Zebrafish, Medaka, dan Turquoise Killifish Untuk Memahami Gangguan Neurodegeneratif/Perkembangan Saraf Manusia Bagian 5

5. Gangguan Perkembangan Saraf Manusia pada Ikan Kecil

Gangguan perkembangan saraf pada manusia didiagnosis berdasarkan hubungan relatif antara perilaku seseorang dan masyarakat, seperti karakteristik perkembangan dan kesulitan dalam kehidupan sosial, bukan berdasarkan diagnosis genetik atau biomarker seperti pemindaian MRI [123].

Gangguan perkembangan saraf mengacu pada kesulitan atau hambatan tertentu dalam perkembangan sistem saraf pada masa kanak-kanak, yang mempengaruhi perkembangan fisik, kognitif, dan perilaku anak. Penyakit ini umum terjadi pada anak-anak dan banyak anak yang terkena penyakit ini. Namun, gangguan perkembangan saraf tidak berarti anak akan terkena dampaknya sepanjang hidupnya. Dengan intervensi ilmiah dan kepedulian keluarga, anak dapat tumbuh dan berkembang secara sehat hingga menjadi dewasa.

Memori adalah salah satu kemampuan kognitif penting manusia. Ini adalah bagian integral dari kehidupan sehari-hari dan pekerjaan belajar kita. Dampak gangguan perkembangan saraf terhadap daya ingat terutama diwujudkan dalam aspek-aspek berikut: Pertama, gangguan perkembangan saraf dapat mempengaruhi kemampuan belajar anak. Karena perkembangan sistem sarafnya terpengaruh, anak mungkin mengalami kesulitan berbahasa dan komunikasi, sehingga anak sulit memahami pengetahuan dan materi pembelajaran yang diajarkan guru. Pada saat yang sama, anak mungkin kurang konsentrasi selama proses belajar dan sulit berkonsentrasi dalam menyelesaikan tugas, yang juga akan mempengaruhi daya ingatnya.

Kedua, gangguan perkembangan saraf dapat mempengaruhi kemampuan anak dalam bersosialisasi dan mengelola emosi. Hal ini dapat menyebabkan anak kesulitan berinteraksi dengan teman sebayanya dan menjalin hubungan yang mendalam dengan mereka. Masalah kesehatan sosial dan emosional ini dapat menyebabkan ketidakstabilan mental anak sehingga dapat mempengaruhi daya ingat.

Namun, meski gangguan perkembangan saraf berdampak pada daya ingat, bukan berarti anak tidak bisa memiliki kemampuan daya ingat yang baik. Dengan intervensi ilmiah dan kepedulian keluarga, anak-anak secara bertahap dapat mengatasi kesulitan-kesulitan tersebut. Orang tua dapat membantu anak membentuk kebiasaan belajar yang baik sesuai dengan kebutuhannya, memberikan bimbingan belajar yang tepat sasaran, dan bekerja sama dengan guru untuk bersama-sama menciptakan lingkungan yang baik bagi tumbuh kembang anak.

Selain itu, keikutsertaan anak dalam beberapa aktivitas olah raga, aktivitas musik, dan lain-lain yang sesuai untuknya juga dapat bermanfaat bagi perkembangan fisik dan intelektualnya. Ini juga dapat membantu memperkuat kemampuan sosial dan emosional mereka, sehingga meningkatkan daya ingat mereka.

Singkatnya, gangguan perkembangan saraf mungkin berdampak tertentu pada daya ingat anak, namun hal ini tidak mempengaruhi pertumbuhan sehat anak. Melalui intervensi ilmiah dan kepedulian keluarga, anak secara bertahap dapat mengatasi rintangan, mengembangkan kemampuan ingatan yang baik, dan tumbuh menjadi bakat yang berguna. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Salah satu keterbatasan penggunaan ikan kecil untuk mempelajari gangguan perkembangan saraf adalah kecil kemungkinannya ikan kecil akan memenuhi kriteria diagnostik untuk gangguan perkembangan saraf pada manusia.

Meskipun sulit untuk menerapkan fungsi kompleks tingkat tinggi manusia pada ikan zebra, ada laporan dalam beberapa tahun terakhir bahwa ikan zebra dapat digunakan sebagai hewan model untuk gangguan perkembangan saraf dengan menerapkan analisis perilaku yang meniru respons sosial manusia.

Lebih lanjut, sebagaimana telah disebutkan, kegunaan ikan kecil di laboratorium sebagai hewan model untuk gangguan perkembangan saraf telah menghasilkan banyak temuan menarik dalam hal pengamatan yang konsisten dari skala seluler dan molekuler hingga analisis jaringan, perkembangan, dan perilaku. Gangguan spektrum autisme ( ASD) adalah salah satu gangguan perkembangan saraf yang paling umum.

Meskipun patogenesis ASD belum diketahui, temuan dari analisis genetik komprehensif pasien ASD telah dikumpulkan, dan database gen risiko timbulnya ASD telah dibuat. SFARI (https://gene.sfari.org/; diakses pada 30 November 2021), database yang dioperasikan oleh Simon Foundation di Amerika Serikat, tersedia untuk referensi. Saat ini terdapat 1.023 gen terdaftar yang diklasifikasikan berdasarkan intensitas risiko.

Selain itu, faktor genetik telah diakui dalam patogenesis gangguan pemusatan perhatian/hiperaktivitas (ADHD), dan dalam beberapa tahun terakhir, temuan dari meta-analisis analisis asosiasi genom telah terakumulasi (124-126). Berikut ini adalah ringkasan laporan penelitian yang menggunakan model gen mutan ikan zebra yang diduga terkait dengan gangguan perkembangan saraf ini (Tabel 2).

DYRK1A adalah serin/treonin kinase yang penting untuk perkembangan dan fungsi otak, dan aktivasi berlebih dari protein ini diamati pada sindrom Down [133]. Selain itu, DYRK1A termasuk dalam skor 1 dalam database SFARI dan dianggap sebagai gen risiko yang sangat relevan untuk ASD. Kim dkk. menghasilkan dan menganalisis ikan zebra knockout Dyrk1aa, ortolog dari DYRK1A.

Mereka menunjukkan bahwa ikan knockout dewasa menunjukkan mikrosefali, analisis perilaku menunjukkan bahwa perilaku kecemasan berkurang dengan tes noveltank, dan interaksi sosial terganggu dengan tes shoaling dan tes preferensi sosial.

Mereka menyimpulkan bahwa ini adalah perubahan perilaku mirip autis pada ikan [127]. Dengan cara yang sama, garis KO ortolog ikan zebra dihasilkan untuk SHANK3 dan NRXN2, yang termasuk dalam skor 1 gen risiko ASD dalam database SFARI. SHANK3 diekspresikan secara luas di otak dan terutama terlibat dalam pembentukan perancah postsinaptik dan transmisi saraf [134].

Liu dkk. menghasilkan ikan zebra knockout Shank3b yang menunjukkan gangguan interaksi sosial dengan analisis perilaku dan melaporkan penurunan ekspresi Homer1, protein pengikat SHANK, di otak ikan dewasa (128). NRXN2 adalah protein transmembran yang berada di terminal prasinaps dan terlibat dalam konstruksi sinapsis dan mekanisme pelepasan neurotransmitter (135).

Tikus knockout NRXN2 telah digunakan sebagai model untuk autisme dan telah terbukti menunjukkan peningkatan perilaku seperti kecemasan dalam pengujian seperti tes kotak terang/gelap dan tes labirin plus tinggi [136]. Koh dkk. menghasilkan Nrxn2a ikan zebra knockout dan menemukan peningkatan perilaku seperti kecemasan dalam uji tangki baru, menunjukkan bahwa perubahan perilaku seperti autisme juga terjadi pada ikan zebra [129].

PER1 dikenal sebagai gen jam, dan analisis asosiasi genom pasien ADHD menunjukkan bahwa gen ini adalah gen risiko ADHD (124). Huang dkk. menciptakan ikan zebra Per1bknockout dan menunjukkan bahwa ikan remaja hiperaktif, mengalami peningkatan frekuensi serangan dalam uji serangan bayangan cermin, dan diselamatkan dengan injeksi mikro per1b mRNA.

Mereka juga menunjukkan bahwa kandungan dopamin menurun pada otak ikan zebra KO Per1b dan bahwa fenotip yang terlalu aktif dapat diselamatkan dengan selegiline (inhibitor monoamineoxidase B) atau methylphenidate (inhibitor transporter dopamin, pengobatan ADHD pada manusia).

Mereka juga menganalisis tikus KO PER1. Mirip dengan model ikan zebra, tikus KO PER1 menunjukkan hiperaktif dan penurunan kandungan dopamin dalam sampel otak, menunjukkan kemungkinan bahwa kelainan PER1 mungkin terlibat dalam kelainan saraf dopaminergik pada ADHD [131]. Laporan ini cukup mengesankan karena menunjukkan adanya kelestarian fenotip di antara spesies vertebrata, termasuk karakteristik perilakunya.

Untuk meringkas bagaimana karakteristik perilaku ikan zebra mengekspresikan gejala gangguan perkembangan saraf manusia, "reaktivitas terhadap kecemasan" berhubungan dengan hipersensitivitas sensorik/kekurangan sensorik pada gangguan spektrum autisme, "kurangnya kepadatan" sebagai kesulitan dalam komunikasi sosial dan interaksi antarpribadi, serta "hiperaktivitas dan agresi" sebagai fenotipe untuk gejala hiperaktif/impulsif pada ADHD, dapat dievaluasi dalam setiap pengujian.

Bahkan jika perbedaan anatomi dan fisiologis tidak jelas dalam model penyakit, jika beberapa fenotipe dapat diperoleh melalui analisis perilaku, hal ini mungkin dapat digunakan sebagai tonggak untuk menilai apakah beberapa intervensi dapat memberikan penyelamatan, seperti skrining farmakologis yang tinggi [130– 132].

Yang harus diperhatikan secara cermat adalah penafsirannya dalam analisis perilaku. Meskipun analisis perilaku tikus mempunyai sejarah panjang dan telah distandarisasi oleh banyak peneliti, analisis perilaku ikan zebra masih dalam tahap pengembangan.

Misalnya, pengujian tangki baru melacak perilaku ikan zebra setelah mereka dipindahkan ke tangki baru dan mengumpulkannya serta memproses secara statistik berapa banyak waktu yang mereka habiskan di kedalaman air tertentu dan seberapa jauh mereka melakukan perjalanan. Dalam pengujian ini, ikan zebra pertama-tama menghabiskan waktu bersembunyi di dasar akuarium dan kemudian secara bertahap memperluas jangkauan aktivitasnya ke permukaan.

Jika diamati bahwa ikan zebra menghabiskan lebih sedikit waktu di dasar akuarium dan segera mulai bergerak mendekati permukaan, hal ini mungkin memiliki arti yang berbeda tergantung pada apakah dijelaskan sebagai "tidak mudah merasa cemas" atau "hiperaktif dan impulsif". Lihat referensi untuk daftar perilaku ikan zebra [137], ringkasan analisis perilaku dan keterbatasannya, dan kontras dengan analisis perilaku pada tikus [138–140].

Analisis perilaku melihat kebiasaan ikan, namun penting untuk mempertimbangkannya secara kritis ketika menerapkannya pada manusia. Akan lebih meyakinkan jika tren fenotipe dapat diamati melalui beberapa pengujian, daripada membuat asumsi berdasarkan hasil analisis perilaku tunggal.

Selain analisis perilaku, jenis metode lain yang dapat mengevaluasi respons terhadap stres juga sedang dipertimbangkan; misalnya dengan mengevaluasi tingkat kortisol, yang merupakan salah satu hormon stres [141–143].

Masih banyak aspek yang belum diketahui dalam penggunaan ikan kecil sebagai model fungsi otak manusia yang lebih tinggi dan gangguan perkembangan saraf manusia, dan kami berharap semakin banyak penelitian yang terkumpul.

Selain itu, ikan zebra juga digunakan dalam bidang psikiatri untuk menganalisis skizofrenia dan depresi. Sangat menarik untuk melihat fenotip ikan zebra sebagai hewan model untuk gejala kejiwaan [144,145]. Meskipun bidangnya berbeda, ikan zebra digunakan dengan cara yang sama seperti yang dijelaskan dalam ulasan ini. Untuk informasi lebih lanjut, lihat publikasi bagus lainnya [139,146,147].

6. Kesimpulan

Dalam ulasan kali ini, kami telah membahas ciri-ciri ikan zebra, medaka, dan ikan turquoisekillifish di laboratorium dan analisis aktual penyakit neurodegeneratif dan gangguan perkembangan saraf menggunakan ikan kecil ini. Dalam analisis kelainan saraf manusia, ikan kecil merupakan hewan teladan yang sangat baik dan akan dikembangkan lebih lanjut di masa depan. Pada titik ini, kita perlu memiliki rasa rendah hati terhadap hewan model mamalia. Sekalipun berbagai hasil percobaan ditunjukkan pada ikan kecil, jika hal yang sama dapat ditunjukkan pada tikus, maka dampaknya bisa lebih besar pada tikus.

Untuk menunjukkan makna dan nilai penggunaan ikan kecil, desain penelitian diharapkan dapat memanfaatkan karakteristik ikan kecil dan manfaatnya di laboratorium, seperti yang dijelaskan dalam ulasan ini. Selain itu, kita tidak boleh lupa bahwa kita sedang mengamati saraf manusia. sistem melalui ikan-ikan kecil. Mungkin tidak jelas apa arti perubahan RNA dan protein pada ikan kecil dalam konteks penyakit dan kelainan pada manusia jika kita hanya memperhatikan ikan kecil.

Begitu pula dengan makna perubahan morfologi dan fungsi fisiologis pada tingkat organ serta makna perubahan perilaku yang diperoleh melalui analisis perilaku. Arti dari hasil yang diperoleh dari ikan-ikan kecil akan menjadi jelas ketika hasilnya dihubungkan dengan hewan model mamalia seperti tikus dan kemudian ke analisis manusia. Jika hubungan seperti itu dapat terjalin antara ikan kecil dan sampel lainnya, ikan-ikan ini dapat menjadi alat yang semakin kuat dan berguna untuk mengatasi gangguan neurologis manusia.

Kontribusi Penulis: HM dan KK menulis naskahnya. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari AMED (Nomor Hibah JP19gm6110028 danJP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (Nomor HibahJP 14516799 (HM), JP 16690735 (HM) dan JP 17925674 (HM)) dan JST [Litbang Moonshot] [Nomor Hibah JPMJMS2024] (HM).

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak berlaku.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Data dan alat yang dijelaskan dalam naskah ini tersedia berdasarkan permintaan.

Ucapan Terima Kasih: Kami mengucapkan terima kasih kepada Shinano Kobayashi dan Noriko Matsui atas partisipasinya dalam diskusi yang bermanfaat dan terus memberikan dukungan. Kami berterima kasih kepada Ai Ito atas karyanya pada ilustrasi.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Pemeliharaan larva ikan zebra pada suhu suboptimal. J. Term. biologi. 2018, 74, 170–173. [Referensi Silang]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka sebagai organisme penelitian: Dulu, sekarang dan masa depan. Mekanisme. Dev. 2004, 121, 599–604. [Referensi Silang]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. Kotak peralatan genom dan genetik teleost medaka (Oryzias latipes). Genetika2015, 199, 905–918. [Referensi Silang]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Distribusi, polimorfisme warna dan penggunaan habitat ikan pembunuh Afrika Nothobranchiusfurzeri, vertebrata dengan masa hidup terpendek. J.Ikan. biologi. 2009, 74, 198–212. [Referensi Silang]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR Protokol Perumahan Laboratorium Ikan Killifish Pirus (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Contoh. 2018, 134, 57073. [Referensi Silang]

6. Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I.;dkk. Genom Killifish Pirus Afrika Memberikan Wawasan tentang Evolusi dan Arsitektur Genetik Umur. Sel 2015,163, 1539–1554. [Referensi Silang]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR Ikan pembunuh pirus: Model yang dapat disesuaikan secara genetik untuk mempelajari penuaan. J.Eks. biologi. 2020, 223(Lampiran 1), jeb209296. [Referensi Silang]

8. Lowery, LA; Sive, H. Pembentukan awal ventrikel otak ikan zebra terjadi secara independen dari sirkulasi dan memerlukan produk gen nagie okodan ikan gabus/atp1a1a.1. Pembangunan 2005, 132, 2057–2067. [Referensi Silang]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driever, W. Ekspresi transporter dopamin membedakan neuron dopaminergik dari neuron katekolaminergik lainnya pada embrio ikan zebra yang sedang berkembang. Mekanisme. Dev. 2001, 101, 237–243. [Referensi Silang]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driever, W. Analisis proyeksi katekolaminergik yang komprehensif mengungkapkan integrasi neuron tunggal dari sistem dopaminergik naik dan turun ikan zebra. Nat. Komunitas. 2011, 2, 171. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com