jika I Lebih besar dari atau sama dengan 0 diasumsikan tambahan [20, 21]. Namun demikian, tidak ada aturan umum yang berfungsi untuk dimasukkan ke dalam himpunan fungsi model, kecuali bahwa seseorang harus menggunakan semua informasi teoretis dan empiris yang tersedia untuk menentukan seperangkat model kandidat yang memadai secara apriori [11]. Ini adalah konsekuensi dari AICc hanya dapat memilih model terbaik Kullback–Leibler dari model kandidat. "Jika semua calon model buruk, AICc akan memilih pendekatan terbaik, tetapi model tetap buruk". [11].
Fungsi tambahan (non-eksponensial) dapat ditambahkan ke himpunan fungsi yang diuji dalam analisis kami. Namun ini tidak didukung oleh pengetahuan empiris sebelumnya karena fungsi eksponensial cukup untuk menggambarkan sebagian besar biokinetik. Berdasarkan data biokinetik yang disajikan pada Gambar 1, penambahan jumlah eksponensial dengan lebih banyak parameter tidak akan efektif. Meskipun kami dapat memperoleh kepercayaan yang lebih tinggi dalam hasil pemilihan model kami dengan menguji lebih banyak fungsi, ini akan meningkatkan beban kerja yang kemungkinan besar memberikan hasil yang sama untuk fungsi yang paling didukung oleh data.
5. Dalam penelitian ini, kami mengusulkan metode hanya berdasarkan data yang tersedia. Jelas, penyelidikan pengaruh jadwal waktu yang berbeda pada peningkatan saat menggunakan metode ini juga akan menarik tetapi berada di luar cakupan penelitian ini.
Untuk pemrosesan PMBS: Perangkat lunak tertentu, yaitu SAAMII, digunakan untuk analisis pemasangan. Namun, agar ft dapat direproduksi, data input yang sama, fungsi tujuan yang sama, dan algoritma arbitrer, yang akan menemukan fungsi tujuan minimum, sudah cukup. Oleh karena itu, perangkat lunak apa pun yang mampu melakukan algoritme semacam itu akan menghasilkan hasil yang sama. Perangkat lunak yang menggunakan algoritma yang sama, misalnya, perangkat lunak NUKFIT [8], yang gratis untuk penggunaan akademis. Untuk keluaran PBMS: Dalam kasus terburuk, informasi populasi yang terkandung dalam fungsi terbaik yang diturunkan menggunakan metode PBMS mungkin tidak cocok untuk penentuan TIA pasien berikutnya yang akurat. Namun, hal ini tidak mungkin terjadi karena telah ditunjukkan dalam banyak penelitian bahwa penerapan informasi kependudukan dapat meningkatkan akurasi perhitungan TIA [3, 22].
Kesimpulan
Dalam analisis retrospektif ini, kami mengusulkan metode untuk melakukan pemilihan model untuk populasi pasien untuk memperkirakan TIA individu untuk pasien berikutnya. Dengan menggunakan metode yang diusulkan, kita dapat memperoleh fungsi yang lebih tepat untuk penentuan TIA, karena pemilihan model didasarkan pada populasi pasien, yaitu pada lebih banyak data, bukan hanya pada satu pasien. Lebih banyak data, di satu sisi, memungkinkan lebih banyak parameter dari fungsi ft yang diselidiki dan dengan demikian meningkatkan ruang fungsi fit yang dapat dimasukkan dalam set fungsi untuk pemilihan model. Di sisi lain, ini mengurangi ketidakpastian bobot Akaike yang diperoleh dan dengan demikian ketidakpastian dalam fungsi ft yang paling didukung yang dipilih. Pendekatan ini sangat penting jika—seperti yang sering terjadi dalam kedokteran nuklir klinis—hanya sejumlah kecil data biokinetik per pasien yang tersedia pada populasi pasien yang dipertimbangkan.
manfaat dan efek samping cistanche, klik di sini untuk mengetahui informasi lebih lanjut
Abbputaraniatipadas
AICc: kriteria informasi Akaike yang dikoreksi; IBMS: Pemilihan model berbasis individu; PBMS: Pemilihan model berbasis populasi; RD: Deviasi relatif; RLT: Terapi radioligand; TIA: Aktivitas yang terintegrasi dengan waktu.
Authors' cpadatributipadas
DH merancang analisis retrospektif, melakukan penelitian, dan menulis naskah. AR melakukan penelitian dan menulis naskah. Saya terlibat dalam pengumpulan data pasien dan menulis naskah. NZ, SAP, dan AJB memeriksa dan menulis naskah. PK dan GG merancang analisis retrospektif dan menulis naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Funing
Pendanaan Akses Terbuka diaktifkan dan diatur oleh Projekt DEAL. Karya ini didukung oleh hibah penelitian kolaboratif dari Universitas Indonesia dengan Nomor Kontrak NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 dan Ulm University, Jerman sebagai mitra untuk penelitian ini . NRRZ berterima kasih atas pendanaan dari DAAD (Layanan Pertukaran Akademik Jerman, Hibah Penelitian, Program Doktoral di Jerman 2018/19-57381412).
Availability of data dan materials
Data yang digunakan tersedia dari penulis terkait atas permintaan yang wajar.
Declaratipadas
Ethics aplikasirtelurl dan consent to participate
Komite Etika Universitas Teknik Munich menyetujui analisis retrospektif (izin 115/18 S), dan persyaratan untuk mendapatkan persetujuan telah dicabut.
Menipusidt for publicatipada
Semua penulis membaca naskah dan menyetujui penerbitannya.
Bersamampeting interests
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Author rincian
1 Bidang Fisika Medis dan Biofisika, Jurusan Fisika, Fakultas MIPA, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonesia. 2 Fisika Radiasi Medis, Departemen Kedokteran Nuklir, Universitas Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Jerman. 3 Departemen Kedokteran Nuklir, Universitas Ulm, 89081 Ulm, Jerman. 4 Departemen Kedokteran Nuklir, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 Munich, Jerman.
Referensi
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardis M, Komite ED. Dokumen panduan Komite Dosimetri EANM: praktik pelaporan dosimetri klinis yang baik. Pencitraan Eur J Nucl Med Mol. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Perencanaan pengobatan dalam radioterapi molekuler. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, dkk. Peran perencanaan pengobatan berbasis pasien dalam terapi radionuklida reseptor peptida. Pencitraan Eur J Nucl Med Mol. 2016;43(5):871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, dkk. Parameter farmakokinetik penting untuk individualisasi terapi 177 Lu-PSMA: analisis sensitivitas global untuk model farmakokinetik berbasis fisiologis. Kedokteran Fisik. 2021;48(2):556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Dampak variabilitas antar pasien pada perkiraan dosis organ menurut skema MIRD: ketidakpastian dan analisis sensitivitas berbasis varians. Kedokteran Fisik. 2018;45(7):3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Pemodelan farmakokinetik. Kedokteran Fisik. 1993;20(2 Pt 2):515–27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, dkk. Pamflet MIRD no. 16: teknik untuk akuisisi data dan analisis biodistribusi radiofarmasi kuantitatif untuk digunakan dalam perkiraan dosis radiasi manusia. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, dkk. Radioterapi molekuler: perangkat lunak NUKFIT untuk menghitung koefisien aktivitas terintegrasi waktu. Kedokteran Fisik. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, dkk. Perangkat lunak NUKDOS untuk perencanaan perawatan dalam radioterapi molekuler. Z Med Phys. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. Dari pencitraan hingga dosimetri dan efek biologis. Pencitraan QJ Nucl Med Mol. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Memilih fungsi ft optimal: perbandingan kriteria informasi Akaike dan uji-F. Kedokteran Fisik. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Pemilihan model dan inferensi multimodel. New York: Pegas; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, dkk. Pengaruh volume tumor total pada dosis efektif biologis untuk tumor danginjaluntuk 177 peptida PSMA berlabel Lu. J Nucl Med. 2018;59(6)::929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, dkk. Pemodelan dan prediksi respon tumor dalam terapi radioligand. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, dkk. SAAM II: perangkat lunak simulasi, analisis, dan pemodelan untuk studi pelacak dan farmakokinetik. Metabolisme. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. Pisau lipat dan bootstrap. New York: Pegas; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Dosimetri kedokteran nuklir: pencitraan kuantitatif dan perhitungan dosis. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung statistischer Methoden. edisi ke-9 Berlin: Pegas; 1999. hal. 887.
19. Schwarz G. Memperkirakan dimensi model. Ann Stat. 1978;6(2):461–4.
20. Glatting G, Reske SN. Pengobatan peluruhan radioaktif dalam pemodelan farmakokinetik: pengaruh estimasi parameter di jantung 13 N-PET. Kedokteran Fisik. 1999;26(4):616–21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, dkk. Pada koreksi peluruhan radioaktif dalam pemodelan farmakokinetik. Kedokteran Fisik. 1995;22(10)::1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Ketergantungan ketepatan perencanaan pengobatan dalam terapi radionuklida reseptor peptida pada jadwal pengambilan sampel. EJNMMI Res. 2016;6(1):30
