Pandangan Komprehensif Siklus Kanker-Imunitas (CIC) pada Kanker Serviks yang Dimediasi HPV dan Prospek Peluang Terapi yang Muncul Bagian 2

2.2. Tangkap dan Pemrosesan Antigen (Langkah 2)

Sel penyaji antigen (APC) dicirikan dengan memiliki reseptor pengenalan pola (PRR) pada permukaan luar membrannya, yang memiliki kapasitas untuk mengenali berbagai macam antigen eksogen (patogen terkait molekul pola-PAMPs) dan antigen endogen (kerusakan pola molekuler terkait—DAMPs) [68]. Pengikatan antigen dengan PRR memicu jalur pensinyalan yang memungkinkan internalisasi, pemrosesan, dan presentasi selanjutnya ke sel imun adaptif (CIC-langkah 2) [68]. Perubahan dalam mekanisme ini juga telah diamati selama pengembangan CC. Studi telah menunjukkan bahwa salah satu alasan utama untuk bertahannya infeksi HPV adalah kemampuan virus untuk mengganggu reseptor dan sensorik kekebalan bawaan dan dengan demikian menghindari sistem kekebalan inang.

Mengingat hal ini, ditemukan bahwa Toll-Like Receptor (TLR) 9 memainkan peran kunci dalam sistem respon imun terhadap infeksi HPV dan neoplasma serviks [69]. Penyelidikan in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa perubahan ekspresi TLR9 dikaitkan dengan lingkungan mikro tumor pada kanker serviks terkait HPV [69-73]. Studi ekspresi gen lain hanya menemukan penurunan TLR1 yang signifikan dan peningkatan TLR3 dari sel epitel pada karsinoma serviks [74]. Selain itu, keberadaan reseptor TLR4 telah berkorelasi positif dengan keadaan hipoksia lingkungan mikro tumor dan untuk mengkarakterisasi perubahan ini dengan cara yang sesuai dengan tahapan dan subtipe CC yang berbeda dan dengan demikian dapat membedakan fungsinya dengan lebih jelas. dalam respon imun antitumor.

Sebagai hasil dari interaksi antara APC dan lingkungan mikro tumor, jumlah APC mungkin berkurang dan fungsinya berubah [76,77]. Penurunan jumlah APC terjadi baik dari pengurangan APC residen maupun APC yang bermigrasi. Pada awalnya, perlu dicatat bahwa siklus infeksi HPV itu sendiri merupakan mekanisme penghindaran sistem kekebalan inang karena replikasi virus dan pelepasan partikel virus baru tidak menyebabkan lisis sel, karena kematian keratinosit diprogram. Dengan demikian, ada baik pengurangan atau kekurangan sitokin pro-inflamasi yang mengaktifkan migrasi APC [78]. Nyatanya, perubahan telah ditemukan pada ekspresi beberapa sitokin yang merangsang migrasi APC ke tumor. Sebagai contoh, dalam sel CC, berkurangnya migrasi APC ke epitel serviks untuk pengambilan antigen disebabkan oleh downregulasi ligan motif CC kemokin (CCL) 2, CCL20, dan ligan kemokin (motif CXC) (CXCL) 14 [79– 81]. Selain itu, studi in vitro dan in vivo CC menemukan bukti penurunan regulasi penanda LC CD11b dan CD207, yang memengaruhi penangkapan antigen dan mengurangi diferensiasi dan pematangan sel dendritik (DC) [79-81]. Ada bukti yang menunjukkan bahwa target HPV CCL20 adalah cell-attracting chemokine dari sel Langerhans (LC), yang mengganggu jalur NF-κB [79]. Jalur ini mengatur ekspresi beberapa gen yang terlibat dalam proses pro dan antiinflamasi, seperti kemokin, sitokin, dan molekul adhesi [82]. Strategi penghindaran kekebalan lain yang diterapkan oleh HPV untuk menghambat jalur NF-κB termasuk interaksi onkoprotein virus dengan faktor P300/CBP-associated (PCAF) dan upregulasi UCHL1 [83-85].

Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa onkoprotein HPV mengganggu interaksi antara keratinosit dan LC melalui molekul adhesi. Jumlah LC yang rendah muncul dari penurunan ekspresi cadherin dan protein adhesi yang ditemukan di CC [77,86]. Namun, penelitian terbaru yang melibatkan penggunaan model in vivo menunjukkan bahwa meskipun penurunan E-cadherin mengubah morfologi LC, tidak penting untuk memastikan mereka tetap berada di epitel [87]. Selain itu, onkoprotein HPV E5 menurunkan regulasi kompleks histokompatibilitas utama permukaan sel (MHC) kelas I dengan mengganggu presentasi antigen dan karenanya pengenalan sel yang terinfeksi HPV oleh limfosit T sitotoksik [88,89]. Namun, studi lebih lanjut masih diperlukan untuk mengeksplorasi perubahan yang dilaporkan dalam mekanisme pemrosesan antigen di dalam APC, termasuk faktor-faktor seperti interaksi dengan strain HPV yang berbeda, fitur histologi, rangsangan lingkungan mikro, dan stadium klinis, dan untuk menentukan apa cara ini secara signifikan dapat mempengaruhi respon imun antitumor.

Variasi genetik, seperti polimorfisme, dapat memengaruhi berbagai aspek sistem kekebalan tubuh, termasuk penangkapan dan pemrosesan antigen. Implikasi fungsional dari variasi genetik ini bergantung pada bentuk dan posisi variasi dalam genom dan dapat berkisar dari perubahan fungsi gen yang dapat diabaikan hingga substansial. Analisis bioinformatika di area reseptor TLR telah mengungkapkan bahwa polimorfisme berpotensi mempengaruhi situs pengikatan faktor transkripsi dan mengganggu aktivasi jalur pensinyalan TLR.

Namun, kemampuan inferensi fungsionalitas alat ini terbatas dan penelitian tambahan diperlukan untuk memahami sepenuhnya mekanisme molekuler di balik perubahan ini [90]. Sementara itu, meta-analisis telah dilakukan untuk menyelidiki dampak dari variasi gen TLR9 dan TLR2 yang lazim (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2– 196 hingga −174 del/ins) pada kejadian CC. Analisis mengungkapkan bahwa polimorfisme TLR9–1486T/C (rs187084) dikaitkan dengan peningkatan risiko CC, sedangkan tidak ada hubungan yang ditemukan dengan varian TLR2–196 hingga −174 del/ins [72,73]. Demikian pula, penelitian lain menunjukkan bahwa varian IL-12B rs3212227 dan TLR9 rs352140 tidak ditemukan meningkatkan kemungkinan CC dengan cara apa pun. Sebaliknya, variasi genetik XRCC3 RS861539, TNF-rs1800629, dan IL-6 rs1800795 berkorelasi [91]. Analisis polimorfisme gen lain mengungkapkan bahwa genotipe GG dari rs311678 SNP dalam gen siklik GMP-AMP (cGAMP) dari jalur STING (stimulator gen interferon) dikaitkan dengan penurunan risiko lesi prakanker serviks yang signifikan. Selain itu, penelitian yang sama juga menemukan interaksi antagonis yang signifikan antara infeksi HPV dan polimorfisme rs311678 pada skala aditif menggunakan model interaksi tiga lokus, yang melibatkan infeksi HPV, rentang usia menarche, dan rs311678 SNP di cGAS [92]. Polimorfisme juga dapat memengaruhi gen yang bertanggung jawab atas subunit proteasome dalam MHC-I, yang berpotensi memengaruhi presentasi antigen. Polimorfisme rs2071543 telah ditemukan terkait dengan peningkatan risiko CC terkait HPV ketika hadir sebagai genotipe T/T dan T/G dari proteasome 8 subunit beta dan genotipe A/A dan A/G dari subunit 9 [93 ].

Sebuah meta-analisis yang baru-baru ini dilakukan telah mengeksplorasi hubungan antara SNP non-coding dan lesi prakanker dan CC. Studi tersebut memeriksa 48 polimorfisme dan menemukan 16 SNP (terkait dengan protein imun, termasuk interleukin, interferon, TLR, TNF, CTLA, dan metaloproteinase), yang terkait erat dengan peningkatan risiko CC [94]. Atas dasar ini, dapat dihipotesiskan bahwa polimorfisme diamati secara luas pada gen yang terkait dengan sistem respons imun terhadap CC terkait HPV dan dapat mewakili adaptasi yang berkembang terhadap lingkungan yang dinamis. Namun, hasil studi polimorfisme dapat bervariasi di antara populasi dan etnis yang berbeda. Ada juga beberapa keterbatasan studi ini, termasuk: (a) disparitas dalam studi termasuk dalam meta-analisis, (b) jumlah studi yang rendah memeriksa polimorfisme tertentu, dan (c) kemungkinan bias publikasi. Meskipun demikian, melakukan validasi eksperimental dari perbedaan fungsional antara polimorfisme genetik yang terkait dengan karsinogenesis yang diinduksi oleh HPV dapat membantu dalam pengembangan imunoterapi yang ditargetkan untuk populasi tertentu.

2.3. Priming dan Aktivasi Sel Imun (Langkah 3)

Setelah penangkapan dan pemrosesan antigen, priming dan aktivasi sel-T terjadi dari sel-T naif (langkah 3) (Gambar 1). Ini membutuhkan APC untuk bermigrasi ke kelenjar getah bening. Namun, berkurangnya kapasitas migrasi terkait dengan rendahnya ekspresi CCR7, reseptor yang diperlukan untuk sel-T keluar dari jaringan perifer dan masuk ke kelenjar getah bening, diamati pada DC yang menginfiltrasi tumor [95]. Di antara mekanisme yang terlibat, terdapat bukti bahwa protein E6 dan E7 dari HPV menurunkan regulasi CCR7 dengan meningkatkan IL-6 dalam lini sel kanker serviks [96,97]. Di sisi lain, model in vitro menunjukkan bahwa LC dari CC yang distimulasi oleh s-Poly-I:C mengekspresikan CCR7 dan meningkatkan migrasi ke ligannya (CCL21), yang menggarisbawahi pentingnya ekspresi mereka untuk migrasi LC ke kelenjar getah bening untuk priming T-sel [98,99].

Setelah APC menyusup ke kelenjar getah bening, mereka bertemu dengan sel-T naif, tempat mereka memulai priming dan aktivasi. Pada fase ini, telah diamati selama uji coba in vivo CC bahwa terdapat CD8 utama LC plus sel-T dengan aktivitas proliferasi sedang, produksi IFN- rendah, dan tingkat IL-10 yang tinggi [100] dan IL-17A [101]. Dalam kasus spesifik IL-10 (antiinflamasi sitokin), perlu dicatat bahwa pada CC, keratinosit, makrofag, dan LC juga memiliki peningkatan produksi IL-10 [102], dan satu studi mengamati bahwa sel Treg, in vitro, melalui efek IL-10, mengurangi kapasitas aktivasi sel T naif, yang dapat ditafsirkan sebagai mekanisme umpan balik dari respons imun [102,103]. Telah dibuktikan bahwa penurunan tingkat ekspresi miR-155 mungkin terkait dengan infeksi HPV dan menciptakan lingkungan mikro yang menguntungkan untuk karsinogenesis dengan menurunkan ekspresi IFN dan meningkatkan ekspresi IL-10 [104,105]. Selain itu, model in vivo menggunakan tikus K14E7 yang mengekspresikan protein E7 HPV-16, menunjukkan penurunan priming CD8 plus sel-T oleh LC [106], pengurangan jumlah sel Th1 yang dipriming oleh DC, dominasi sel-T priming dengan Foxp3 plus fenotipe, dan ekspresi tinggi CD73 dan reseptor folat 4, dari CD4 plus sel-T naif [107]. Namun, secara tidak terduga, penelitian lain yang menggunakan model tikus in vivo yang mengekspresikan protein E7 HPV-16, meskipun mendapatkan pengurangan jumlah dan penanda aktivasi LC; selain itu, penurunan priming CD8 plus sel T sitotoksik tidak bergantung pada LC [108].

Pengamatan terakhir mungkin terkait dengan fakta bahwa ada beberapa subtipe APC dan ini pada gilirannya menunjukkan tahapan pematangan yang bervariasi. Untuk mendukung hal ini, penelitian in vitro memberikan bukti bahwa CD8 plus sel T subtipe Langerin−DC memiliki aktivitas proliferatif yang meningkat, produksi IFN- yang tinggi, dan IL-10 yang rendah [109]. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan di mana subtipe APC terlibat langsung dalam mengatur dan mengaktifkan setiap subtipe sel-T, tergantung pada subtipe CC. Jadi, misalnya, ketika subtipe sel-T dibandingkan pada kelenjar getah bening penguras tumor dari adenokarsinoma serviks (ADC), terdapat lebih banyak sel-T, dengan dominasi sel Treg, CD8 plus sel-T dengan lebih tinggi profil 'knalpot', tingkat yang lebih tinggi dari CD8 plus sel T memori pusat (TMC CD27 plus CD45RA−), dan CD8 plus sel T memori efektor (TEM CD27−CD45RA−) daripada kasus dengan karsinoma sel skuamosa serviks (SCC) [110]. Dengan demikian, ada perbedaan (dari sudut pandang sel-T primer dan pengaktifan) di antara subtipe histologis CC yang harus dieksplorasi.

2.4. Migrasi Sel Kekebalan ke Tumor (Langkah 4)

Setelah ini, sel T prima dan diaktifkan oleh APC harus bermigrasi ke tumor (Langkah 4). Seperti yang diamati pada langkah sebelumnya, beberapa kelainan telah ditemukan. Dengan demikian, keberadaan kemokin tertentu terbukti sangat penting. Sebagai contoh, sel-sel CC telah meningkatkan produksi IL-6, yang merangsang fibroblas stroma untuk menghasilkan sitokin CCL20 melalui jalur pensinyalan CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP ), yang pada gilirannya terkait dengan peningkatan tumor perekrutan sel pro-tumorigenik CD4/IL17/CCR6 plus Th17 [41.101]. Selain itu, model in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa onkoprotein HPV E7 menurunkan regulasi ekspresi CXCL14 dengan hipermetilasi promotor CXCL14. Dengan cara ini, ekspresi paksa kemokin ini di CC mempercepat migrasi sel NK, CD4 plus sel T, dan CD8 plus sel T ke lingkungan lokal [111.112]. Demikian pula, rendahnya ekspresi XCR1 di DC telah terbukti penting karena mengurangi migrasi langsung CD8 plus sel T melalui interaksi chemokine Ligand CXCL1, serta aktivasinya sendiri dan sel NK [113.114]. Selain itu, secara in vitro, pembelahan ligan reseptor kemokin CXCL9, CXCL10, dan CXCL11 oleh matrix metallopeptidase protein 9 (MMP-9) menyebabkan penurunan migrasi sel-T; sesuai dengan temuan sebelumnya, penghambatan MMP9 menunjukkan peningkatan ekspresi CXCL10, IL-12p70, dan IL18 [115].

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa perubahan mungkin berbeda sesuai dengan subtipe histologis CC. Dengan demikian, migrasi sel-T di ADC lebih rendah daripada di SCC; fitur tunggal ini telah dikaitkan dengan ekspresi CXCL9, CXCL10, dan CXCL11 yang rendah di ADC dibandingkan dengan SCC dan diyakini bahwa ini mungkin disebabkan oleh kehadiran DC tipe 1 konvensional (cDC1) yang lebih besar di SCC daripada di ADC, yang terkait dengan produksi sitokin yang lebih tinggi yang merangsang migrasi sel CD8 plus T sitotoksik ke tumor [110]. Selain itu, ekspresi CCL4 dan -Catenin yang rendah ditemukan, serta korelasi positif antara levelnya dan cDC1 yang menginfiltrasi tumor [110]. Dengan demikian, variabilitas profil dari chemoattraction sitokin sel T sebagian dapat menjelaskan heterogenitas yang diamati pada defek migrasi sel imun di CC.

2.5. Infiltrasi Sel Kekebalan ke dalam Tumor (Langkah 5)

Setelah disiapkan dan diaktifkan, sel-T menyusup ke jaringan tumor (Langkah 5). Pada langkah ini, sel T CD4 plus Th17 dan sel T Foxp3 plus memiliki tingkat infiltrasi yang lebih tinggi daripada yang ditemukan di jaringan normal. Dipercayai bahwa kedua subtipe sel ini berkontribusi pada perkembangan tumor, melalui peningkatan IL-6, IL-10, dan transformasi faktor pertumbuhan (TGF- ) [101,116]. Selain itu, satu studi imunohistokimia telah menyelidiki hubungan antara tingkat STING, CD103 plus infiltrasi sel T, dan prognosis kanker serviks. Studi ini menemukan bahwa kombinasi tingkat STING yang tinggi dan CD103 yang tinggi ditambah infiltrasi sel T merupakan sarana untuk mencapai prognosis yang lebih baik pada kanker serviks. Namun, perlu dicatat bahwa penelitian tambahan diperlukan untuk memahami sepenuhnya mekanisme yang mendasari asosiasi ini dan menentukan potensi yang tepat dari infiltrasi STING dan CD103 plus sel T, sebagai target terapi pada kanker serviks [117]. Selain itu, bukti mendukung pandangan bahwa perubahan matriks ekstraseluler yang dihasilkan oleh perkembangan dan perkembangan sel tumor memainkan peran penting dalam mengatur infiltrasi sel imun. Jadi, misalnya, sel tumor menstimulasi sintesis komponen matriks oleh fibroblas, dengan menciptakan struktur yang lebih padat yang menghambat infiltrasi sel imun seperti CD8 plus Tcells [118]. Di antara bukti mekanisme yang memfasilitasi peningkatan pertumbuhan tumor dan metastasis dengan penurunan infiltrasi sel T adalah remodeling matriks ekstraseluler dan stimulus melalui faktor pertumbuhan dan sitokin [115.119].

Dengan demikian, telah terjadi peningkatan produksi protein matriks ekstraseluler seperti fibronektin 1 (FN1), MMP1, dan MMP9 pada keadaan peradangan kronis dan tumor serviks [51,119-122]. Selain itu, penulis mendeteksi korelasi positif antara tingkat ekspresi mereka dan peningkatan proses inflamasi kronis, perkembangan klinis, invasi, dan metastasis tumor [119.120.122]. Untuk alasan ini, kombinasi penggunaan MMP9 dengan penanda tumor lain seperti CA-125 telah direkomendasikan untuk diagnosis CC [121]. Studi in vitro dengan sel SiHa, HeLa, dan C-33A dilakukan untuk menganalisis migrasi sel-sel ini dan ditemukan bahwa asam fenil-laktat (PLA) yang sering diproduksi oleh mikrobiota lactobacilli meningkatkan migrasi sel dan ekspresi MMP9 [123.124]. Disarankan bahwa harus ada peningkatan translokasi nuklir faktor IκB dan p65 oleh stimulus PLA dengan mengaktifkan jalur pensinyalan NF-kB [124]. Di antara mekanisme yang disarankan dalam pengaturan ekspresi MMP9 adalah peningkatan produksi IL-6 oleh sel tumor kanker serviks [95]

Proses neovaskularisasi abnormal pada kanker serviks menunjukkan bahwa hal itu tidak hanya terkait dengan suplai darah ke sel tumor; itu juga berkontribusi untuk membangun lingkungan imunosupresif tumor. Hal ini karena angiogenesis terjadi secara anomali dan menyebabkan diferensiasi sel imunosupresif dan penurunan kapasitas infiltrasi dan fungsi sel imun sitotoksik [125]. Ketika teknik imunohistokimia digunakan pada karsinoma sel skuamosa serviks, faktor yang diinduksi hipoksia-1 (HIF-1 ) ditemukan (a) diregulasi, (b) menyebabkan prognosis yang lebih buruk [126], dan (c) diidentifikasi sebagai kemungkinan protein yang terlibat dalam proses ini. Dipercayai bahwa hipoksia yang dihasilkan oleh lingkungan mikro tumor merangsang ekspresi HIF-1 dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) sambil menyebabkan angiogenesis abnormal dan mengubah ekspresi beberapa molekul adhesi antar sel (ICAM) dan adhesi sel vaskular molekul (VCAM) [127].

Ketika garis keturunan sel kanker serviks yang berbeda yang terinfeksi dengan berbagai jenis HPV dibandingkan, diamati bahwa tergantung pada garis keturunan, ada perbedaan dalam infiltrasi sel kekebalan. Misalnya, in vivo dan menggunakan tikus telanjang dan model RAG1−/−, sel SiHa (HPV16 plus ) dan Hela (HPV18 plus ) menunjukkan infiltrasi sel inflamasi yang lebih besar daripada sel C33A (HPV−) [128]. Selain itu, faktor penghambat migrasi makrofag (MIF) dan CCL5 tingkat tinggi diamati di semua sel; namun, hanya sel SiHa dan HeLa yang menurunkan regulasi ekspresi ICAM, dan penghambat aktivator plasminogen-1 (PAI-1) diregulasi oleh sel C33A dan diregulasi ke bawah oleh sel SiHa dan HeLa [128]. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa berbagai jenis HPV yang menginfeksi serviks secara kronis juga harus diperhitungkan, dengan tujuan mengklarifikasi perbedaan yang diamati pada infiltrasi sel imun pada tumor kanker serviks.

2.6. Pengenalan Sel Tumor oleh Sel Kekebalan Tubuh (Langkah 6)

Selanjutnya, sel-T menginfiltrasi jaringan tumor, dan ini memungkinkan mereka untuk mengenali sel-sel kanker. Namun, terdapat bukti sel tumor kanker serviks dengan downregulasi beberapa gen MHC, yang mengakibatkan berkurangnya pengenalan sel tumor oleh sel T sitotoksik dan sel NK [129,130]. Di antara gen MHC-I yang diturunkan regulasinya yang ditemukan pada kanker serviks adalah human leukocyte antigen (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E, dan HLA g [131]. Bukti kanker kepala dan leher telah disediakan untuk mengidentifikasi mekanisme downregulasi yang terlibat, serta downregulasi ekspresi CXCL14 yang disebabkan oleh infeksi kronis HPV dan karenanya downregulasi gen MHC-I [112]. Hal ini dipercaya dapat terjadi dengan cara yang sama pada kanker serviks [112]. Oleh karena itu, pengujian in vivo dan in vitro dilakukan untuk memberikan bukti bahwa circEYA1 sebuah RNA sirkular diturunkan regulasinya pada adenokarsinoma serviks dan memiliki kapasitas untuk menangkap upregulasi CXCL14 miR-582-3p [132]. Selain itu, studi metilom, menggunakan keratinosit yang diabadikan, menemukan bahwa elemen promotor distal (CGI) dari gen HLA-E menunjukkan hipermetilasi oleh onkoprotein HPV E7 dan dikaitkan dengan penurunan regulasi [131]. Namun, perlu dilakukan lebih banyak studi epigenetik dengan tujuan memahami mekanisme spesifik pengenalan imunologis sel tumor oleh sel-T.

Gen kompleks MHC-II juga menjadi target perubahan ekspresinya. Dengan demikian, model in vivo, menggunakan tikus K14.E7, menunjukkan penurunan regulasi MHC-II dalam LC epidermal infiltrasi, dan peningkatan regulasi gen yang terkait dengan penurunan respons imun, seperti Indoelamina-2-3-dioxygenase (IDO) 1, Arginase 1, IL-12/23p40, dan IL-6 [106]. Selain itu, ditemukan pada kanker serviks bahwa sel Foxp3 plus Treg, upregulasi in vitro dari E3 ubiquitin ligase RING-CH (MARCH) 1 terkait-membran, dan E3 ubiquitin ligase. Protein ini mendegradasi CD86 dan MHC-II dari DC, yang dimediasi oleh IL-10 yang diproduksi oleh sel Foxp3 plus Treg [103]. Protein yang ada dalam matriks ekstraseluler juga tampaknya memainkan peran penting dalam mekanisme pengenalan sel tumor. Sehubungan dengan ini, bukti ditemukan bahwa protein galektin (Gal) 3 mencegah interaksi antara reseptor TCR dan CD8, menyebabkan inaktivasi dan menginduksi aktivitas imunosupresif [133]. Dengan demikian, pengenalan sel tumor oleh sel imun dapat diubah secara global dan tidak hanya oleh jalur kompleks MHC-I.

2.7. Penghancuran Sel Tumor (Langkah 7)

Akhirnya, setelah sel tumor dikenali oleh sel-T, mekanisme yang menyebabkan penghancuran sel tumor harus dipicu (Langkah 7). Tanda-tanda cacat yang terungkap pada tahap ini meliputi upregulasi molekul co-inhibitor seperti inducible T-cell co-stimulator ligand (ICOSLG), CD276, V-set domain-containing T-cell activation inhibitor (VTCN), dan ligan protein kematian sel terprogram (PD-L), yang telah terbukti menjadi salah satu mekanisme penghambatan utama respon imun antitumor [134.135]. Pada kanker serviks terkait-HPV, ekspresi PD-L1 dan interferon-inducible 16 receptor (IFI16) tingkat tinggi telah diamati, dan ekspresi ini dikaitkan dengan perkembangan tumor. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa IFI16 dapat menstimulasi ekspresi PD-L1 melalui jalur STING-TBK1-NF-kB [136].

Studi yang dilakukan baru-baru ini mengungkapkan bahwa sel-T dari pasien kanker serviks menampilkan ekspresi PD-1 yang meningkat, yang menyebabkan produksi TGF- dan IL-10 yang lebih besar, penurunan kadar IFN-, dan gangguan Proliferasi sel-T, sehingga membentuk toleransi imunologis dan memfasilitasi pertumbuhan tumor [135.137]. Untuk memperkuat hal ini, uji in vitro menunjukkan bahwa penghambatan ekspresi PD-L1 dalam sel CaSki dikaitkan dengan peningkatan proliferasi dan aktivitas sitotoksik CD8 plus sel T [138.139]. Selain itu, selain peningkatan level ekspresi PD-1, CD8 plus sel-T infiltrasi pada karsinoma sel skuamosa memiliki profil 'kelelahan' yang lebih tinggi dan peningkatan regulasi imunoglobulin sel-T dan domain-mucin yang mengandung (TIM) 3 dan gen aktivasi limfosit (LAG) 3 [110]. Telah ditemukan dalam pengujian in vitro bahwa protein E2 dari HPV risiko tinggi menurunkan regulasi STING, sebuah sensor dari sistem respons imun bawaan dari tumor yang membantu dalam produksi IFN tipe I [139].

Perubahan yang tepat dalam fungsi STING pada CC terkait HPV belum sepenuhnya dijelaskan. Namun, sebuah studi in vitro telah menunjukkan bahwa protein HPV16 E7 dapat berinteraksi dengan NLRX1 dan meningkatkan pergantian sensor STING, yang menyebabkan penurunan respons interferon dan perkembangan serta perkembangan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC). Interaksi antara protein HPV16 E7, NLRX1, dan STING yang ditemukan di HNSCC mungkin menunjukkan bahwa ada mekanisme pengaturan serupa untuk sistem respon imun inang di CC [140]. Selain itu, dilaporkan bahwa protein HPV E7 mungkin menekan ekspresi STING melalui mekanisme epigenetik [141]. Sebagai hasilnya, telah disarankan bahwa jalur pensinyalan STING dapat bertindak sebagai pengontrol penting dari CIC, tidak hanya dengan memainkan peran dalam menghancurkan sel tumor tetapi juga mengaktifkan DC, meningkatkan presentasi antigen, mengaktifkan, dan membedakan pertumbuhan T. -sel, merangsang infiltrasi limfosit T sitotoksik (CTL) dan menghambat infiltrasi sel T pengatur penekan kekebalan [20].

Sehubungan dengan sitotoksisitas CD8 plus sel T, ditemukan penurunan ekspresi E-cadherin dan ini terkait dengan prognosis yang lebih buruk pada kanker serviks [142.143]. E-cadherin telah terbukti penting untuk polarisasi dan pelepasan butiran sitotoksik yang digunakan oleh CD8 plus sel T sitotoksik untuk membunuh sel tumor, yang dirangsang oleh interaksi antara integrin E (CD103) sel T yang menginfiltrasi tumor dan E-cadherin sel tumor [144-148].

Pengaruh beberapa metabolit dalam respon imun seluler juga telah dipelajari. Dengan demikian, korelasi positif telah ditemukan antara konsentrasi metabolit triptofan yang diproduksi oleh sel kanker dan perkembangan tumor dan metastasis kelenjar getah bening pada karsinoma sel skuamosa serviks [149]. Di antara metabolit yang dipelajari adalah quinurenine, sedangkan rasio quinunerin/triptofan meningkat pada kanker serviks [150]. Sebuah studi in vitro menggunakan garis keturunan yang berbeda dari kanker serviks menunjukkan peningkatan regulasi IDO1 enzim pendegradasi triptofan; namun, downregulation in vitro menunjukkan tidak ada perbedaan dalam pertumbuhan sel tumor [151]. Namun demikian, penelitian menggunakan model mencit BALB/c nude dan K14.E7 (mengekspresikan gen HPV E7) in vivo menunjukkan bahwa penurunan regulasi IDO1 secara signifikan terkait dengan peningkatan jumlah sel NK infiltrasi dan penurunan pertumbuhan tumor [151.152]. Mekanisme yang terlibat dalam model tikus K14.E7 telah diidentifikasi dengan mencatat bahwa upregulasi IDO1 dikaitkan dengan sekresi IFN lokal dan penekanan CD8 plus sel T [152].

Pada tahap ini, pengaturan tanggapan kekebalan oleh sel CD4 plus T juga tampaknya sangat penting. Bukti menunjukkan ada insiden yang lebih tinggi dari kanker serviks pada pasien dengan imunosupresi oleh infeksi human immunodeficiency virus (HIV) [153.154]. Diamati bahwa peningkatan jumlah sirkulasi CD4 plus NKG2D plus sel T dan ekspresi reseptor kostimulatori CD28 yang rendah pada pasien kanker serviks terkait dengan berkurangnya frekuensi penanda sitotoksik dan berkurangnya produksi sitokin proinflamasi [155]. Selain itu, terdapat bukti bahwa protein galektin-1 (Gal-1) menginduksi pembersihan sel CD4 plus Th17 dan Th1 dan menginduksi proliferasi sel Treg [133].

Interaksi antara subtipe sel imun yang berbeda juga dapat mempengaruhi penghancuran sel tumor. Dengan demikian, model penelitian in vitro menunjukkan bahwa LC kanker serviks yang distimulasi dengan s-Poly-I:C memiliki peningkatan ekspresi penanda maturasi sel (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1, dan MHCII), peningkatan migrasi, dan peningkatan produksi sitokin proinflamasi terkait dengan stimulasi [respons sitotoksik yang dimediasi sel dari CD8 plus sel (IL-1beta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alpha, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beta, dan RANTES) [99]. Namun, percobaan in vivo menggunakan tikus telah menemukan bahwa penipisan LC meningkatkan aktivitas sitotoksik sel-T [109]. Dalam beberapa tahun terakhir, telah diamati bahwa sel CD4 plus T dapat dibedakan menjadi subtipe dengan fungsi yang tidak jelas atau kontroversial, seperti sel Th17 [156.157]. Studi yang menganalisis kanker serviks secara keseluruhan menemukan bahwa keberadaan sel Th17 berhubungan dengan prognosis yang baik [158]. Namun, analisis yang hanya melibatkan ADC menunjukkan bahwa dominasi sel Th17 menginduksi perkembangan tumor [159]. Baru-baru ini, jumlah sel T PU.1 plus yang lebih tinggi telah ditemukan pada kanker serviks jika dibandingkan dengan jaringan serviks normal, namun fungsinya masih belum diketahui [160]. Sampai saat ini, ketika model in vivo telah digunakan dengan tikus CH3, sel-sel ini telah terbukti memiliki fungsi penghambatan yang efektif pada pertumbuhan karsinoma sel skuamosa rongga mulut, dan menginduksi apoptosis dengan merangsang produksi IL-9 dalam sel tumor [ 161]. Namun, masih perlu untuk mengklarifikasi fungsinya pada kanker serviks.

Di antara mekanisme lain yang dipelajari terkait untuk membunuh sel tumor adalah metabolisme spesies oksigen reaktif. Jadi, dalam SCC, ada bukti peningkatan regulasi gen dual oxygenase 1 (DUOX1), dual oxygenase 2 (DUOX2), dan NADPH oksidase 2 (NOX2). Sebuah asosiasi telah ditemukan dengan peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit, mungkin dengan mekanisme yang melibatkan interferon gamma (IFN-), produksi interferon alfa (IFN-), dan aktivasi jalur pensinyalan sel NK [162]. Tabel 1 menunjukkan setiap langkah CIC dan perubahannya untuk target yang tidak teratur pada kanker serviks.

3. Imunoterapi Bertarget CIC pada Kanker Serviks

3.1. Vaksin DNA

Berdasarkan perubahan yang ditemukan pada pelepasan antigen (Fase 1), telah dilakukan studi alternatif untuk memperkenalkan molekul berbeda yang dapat mengaktifkan respon imun. Di antaranya, ada vaksin berbasis epitop terapeutik; namun, ketidakmungkinan peptida kecil menghasilkan respon imun yang kuat merupakan tantangan untuk pengembangan vaksin jenis ini [163]. Oleh karena itu, beberapa penelitian telah menggunakan epitop HPV E6 dan E7 yang terkait dengan adjuvan, namun hasilnya masih dalam tahap awal [164]. Imunisasi genetik telah didokumentasikan sebagai strategi yang efektif untuk menginduksi imunitas humoral dan seluler pada sejumlah besar model hewan [165.166]. Namun, beberapa penelitian menunjukkan imunogenisitas yang rendah, yang dapat dijelaskan dengan masuknya materi genetik dalam sel non-spesifik, dan ketidakmampuannya untuk bereplikasi atau menyebar melalui sel tetangga secara in vivo [167,168]. Dengan demikian, ada banyak studi penelitian yang dirancang untuk mempotensiasi vaksin terapeutik DNA, seperti optimalisasi sistem pengiriman DNA ke sel, melalui cara fisik (elektroporasi, biobalistik, tato, dll.) dan metode kimia (liposom, partikel nano, kationik). peptida, dll.) [169–175]. Upaya telah dilakukan untuk memperbaiki urutan gen itu sendiri: adaptasi kodon untuk ekspresi pada mamalia [176]; fusi dengan protein lain yang mendukung antigen vaksinasi yang ada [177-179]; dan penggabungan molekul co-stimulator seperti sitokin dan kemokin [180-182]. Namun, hasil dari vaksin ini masih belum cukup untuk digunakan sebagai pengobatan dan masih dalam tahap studi pra-klinis [171].

3.2. Vaksin Berbasis DC

Sebagai hasil dari perubahan yang diidentifikasi dalam presentasi antigen (Langkah 2 dan 3), vaksin terapeutik menggunakan DC telah muncul sebagai pilihan pengobatan yang menjanjikan dalam beberapa tahun terakhir [183]. Penggunaan DC untuk pengembangan vaksin terapeutik melawan kanker didasarkan pada kapasitasnya untuk menghadirkan antigen dan menginduksi respon imun yang efektif, melalui priming dan stimulasi proliferasi dan aktivasi sel-T [184]. Saat ini, percobaan dengan vaksin terapeutik melawan kanker berdasarkan DC melibatkan paparannya terhadap antigen HPV, jenis protein antigenik lainnya, peptida atau lisat tumor ex vivo, infeksi atau transfeksi DC dengan DNA atau RNA yang mengkode antigen HPV, dan pengiriman DC berikutnya. kepada pasien [183.185–187]. Beberapa penelitian telah terbukti efektif dalam mengobati kanker serviks pada tahap praklinis.

Sebagai contoh, DC berdenyut dengan protein fusi, dibentuk oleh peptida fungsional protein kejut termal Mycobacterium tuberculosis (MTBHsp70) yang menyatu dengan domain ekstraseluler dari reseptor peptida formil 1 (FPR1), menunjukkan peningkatan pematangan DC, serta peningkatan kemampuan untuk meningkatkan IL-12p70, IL-1 , produksi TNF-, dan meningkatkan efek sitotoksik sel-T sitotoksik (CTL) pada tikus [187]. Faktanya, dalam penelitian baru-baru ini, eksosom turunan DC yang dimuat dengan peptida E7 dan poli (I:C) digunakan, model in vitro dan in vivo, yang menginduksi pembentukan dan proliferasi CD8 plus sel T sitotoksik, bersama dengan peningkatan IL-2 dan sekresi IFN- dan pengurangan pelepasan IL-10 [186]. Selain itu, studi in vitro, menggunakan kombinasi biologis RIX-2 (dibentuk oleh: IL-1 , IL-2, IL-6, IL-8, TNF , GM-CSF, dan IFN ) dalam sel LC, telah menunjukkan peningkatan regulasi penanda maturasi, peningkatan produksi IL-12p70, CXCL10, dan CCL2, peningkatan ekspresi CCR7 dan migrasi sel, serta peningkatan proliferasi dan aktivasi CD8 sitotoksik plus sel-T [188]. Namun, sejumlah masalah serius perlu diklarifikasi untuk meningkatkan keefektifan vaksin ini dan meningkatkan infiltrasi dan retensi sel-T efektor, termasuk identifikasi reseptor membran dan aktivator DC, dan penentuan subtipe spesifik DC mana yang mungkin terlibat dalam proses ini untuk stimulasi dan aktivasi sel-T yang efektif [189].

3.3. Vaksin Berbasis Sel-T

Perubahan yang diamati pada Langkah 4 hingga 7 dari CIC telah memunculkan strategi terapeutik yang berfokus pada peningkatan fungsi sel-T. Dengan demikian, ada bukti bahwa E6 dan E7 HPV epitop spesifik sel CD4 plus dan CD8 plus dapat diproduksi in vitro, menggunakan limfosit yang diekstrak dari kelenjar getah bening pasien kanker serviks [190]. Selain itu, uji klinis fase II pada pasien dengan kanker serviks metastatik, menggunakan infus sel T yang dirawat secara ex vivo dan dipilih sebagai reaktif terhadap E6 dan E7; itu diamati dalam beberapa kasus bahwa ada regresi kanker yang lengkap atau sebagian [191]. Namun, saat ini, tingkat kemanjuran sekitar 30 persen telah dicatat, bersamaan dengan perkembangan resistensi terapeutik [191-193]. Selain itu, respons variabel terhadap bentuk pengobatan ini dapat dijelaskan baik oleh variabilitas genetik individu maupun heterogenitas sel kanker. Untuk menguatkan ini, mutasi diamati pada interferon gamma 1 dan reseptor HLAA [194]. Selain itu, terdapat bukti bahwa reaktivitas sel-T terhadap tumor kanker serviks yang terinfeksi16- HPV berbeda dengan reaktivitas yang diamati pada tumor18-yang terinfeksi HPV [195]. Dengan demikian, sebelum dapat digunakan untuk meningkatkan efektivitas pengobatan ini, desain terapi jenis ini memerlukan studi yang lebih mendalam tentang genetika masing-masing individu dan karakteristik tumor sebelum memberikan pengobatan ex vivo pada pasien. Sel-T.

3.4. Terapi Berbasis RNA Non-Coding

Studi tentang resistensi terhadap imunoterapi telah menemukan bahwa RNA non-coding dapat memodulasi proses ini [196]. Di antara mikroRNA yang dipelajari pada kanker serviks, ditemukan bahwa ekspresi PD-L1 dapat diturunkan regulasinya dengan stimulasi dengan miR140/142/340/383 dan supresi miR-18a [197]. Strategi ini sangat bermanfaat karena penggunaan antibodi anti-PD-1/PD-L1 dalam uji klinis fase I dan fase II pada kanker serviks menunjukkan efektivitas dan resistensi yang rendah terhadap pengobatan [198.199]. Studi lain menunjukkan bahwa pemberian miR-34a dan sPD-1, menggunakan gelembung mikro lipid kationik subkutan pada tikus, menyebabkan peningkatan produksi IFN- yang terkait dengan peningkatan respons imun antitumor [200]. Baru-baru ini, studi praklinis kanker serviks lainnya merekomendasikan penginduksian ekspresi E-cadherin dengan merangsang ekspresi miR-185-5p [201], menggunakan miR-126 untuk induksi sitotoksisitas yang dimediasi oleh TNF- dan FasL [ 202] dan menggunakan lncRNA HOX (HOTAIR—antisense transkrip RNA HOX non-coding panjang), yang bekerja secara kompetitif melawan miR-148a dan telah menunjukkan kemampuan untuk berpartisipasi dalam regulasi ekspresi HLA-G [203]. Namun, bukti menunjukkan bahwa strategi ini masih perlu ditingkatkan.

3.5. Pengeditan Gen CRISPR/Cas9

Alat baru untuk menghilangkan ekspresi onkoprotein HPV, E6 dan E7, adalah alat pengedit gen CRISPR/Cas9. Inturi dan Jemth [204] mendemonstrasikan bahwa knockout dari onkoprotein ini oleh CRISPR/Cas9 mengaktifkan jalur pensinyalan p53/p21 dan pRb/p21 untuk dipulihkan, yang menginduksi penuaan pada sel-sel ini. Sehubungan dengan kemampuan sistem CRISPR/Cas untuk menghambat pertumbuhan sel tumor serviks pada tikus telanjang, diamati bahwa volume tumor secara signifikan lebih kecil pada tikus yang menjalani pembelahan mRNA E6/E7 oleh sistem CRISPR/Cas dibandingkan dengan sistem CRISPR/Cas. kelompok kontrol [205.206]. Studi lain menunjukkan bahwa gangguan onkogen HPV oleh CRISPR/Cas9 pada karsinoma sel skuamosa orofaring (OPSCC) HPV-positif menghasilkan pemulihan jalur cGAS-STING. Hasil ini memberikan wawasan baru tentang pengobatan yang diperlukan untuk menargetkan infeksi HPV, serta kanker serviks, karena STING telah dianggap sebagai target imunoterapi baru yang potensial untuk kanker serviks [207,208].

Dalam studi baru-baru ini yang menggunakan tikus SCID yang dimanusiakan dengan xenograft sel SiHa, pemblokiran jalur PD-1 melalui CRISPR/Cas9 dianalisis bersama dengan sistem gugur onkogen HPV. Hasilnya menunjukkan bahwa fungsi limfosit telah dipulihkan dengan peningkatan jumlah sel T CD8 plus dan CD4 plus, serta sel dendritik [209]. Selain itu, penelitian oleh Zhen dan rekan [210] menunjukkan bahwa pengiriman liposom CRISPR/cas9, in vivo, dapat mengeliminasi HPV, yang menghasilkan peningkatan jumlah sel T CD8 dan ekspresi sitokin pro-inflamasi. Penurunan jumlah sel T reg dan sel penekan myeloid juga diamati.

Bentuk inovatif pengiriman sistem CRISPR/Cas merupakan kemajuan besar karena memungkinkan pendekatan klinis baru diadopsi untuk pengobatan HPV dan karsinoma serviks, dan efektivitasnya telah terbukti luar biasa baik in vivo maupun in vitro. Pengiriman komponen CRISPR/Cas, yang disuntikkan secara intratumor, menunjukkan penurunan yang mencolok dalam laju pertumbuhan tumor dan tumor, serta mempertahankan struktur yang berdekatan dan memastikan bahwa teknologi tersebut memiliki kondisi keamanan yang baik untuk sel normal. Pengiriman sistemik CRISPR/Cas juga telah dicatat dalam literatur dan telah membuka aplikasi terapi baru dan potensial yang tidak terbatas pada situs aplikasi [211].

4. Kesimpulan

Berdasarkan hasil studi yang disebutkan di atas, jelas, tingkat kerumitan yang tinggi terlibat ketika mempelajari respon imun antitumor karena ada beberapa penyimpangan dalam semua fase respon imun adaptif seluler terhadap kanker serviks [212]. Demikian juga, CD8 plus sel T sitotoksik memainkan peran kunci dalam menghancurkan sel tumor. Namun, bukti menunjukkan bahwa ini saja tidak cukup untuk mencapai respons imun antitumor yang efisien. Oleh karena itu, penelitian ini perlu dikaji bersama dengan jenis sel lain yang terlibat dalam KSK. Misalnya, fungsi dari subtipe APC yang berbeda dapat memengaruhi baik priming dan aktivasi sel-T, serta kapasitas migrasi dan efektornya. Fungsi imunosupresif sel Treg juga harus diperhitungkan karena terdapat interaksi yang konstan dan dinamis antara berbagai jenis sel imun dan sel tumor. Selain itu, karena banyak penelitian yang melakukan analisis kanker serviks secara holistik, terdapat beberapa hasil yang kontradiktif antara subtipe kanker serviks seperti ADC dan SCC. Oleh karena itu, pemisahan studi menurut subtipe histologisnya dapat membantu mengklarifikasi mekanisme yang terlibat dalam respons imun dengan cara yang lebih efektif.

Saat ini, strategi yang diadopsi untuk memerangi perubahan ini tidak cukup efektif dan hanya sekelompok kecil pasien yang mendapat manfaat [196.213]. Hal ini mungkin dihasilkan oleh fakta bahwa sebagian besar target terapeutik yang teridentifikasi adalah hasil analisis reduksionis yang telah berkontribusi secara signifikan untuk pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme respon imun. Namun demikian, respon imun sangat terintegrasi dan membutuhkan terapi yang mencapai banyak target, sambil mencegah mekanisme kompensasi menghasilkan resistensi terhadap pengobatan. Demikian pula, pendekatan terapeutik masa depan harus memiliki pandangan yang lebih personal. Misalnya, perbedaan respon imun terhadap kanker serviks yang disebabkan oleh variabel seperti subtipe histologi, strain HPV, usia, dan stadium klinis harus dieksplorasi lebih lanjut.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, JPA dan ECC; pencarian literatur, JPA dan ECC; menulis—persiapan draf asli, JPA; menulis—review dan editing, BMC dan ECC; pengawasan, ECC dan BMC Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Studi ini dibiayai sebagian oleh Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Finance Code 001.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Referensi

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimasi Insidensi dan Kematian di Seluruh Dunia untuk 36 Kanker di 185 Negara. CA Cancer J.Clin. 2021, 71, 209–249. [Referensi Silang]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lee, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Syah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et al. Perkiraan beban global kanker serviks yang terkait dengan HIV. Lanset Glob. Kesehatan 2021, 9, e161–e169. [Referensi Silang]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Kanker Serviks Uteri: Update 2021. Int. J.Gynecol. Obstet. 2021, 155 (Suppl. S1), 28–44. [Referensi Silang]

4. Wiemann, B.; Starnes, racun CO Coley, faktor nekrosis tumor dan penelitian kanker: Perspektif sejarah. Pharmacol. Ada. 1994, 64, 529–564. [Referensi Silang] [PubMed]

5. McCarthy, EF Racun William B. Coley dan pengobatan sarkoma tulang dan jaringan lunak. Iowa Orthop. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS Hadiah Nobel Kedokteran 2018 diberikan kepada imunoterapi kanker. Kanker BMC 2018, 18, 1086. [Referensi Silang]

7. Pelopor Imunoterapi Kanker Memenangkan Nobel Kedokteran. Tersedia online: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (diakses pada 16 Desember 2022).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 plus limfosit T sitotoksik dalam imunoterapi kanker: Tinjauan. J. Sel. Fisik. 2019, 234, 8509–8521. [Referensi Silang] [PubMed]

9. Maskey, N.; Maskey, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et al. Infiltrasi limfosit CD4 dan CD8 di lingkungan serviks uterus yang terinfeksi HPV. Manajer Kanker. Res. 2019, 11, 7647–7655. [Referensi Silang] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 plus bantuan sel T dalam imunologi kanker dan imunoterapi. Nat. Pendeta Immunol. 2018, 18, 635–647. [Referensi Silang]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. Kontribusi sel T pengatur kanker: Tinjauan. J. Sel. Fisik. 2018, 234, 7983–7993. [Referensi Silang]

12. Moynihan, KD; Irvine, Peran DJ untuk Kekebalan Bawaan dalam Imunoterapi Kombinasi. Kanker Res. 2017, 77, 5215–5221. [Referensi Silang] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Cornen, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medzhitov, R.; Vivier, E. Memanfaatkan kekebalan bawaan dalam terapi kanker. Alam 2019, 574, 45–56. [Referensi Silang] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. Pentingnya model tikus yang dimanusiakan untuk evaluasi respon imun humoral terhadap vaksin kanker. Pers. Kedokteran Univ. 2018, 7, 13–18. [Referensi Silang]

15. Pernis, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Program kekebalan adaptif pada kanker payudara. Imunologi 2016, 150, 25–34. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com