Vitamin D Dan Kesehatan Ginjal: Bagaimana Kedua Pemain Kunci Ini Berinteraksi Untuk Fungsi Optimal

1. Pendahuluan

Denominasi "vitamin D" mengacu pada sekelompok senyawa steroid yang larut dalam lemak yang penting untuk penyerapan usus dan untuk pengaturan metabolisme kalsium dan fosfat [1]. Isoform terpenting dalam fisiologi manusia adalah ergokalsiferol (vitamin D2) dan kolekalsiferol (vitamin D3), juga dikenal sebagai kalkulus; sedangkan yang pertama hanya disintesis pada tumbuhan dan jamur (asupan makanan), yang kedua bersifat eksogen dan diproduksi secara endogen dari fotolisis 7-dehidrokolesterol oleh radiasi UVB di kulit [2]. Kalsiol mengalami hidroksilasi dua langkah untuk berubah menjadi bentuk aktif biologis, kalsitriol. Pertama, vitamin D 25-hidroksilase di hati memediasi D2/D3 untuk berubah menjadi 25(OH)D (kalsidiol), suatu bentuk kuantitatif yang banyak digunakan untuk menentukan kadar vitamin D dalam serum, dan didefinisikan sebagai bentuk asli . Langkah selanjutnya adalah hidroksilasi pada karbon 1 diproksimal ginjaltubulus untuk membentuk kalsitriol, juga disebut sebagai 1,25-dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D]. Serum 1,25(OH)2D memberikan sedikit informasi tentang status vitamin D, dan biasanya normal atau bahkan meningkat bila hiperparatiroidisme dikaitkan dengankekurangan vitamin D [3]. 

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHEDefisiensi VITAMIN D

1,25(OH)2D mencapai organ target melalui protein pengikat vitamin D (VDBP) dalam sirkulasi sistemik, kemudian berikatan dengan reseptor vitamin D lokal (VDR). Diketahui bahwa VDR termasuk dalam kelompok besar faktor transkripsi nuklir teraktivasi ligan, dan dapat membanggakan ekspresi yang hampir ada di mana-mana dan bergantung pada jaringan dalam sel berinti [4]. Selain memicu penyerapan, pengeluaran, dan mobilisasi kalsium dan fosfor, vitamin D juga menjalankan beberapa fungsi non-osteogenik dan non-kalsemik, sehingga berperan penting dalam kesehatan ekstraskeletal [3].

Untuk menghindari keracunan, kalsidiol dan kalsitriol diatur secara ketat oleh 25(OH)D 24- hidroksilase (CYP24A1), yang merupakan enzim inaktivasi vitamin D utama untuk kedua senyawa tersebut [5]. Selain itu, hormon paratiroid (PTH) dan faktor pertumbuhan fibroblas 23 (FGF23) juga mengatur metabolisme vitamin D. PTH diproduksi oleh kelenjar paratiroid akibat rendahnya kadar kalsium serum; keduanya merangsang pergantian tulang dan meningkatkan regulasi kadar 1,25(OH)2D karena induksi ekspresi ginjal dari sitokrom tokrom (CYP27B1) yang terlibat. FGF23 sebaliknya diproduksi oleh osteoblas dan osteoklas sebagai respons terhadap kadar fosfat dan kalsitriol serum yang tinggi dan menurunkan regulasi produksi kalsitriol dengan menghambat CYP27B1 di ginjal [6,7]. Pada Gambar 1, efek sistemik utama dari 1,25(OH)2D ar

Vitamin D dalam Homeostasis Tulang

Vitamin D memiliki kendali langsung dan tidak langsung terhadap pembentukan matriks tulang, karena fungsi fisiologis utamanya adalah modulasi penyerapan atau reabsorpsi kalsium dan fosfor pada berbagai tingkat. Dalam kerangka ini, ginjal memiliki keterlibatan yang besar: ketika kalsium dan fosfor anorganik disaring menjadi purin, 1,25(OH)2D, bersama dengan PTH, mengatur reabsorpsinya melalui berbagai saluran dan transporter di segmen tubular distal [8]. Dalam kondisi fungsi ginjal normal, sekitar 98% kalsium yang disaring adalahdiserap kembali di ginjal; di tubulus proksimal, di mana diuretik thiazide, 1,25(OH)2D, dan PTH tidak berpengaruh, mekanisme paraseluler yang bergantung pada Na memediasi pengambilan 50-60% dari keseluruhan kalsium. Lengkung desendens dan lengkung Henle yang tipis dan menaik hanya berperan kecil dalam homeostasis kalsium. Di sisi lain, persentase penting pengambilan kembali mineral yang disaring terjadi di bagian tebal dan menaik (20%), tubulus distal (10–15%),

bergantung dan dimediasi oleh saluran kalsium epitel, calbindin, dan membran plasma Ca2+ ATPase (ATP2B1) [9-11]. Fungsi penting lainnya dari vitamin D adalah peningkatan reabsorpsi kalsium dan fosfor usus. Hal ini memang ditunjukkan oleh pengaruh vitamin D yang besar terhadap jumlah penyerapan kalsium enterik: dengan kekurangan 25(OH)D, hanya 10-20% dari asupan kalsium yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah, sementara tingkat prohormon yang memadai meningkatkan penyerapan. hingga 30–40% [12,13]. Banyak efek langsung vitamin D pada jaringan tulang belum diketahui sepenuhnya. Namun, ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa vitamin D terlibat dalam penumpukan jaringan tulang.

Fungsi penting lainnya dari vitamin D adalah peningkatan reabsorpsi kalsium fosfor usus. Hal ini memang ditunjukkan oleh besarnya pengaruh vitamin D terhadap jumlah serapan kalsium enterik: dengan defisiensi 25(OH)D, hanya 10-20% asupan kalsium dari makanan yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah, sementara kadar prohormon yang memadai meningkat. penyerapan menjadi 30-40%(12,13). Banyak efek langsung vitamin D pada jaringan tulang belum diketahui sepenuhnya. Namun, ada sejumlah besar bukti yang menunjukkan bahwa keterlibatan vitamin D dalam deposisi dan remodeling jaringan tulang tidak hanya diwakili melalui regulasi kadar Ca/P serum dengan koordinasi yang erat dengan PTH namun juga melalui efek langsung pada sel-sel tulang. mengekspresikan VDR, osteoblas, dan osteoklas (14). Terlepas dari kenyataan bahwa hidroksilasi 1a dari (OH)D menjadi 125(OH)D dalam sel tulang telah dijelaskan beberapa tahun yang lalu, penemuan aktivitas autokrin/parakrinnya untuk maturasi dan proliferasi osteoblas dan osteoklas masih relatif baru [15]. Telah terbukti bahwa 1,25(OH)2D meningkatkan ekspresi RANKL, osteokalsin, dan osteopontin, yang terkait dengan pematangan dan mineralisasi osteoblas. Selain itu, 1,25(OH)2D juga mengontrol aktivitas resorptif osteoklastik yang hiperaktif dan meningkatkan regulasi ekspresi FGF23 dan sclerostin melalui VDR [16].

3. Vitamin D pada Penyakit Ginjal Kronis dan Penyakit Ginjal Stadium Akhir

Pasien denganpenyakit ginjal kronis(CKD) dan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) lebih banyak terjadikekurangan vitamin D yang parahdan ketidakcukupan dibandingkan denganpopulasi yang sehat. Definisi yang berbeda darikekurangan vitamin Ddan ketidakcukupan yang diberikan selama beberapa tahun terakhir, sehingga menghasilkan pedoman, rentang, dan batasan yang heterogen. Namun, sebagian besar dokter mengacu pada rekomendasi Masyarakat Endokrin, dimana konsentrasi 25(OH)D < 20 ng/mL didefinisikan sebagai defisiensi, konsentrasi antara 21 dan 29 ng/mL sebagai insufisiensi, dan kadar serum > 30 ng/mL sebagai normal/ kecukupan [16]. Mengingat pembatasan diet yang serius pada subjek dengan gangguan fungsi ginjal dan adanya penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi rawat inap dan mobilitas (menyebabkan paparan sinar matahari lebih rendah), pasien CKD biasanya memerlukan suplementasi vitamin D, terutama suplemen berbasis kolekalsiferol dan kalsifediol [17]. Selain itu, 1 -hidroksilasi 25(OH)D terganggu karena kerusakan jaringan ginjal. Hipokalsemia dan hiperfosfatemia yang diakibatkannya, sekunder akibat gagal ginjal, menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dan peningkatan kadar serum faktor pertumbuhan fibroblas 23 (FGF23) yang diturunkan dari osteosit dalam serum [18]. PTH dan FGF23 memiliki efek berlawanan pada regulasi 1 -hidroksilase: meskipun PTH meningkatkan ekspresinya untuk membalikkan tren kehilangan kalsium, FGF23, yang dipicu oleh retensi fosfat, menghambat ekspresi 1 -hidroksilase ginjal [7]. Insufisiensi 25(OH)D dan 1,25(OH)2D jangka panjang dan hiperparatiroidisme sekunder mengakibatkan kerusakan tulang dengan spektrum luas, umumnya ditemukan pada populasi CKD/ESRD yang dikenal sebagai penyakit ginjal kronik-kelainan mineral dan tulang (CKD- MBD) [19].

4. Vitamin D dan CKD-MBD

Defisiensi 25(OH)D dan 1,25(OH)2D yang berkepanjangan menyebabkan penurunan kepadatan mineral tulang dan pengeroposan tulang yang progresif, sehingga membebani pasien dengan berbagai kelainan tulang, risiko patah tulang patologis yang lebih tinggi, morbiditas dan mortalitas yang signifikan. , dan pada akhirnya, peningkatan biaya perawatan kesehatan [20,21].

Dalam praktek klinis, beberapa sebutan digunakan untuk mengindikasikan penyakit tulang yang berhubungan dengan CKD, dan mereka dapat diringkas dalam tiga entitas patologis yang mendasar: osteoporosis, CKD-MBD, dan osteodistrofi ginjal [22].

Osteoporosis didefinisikan sebagai kelainan tulang yang sistemik, dimana kekuatan dan daya tahan tulang terganggu, dan dengan demikian, pasien yang terkena osteoporosis memiliki peningkatan risiko patah tulang karena penurunan kepadatan massa tulang (BMD, kuantitas mineral per sentimeter persegi, dinyatakan dalam g/ cm2) dan kualitas tulang (BQ, komprehensif mikroarsitektur, mineralisasi, turnover, dan akumulasi microcrack) [23-28]. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), "osteoporosis didefinisikan sebagai BMD yang terletak 2,5 standar deviasi atau lebih di bawah nilai rata-rata wanita muda yang sehat (skor T < −2,5 SD)". Ambang batas kedua yang lebih tinggi yang terletak antara −1 dan −2.5 SD menggambarkan “massa tulang rendah” atau osteopenia [23].

CKD-MBD adalah kelainan metabolisme mineral sistemik, yang diawali oleh retensi fosfor dan peningkatan kadar FGF23 dan PTH, yang mengakibatkan kerusakan integritas tulang. Penyakit ini ditandai oleh perubahan biomarker utama CKD-MBD (kalsium, fosfor, vitamin D, dan PTH) yang berhubungan dengan anomali dalam pergantian tulang, mineralisasi, dan volume (TMV); kalsifikasi ekstraskeletal; dan aterosklerosis [29]. Pada Gambar 2, patogenesis CKD-MBD digambarkan secara skematis.

Gambar 2. Patogenesis CKD-MBD dan efek sistemik utamanya. FGF23, faktor pertumbuhan fibroblas 23; P, fosfor; PTH, hormon paratiroid; Ca, kalsium

Terakhir, sebutan "osteodistrofi ginjal" menggambarkan gambaran morfologi penyakit tulang yang berbeda yang dapat didiagnosis pada CKD melalui biopsi tulang [30], menurut klasifikasi TMV. Dalam hal ini, tulang kortikal menjadi perhatian utama [22]. Osteitis fibrosa cystica adalah penyakit utama di antara kelainan tulang ini dan ditandai dengan pergantian tulang yang tinggi yang memicu produksi tulang fibrosa, bukan tulang pipih yang resisten, akibat tingginya kadar PTH serum [22]. Sebaliknya, pada penyakit tulang adinamik, pergantian tulang yang rendah sering terjadi karena berkurangnya aktivitas osteoblas dan osteoklas. Akibatnya, kemampuan tulang untuk melepaskan atau menyimpan kalsium terganggu, sehingga mengakibatkan fluktuasi kadar kalsium yang luas [24,25

Konsentrasi fisiologis 25(OH)D memiliki efek penghambatan pada transkripsi PTH [28]. Pada hiperparatiroidisme sekunder, 25(OH)D memiliki efek sinergis dengan 1,25(OH)2D pada produksi PTH [28].

Defisiensi vitamin D (25(OH)D dan 1,25(OH)2D) sangat umum terjadi pada populasi CKD. Sebelumnya, analisis cross-sectional terhadap 825 pasien HD menunjukkan bahwa 78% dari kelompok tersebut mengalami defisiensi vitamin D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Beberapa penelitian telah melaporkan hubungan antara 25(OH)D bebas dan penurunan PTH serum [31]. Namun demikian, beberapa orang lainnya belum mencapai kesimpulan seperti itu [32]. Faktanya, masih belum pasti apakah kadar 25(OH)D dapat mewakili total vitamin D yang aktif secara biologis. Faktanya, suplemen kolekalsiferol dan kalsifediol efektif dalam meningkatkan kadar 25(OH)D total dan bebas serta terkait dengan penurunan kadar PTH serum [33]. Pada pasien CKD, suplementasi dengan kolekalsiferol menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi serum 25(OH)D dan penurunan kadar PTH bila dibandingkan dengan plasebo [34]. Baru-baru ini, Westerberg melaporkan bahwa kolekalsiferol dosis tinggi (8000 IU/hari) pada pasien dengan CKD stadium 3-4 mencegah perkembangan hiperparatiroidisme sekunder, tanpa peningkatan risiko hiperkalsemia dan hiperfosfatemia [35].

Pedoman KDIGO CKD-MBD tahun 2017 menyarankan bahwa defisiensi vitamin D harus diperbaiki jika CKD stadium 3 hingga 5a, pasien yang belum menjalani dialisis, memiliki tingkat PTH yang progresif atau terus-menerus tinggi [19]. Pemberian vitamin D dapat dianggap sebagai terapi tambahan untuk pencegahan hiperparatiroidisme sekunder karena tingginya prevalensi defisiensi vitamin D pada populasi umum dan pasien CKD. Selain itu, vitamin D memiliki banyak efek pleiotropik dan sistemik, seperti dijelaskan di atas. Meskipun lebih banyak bukti mendukung manfaat memulai suplementasi vitamin D untuk menurunkan perkembangan hiperparatiroidisme sekunder, efisiensi pemberian vitamin D untuk tujuan ini masih memerlukan uji coba yang lebih acak dan terkontrol untuk membuktikannya.

5. Pengaruh Terapi Vitamin D

Karena umur kompleks 25(OH)D dan protein pengikat vitamin D (15 hari), regimen pemberian harian, mingguan, atau bulanan dapat efisien untuk memulihkan kadar 25(OH)D [18,36,37] .

Saat ini, tidak ada bukti yang mendukung satu formulasi nutrisi vitamin D dibandingkan yang lain pada CKD, dan tidak ada bukti yang ditemukan menganalisis manfaat yang diperoleh dari kombinasi nutrisi (ergokalsiferol, kolekalsiferol, dan kalsifediol) dan vitamin D teraktivasi (VDRAs, kalsitriol, dan paricalcitol) [14]. Laporan terbaru menunjukkan bahwa pada pasien dengan CKD, bentuk nutrisi vitamin D memiliki kemanjuran penurunan PTH yang buruk dan suplementasi vitamin D lebih rendah dibandingkan VDRA untuk pengobatan hiperparatiroidisme, khususnya pada pasien dialisis [14,27]. Namun, suplementasi kolekalsiferol pada pasien dialisis menyebabkan peningkatan kadar 25(OH)D dan 1,25(OH)2D, menunjukkan bahwa aktivitas ekstra-ginjal mungkin signifikan pada pasien ini [14]. Efek ini bergantung pada dosis vitamin D, jenis senyawa vitamin D, durasi penelitian, dan populasi yang diperiksa

Kandula dkk. melaporkan bahwa nutrisi vitamin D menyebabkan peningkatan kadar 25(OH)D tanpa mempengaruhi kadar kalsium dan fosfor namun menyebabkan penurunan kadar PTH serum (penurunan 41%), sebagian besar pada pasien dialisis [38-40]. Jean dkk. menggambarkan efek positif dari suplementasi 25(OH)D sistematis selama periode pra-dialisis untuk mencegah hiperparatiroidisme sekunder (SHPT) [41].

Mengenai metabolisme mineral, vitamin D telah menunjukkan berbagai efek yang melibatkan perkembangan gagal ginjal dan penyakit kardiovaskular. Pemberian kolekalsiferol dosis tinggi tampaknya memperbaiki parameter kardiovaskular dan endotel pada anak-anak dengan CKD, diukur melalui dilatasi aliran, kekakuan arteri, dan dosis plasma homosistein dan von Willebrand [42]. Meskipun demikian, Karakas dkk. mengkonfirmasi bahwa pemberian kolekalsiferol meningkatkan persentase dilatasi aliran pada pasien yang menjalani perawatan dialisis kronis [43].

Pada pasien CKD diabetes yang menggunakan inhibitor enzim pengubah angiotensin, penurunan proteinuria dengan penambahan vitamin D asli telah dijelaskan [44]. Sebuah RCT oleh Meireless dkk. mengungkapkan bahwa kolekalsiferol mendorong peningkatan regulasi ekspresi CYP27B1 dan VDR pada monosit dan menurunkan kadar IL-6 serum dan protein C-reaktif [45]. Dalam meta-analisis baru-baru ini, Mann et al. gagal menemukan efek signifikan suplementasi vitamin D terhadap kematian [46].

Pada tahun 2014, analisis Cochrane menunjukkan beberapa bukti bahwa vitamin D dapat menurunkan semua penyebab kematian dan kematian akibat kanker pada peserta lanjut usia. Peningkatan ekskresi kalsium urin, insufisiensi ginjal, kanker, dan kelainan kardiovaskular, gastrointestinal, psikiatris, atau kulit tidak dipengaruhi secara signifikan secara statistik oleh suplementasi vitamin D [47].