Perawatan Untuk Penyakit Ginjal Kronis: Tinjauan Literatur Sistematis Dari Uji Coba Terkendali Secara Acak

{0}}

PENGANTAR

Diperkirakan 840 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit kronispenyakit ginjal(CKD) [1], yang bertanggung jawab atas 1,2 juta kematian dan 35,8 juta tahun hidup yang disesuaikan dengan kecacatan pada tahun 2017 [2]. Namun, hanya 12 persen penderita yang menyadari kondisinya [3]. CKD didiagnosis ketika perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) menurun di bawah 60 mL/menit/1,73 m2 atau rasio albumin-kreatinin urin (UACR) sama atau melebihi 30 mg/g selama 3 bulan atau lebih [4]. Seiring perkembangan CKD, biaya perawatan kesehatan meningkat dan kualitas hidup terkait kesehatan (HRQoL) berkurang, dengan biaya terbesar dan beban HRQoL terkait dengangagal ginjal(eGFR \15 mL/min/1,73 m2 ) [5, 6]. Hasil klinis yang merugikan, pemanfaatan dan biaya perawatan kesehatan, dan beban penyakit juga meningkat karena albuminuria memburuk [7-9], dan UACR 30-300 mg/g (meningkat sedang) dan bahkan [300 mg/g (meningkat parah) sekarang dianggap penting. prediktor risiko untuk perkembangan CKD, kejadian kardiovaskular, dan kematian [4]. Oleh karena itu, identifikasi dini dan intervensi farmakologis dapat menunda atau mencegah perkembangan CKD. Pedoman saat ini merekomendasikan penggunaan penghambat renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (baik penghambat enzim pengubah angiotensin atau penghambat reseptor angiotensin) untuk menunda atau mencegah perkembangan CKD [4]. Uji klinis kelas obat lain untuk menambah inhibitor RAAS, menunda perkembangan, dan meningkatkan hasil hampir tidak memenuhi tujuan utama mereka [10], kecuali untuk inhibitor sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2). Awalnya dikembangkan sebagai agen penurun glukosa darah, laporanginjaldan manfaat kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 (T2D) [11-14] serta manfaat kardiovaskular pada pasien dengan gagal jantung (HF) [15-17] telah mendorong evaluasi inhibitor SGLT2 pada pasien dengan CKD yang sudah menerima standar perawatan perawatan dengan inhibitor RAAS. Tinjauan literatur sistematis ini mengeksplorasi pengobatan yang dievaluasi pada pasien dengan CKD sejak tahun 1990 untuk memungkinkan penilaian data kontemporer relatif terhadap lanskap pengobatan secara keseluruhan.

Kata kunci:Albuminuria; Semua penyebab kematian; Penyakit ginjal kronis; Diabetes; Perkiraan laju filtrasi glomerulus; Gagal ginjal; ginjal

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN PENYAKIT GINJAL/GINJAL

METODETinjauan literatur sistematis ini dilakukan sesuai dengan rekomendasi Cochrane [18], Pusat Tinjauan dan Diseminasi [19], dan Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan [20]. Protokol telah terdaftar di PROSPERO (CRD42020190152). Artikel ini didasarkan pada studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak mengandung studi baru dengan peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh salah satu penulis.

Sumber Data dan PencarianMenggunakan istilah yang tercantum dalam Bahan Tambahan, kami mencari MEDLINE, Embase, dan Perpustakaan Cochrane untuk artikel peer-review yang diterbitkan antara tahun 1990 dan 2 November 2020, yang melaporkan hasil dari uji coba terkontrol acak prospektif desain paralel yang mengevaluasi perawatan farmakologis untuk pasien berusia 18 tahun atau lebih dengan CKD dan albuminuria. Filter pencarian untuk MEDLINE dan Embase diperoleh dari Jaringan Pedoman Antar Perguruan Tinggi Skotlandia [21], dan diadaptasi untuk Embase oleh Cochrane [22]. Sejalan dengan pedoman untuk memasukkan literatur abu-abu [18-20, 23], proses konferensi internasional utama dan pendaftar percobaan juga dicari (Bahan Tambahan). Publikasi non-bahasa Inggris, ulasan, studi kasus, laporan kasus, prosiding konferensi (selain yang diidentifikasi dalam pencarian yang dijelaskan di atas), dan penelitian pada hewan dikeluarkan.

Seleksi PercobaanSetelah menghapus duplikat dari hasil pencarian gabungan, dua peninjau independen menyaring abstrak yang diidentifikasi terhadap kriteria kelayakan yang telah ditentukan sebelumnya (Tabel 1). Abstrak yang dianggap memenuhi syarat untuk dimasukkan kemudian dibandingkan dan setiap perbedaan diselesaikan bersama atau oleh peninjau ketiga. Proses tinjauan ganda independen ini diulangi pada artikel teks lengkap untuk mengidentifikasi daftar final uji coba yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam tinjauan ini.Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas Data diekstraksi oleh satu pengulas dan divalidasi oleh yang kedua, dengan ketidaksepakatan diselesaikan oleh yang ketiga (Bahan Tambahan). Variabel biner termasuk populasi percobaan, jumlah atau proporsi pasien yang mengalami suatu peristiwa, dan tingkat kejadian per populasi atau orang. Variabel kontinu dan waktu-ke-peristiwa termasuk rasio hazard (HR), rasio odds, risiko relatif, mean, median, standar deviasi, kesalahan standar, rentang, interval kepercayaan 95 persen (CI), rentang interkuartil, dan nilai P. Hasil yang dilaporkan tanpa nilai P atau 95 persen CI diasumsikan tidak signifikan secara statistik. Hasil yang dilaporkan dengan P \ 0.05 atau dengan 95 persen CI yang tidak melewati 1,0 untuk HR atau risiko relatif diasumsikan signifikan secara statistik. Risiko bias dan kualitas pelaporan dinilai menggunakan delapan pertanyaan dari Template Pengajuan Bukti Perusahaan PMG24 (proses penilaian teknologi tunggal NICE) [24], yang dikembangkan berdasarkan rekomendasi sebelumnya [19]. Jawaban 'ya' 'tidak' 'atau' 'tidak jelas karena pelaporan yang tidak memadai'' diperlukan. Tergantung pada pertanyaannya, jawaban 'ya''atau''tidak', dapat menunjukkan risiko bias yang lebih tinggi atau lebih rendah (Bahan Tambahan).

Kepatuhan terhadap Pedoman EtikaArtikel ini didasarkan pada studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak mengandung studi baru dengan peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh salah satu penulis.

HASIL 

Hasil PencarianSecara keseluruhan, 40.550 catatan diidentifikasi (Gbr. 1). Setelah penghapusan 20.773 duplikat, 19.777 abstrak ditinjau berdasarkan kriteria kelayakan, dan 19.557 dikeluarkan. Teks lengkap dari 220 artikel ditinjau, dan 121 dikeluarkan (Tabel S1). Penambahan satu artikel lagi, diidentifikasi selama pencarian prosiding konferensi, menghasilkan 100 artikel yang memenuhi syarat yang menyediakan data untuk 89 uji coba terkontrol secara acak (Tabel 2). diterbitkan sebelum 2010. Empat puluh tiga percobaan (48,3 persen ) adalah fase 3 (n=29), fase 4 (n=10), fase 2/3 (n=3), atau fase 3/4 (n=1), dan sebagian besar buta ganda (61,8 persen ) atau label terbuka (32,6 persen) (Gbr. S1a, b). Empat puluh enam percobaan (51,7 persen) tidak melaporkan fase percobaan mereka. Sebagian besar percobaan mendaftarkan 50-100 pasien per kelompok, meskipun 10 dilakukan dan seterusnya tahun 2004 mendaftarkan lebih dari 1000 pasien per kelompok [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Empat puluh tiga percobaan (48,3 persen) mendaftarkan pasien dengan T2D, 29 mendaftarkan pasien dengan atau tanpa T2D (32,6 persen), dan 17 mendaftarkan pasien tanpa T2D (19,1 persen). Di semua uji coba yang disertakan, 75,5 persen pasien memiliki T2D (Gbr. S2a, b). Semua pasien diikuti setidaknya selama 12 minggu, meskipun rata-rata atau median tindak lanjut diperpanjang hingga setidaknya 12 bulan di 60 percobaan (67,4 persen) dan setidaknya 24 bulan di 38 percobaan (42,7 persen).

Agen antihipertensi adalah intervensi yang paling umum dinilai secara keseluruhan, tetapi kira-kira dua kali lebih umum dalam uji coba pasien tanpa T2D (88 persen) dibandingkan uji coba pasien dengan (42 persen), atau dengan atau tanpa (45 persen) T2D. Agen penurun glukosa darah juga umum dalam uji coba pasien dengan T2D (37 persen). Pembanding yang paling umum adalah plasebo dalam uji coba pasien dengan T2D (53 persen) dan pembanding aktif dalam uji coba pasien tanpa (53 persen), atau dengan atau tanpa (38 persen) T2D. Plasebo juga umum dalam uji coba pasien tanpa (35 persen), atau dengan atau tanpa (34 persen) T2D (Gbr. S3a, b).

Karakteristik Pasien DasarDi lebih dari 80 persen percobaan, 50–1{{20}}0 persen pasien adalah laki-laki (Gbr. S4). Rentang usia rata-rata adalah 51.0-72,1 tahun dalam uji coba pasien dengan atau tanpa T2D (kecuali satu uji coba dengan rentang usia rata-rata 34-35 tahun [82]), 53,8-70. 2 tahun dalam uji coba pasien dengan T2D (kecuali satu uji coba dengan rentang usia rata-rata 34,0–35,0 tahun [66], dan satu uji coba dengan usia rata-rata 33 tahun [65]), dan 44,4–71,0 tahun dalam uji coba pasien tanpa T2D. Sementara etiologi CKD selain nefropati diabetik jarang dilaporkan dalam uji coba pasien dengan T2D, 13 percobaan (14,6 persen) pasien tanpa T2D dan 16 (18,0 persen) pasien dengan atau tanpa T2D melaporkan glomerulonefritis sebagai etiologi utama CKD (Tabel S2a, b). Rata-rata eGFR berkisar antara 13,9 dan 102,8 mL/menit/1,73 m2, termasuk dua percobaan yang mendaftarkan pasien dengan rata-rata eGFR [90 mL/menit/1,73 m2 (Tabel S3) [38, 59]. Percobaan paling sering melaporkan albuminuria sebagai UACR (50,6 persen), dengan rata-rata UACR berkisar antara 29,9 dan 2911,0 mg/g. Percobaan lain melaporkan UACR melalui kategorisasi menjadi normo-, mikro, atau makroalbuminuria (16,9 persen), tingkat ekskresi albumin (12,4 persen), tingkat ekskresi protein (20,2 persen), rasio protein terhadap kreatinin (18,0 persen), atau albumin urin. nilai (13,5 persen) (Tabel S4a-f).

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN FUNGSI GINJAL/GINjal

Tiga puluh satu percobaan (34,8 persen) termasuk pasien dengan riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya, dengan proporsi pasien berkisar antara 1,7 persen hingga 92,0 persen, meskipun riwayat penyakit kardiovaskular didefinisikan secara tidak konsisten atau tidak didefinisikan sama sekali ( Tabel S5). Empat belas percobaan (15,7 persen) termasuk pasien dengan gagal jantung, dengan proporsi pasien berkisar antara 0,6 persen hingga 43,1 persen (Tabel S6). Delapan puluh dua percobaan (92,1 persen) melaporkan tekanan darah sistolik dan diastolik (Tabel S7).

Hasil KompositLima puluh tujuh titik akhir komposit diidentifikasi, hanya 13 di antaranya digunakan di lebih dari satu percobaan (Gbr. S5a, b). Hasil gabungan diringkas dalam Tabel S8. Dua belas percobaan (13,5 persen) melaporkan pengurangan yang signifikan dalam risiko komposit yang terdiri dari:gagal ginjalditambah satu atau lebih kreatinin serum dua kali lipat, penurunan eGFR (C 40 persen atau C 50 persen), mortalitas (semua penyebab,ginjal,atau kardiovaskular), infark miokard (MI), stroke, perkembangan albuminuria, atau lainnya (Tabel 3). Ini termasuk uji coba yang diterbitkan sebelum 2013 mengevaluasi RAAS inhibitor losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartan (IDNT) [62], valsartan (KVT) [83], dan benazepril (ROAD, dan percobaan yang tidak disebutkan namanya) [112, 113] pada pasien dengan, tanpa, atau dengan atau tanpa T2D. Juga termasuk uji coba yang diterbitkan dan seterusnya dari 2019 mengevaluasi dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin (CARMELINA) [34], antagonis reseptor endotelin A atrasentan (SONAR) [47], dan antagonis reseptor mineralokortikoid non-steroid fifinerenone (FIDELIO-DKD) [26] pada pasien dengan T2D, serta penghambat SGLT2 canagliflflozin (CREDENCE) [27] pada pasien dengan T2D dan UACR [300-5000 mg/g. Inhibitor SGLT2 lainnya, dapagliflflozin, secara signifikan mengurangi risiko titik akhir komposit yang terdiri darigagal ginjaldan setidaknya 50 persen pengurangan eGFR ditambah kardiovaskular dan/atauginjalmortalitas pada pasien dengan atau tanpa T2D dan UACR 200-5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Gagal ginjalsebagai hasil independen dilaporkan di bawah Empat percobaan (4,5 persen) melaporkan penurunan yang signifikan dalam risiko komposit yang terdiri dari kematian kardiovaskular tanpagagal ginjal, ditambah setidaknya satu dari dua kali lipat kreatinin serum,ginjalkematian, infark miokard, stroke, rawat inap untuk gagal jantung, atau rawat inap untuk gagal jantung atau angina tidak stabil (Tabel 3). Ini termasuk uji coba CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26], dan CREDENCE [27], serta uji coba DAPA-CKD dari dapagliflflozin, yang secara signifikan mengurangi risiko titik akhir komposit yang terdiri dari mortalitas kardiovaskular dan rawat inap untuk HF [ 25]. Sebaliknya, risiko titik akhir komposit yang terdiri dari kematian kardiovaskular dan rawat inap untuk gagal jantung atau angina tidak stabil meningkat pada uji coba bardoxolone metil BEACON, aktivator faktor 2 terkait 1 faktor nuklir (berasal dari eritroid 2), meskipun pasien dalam uji coba ini memiliki CKD stadium 4, T2D, dan median UACR 320 mg/g [73].

Hasil Ginjal Gagal ginjalGagal ginjal(sebelumnya tahap akhirpenyakit ginjalatau tahap akhirpenyakit ginjal[124]) terjadi ketika eGFR menurun di bawah 15 mL/min/1,73 m2 (CKD stadium 5) dan pasien membutuhkanginjalterapi penggantian (sebelumnyaginjalterapi penggantian [124]) dalam bentuk transplantasi atau dialisis [4]. Tiga puluh dua percobaan (36,0 persen) melaporkan jumlah pasien yang berkembang menjadigagal ginjal(Tabel S9). Pengurangan risiko yang signifikan diamati dalam tujuh percobaan (7,9 persen): percobaan RENAAL losartan pada pasien dengan T2D dan UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], uji coba ROAD dosis antiproteinurat optimal losartan (P=0.046) dan benazepril (P=0.042) pada pasien tanpa T2D [112], uji coba yang tidak disebutkan namanya dari benazepril dosis konvensional pada pasien tanpa T2D (P=0.02) [113], uji coba REIN-1 dan AASK dari ramipril pada pasien tanpa T2D (keduanya P=0.01) [ 115, 118], percobaan CREDENCE dari canagliflflozin (P=0.002) [27], dan percobaan DAPACKD dari dapagliflflozin (HR 0,64; 95 persen CI 0,50-0,82) [25].

Dialisis dan Transplantasidialisis,transplantasi ginjal, atau keduanya dilaporkan dalam 17 (19,1 persen), tujuh (7,9 persen), dan dua percobaan (2,2 persen), masing-masing (Tabel S10). Hasil yang signifikan terbatas pada tiga percobaan (3,4 persen). Probucol agen penurun lipid memperpanjang waktu rata-rata untuk memulai dialisis dalam percobaan pasien dengan T2D dan UACR [ 3{{20}}0 mg/g (P=0.009 ) [71], dan jumlah pasien yang memulai dialisis secara signifikan berkurang dalam percobaan pasien tanpa T2D yang menerima captopril inhibitor RAAS (P \0,005) [121], serta pasien yang menerima dapagliflflozin dalam percobaan DAPACKD (HR 0,66; 95 persen CI 0,48-0,90 [25].

Penurunan Fungsi GinjalPersentase penurunan eGFR, penurunan rata-rata eGFR, dan pengukuran eGFR akhir pada akhir tindak lanjut dilaporkan dalam 11 (12,4 persen), 30 (33,7 persen), dan 25 (28,1 persen) percobaan, masing-masing (Tabel S11a-c ). Jumlah pasien yang mencapai penurunan eGFR sebesar 50 persen berkurang secara signifikan dalam empat uji coba (4,5 persen): uji coba SONAR atrasentan pada pasien dengan T2D dan UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], uji coba Lord dari atorvastatin agen penurun lipid pada pasien dengan atau tanpa T2D (P=0.023) [95], dan uji coba DAPA-CKD dari dapagliflflozin (HR 0,53; 95 persen CI 0,42-0,67) [25]. Dalam uji coba PREDICT dari agen perangsang eritropoiesis darbepoetin alfa, jumlah pasien tanpa T2D yang mencapai penurunan eGFR sebesar 50 persen juga berkurang secara signifikan di antara mereka yang menargetkan yang lebih tinggi (11-13 g/dL) dibandingkan yang lebih rendah (9-11 g/ dL) kadar hemoglobin (P=0.008); namun, menargetkan tingkat hemoglobin yang lebih tinggi tidak membaikginjalhasil keseluruhan [106]. Jumlah pasien yang mencapai penurunan eGFR setidaknya 40 persen secara signifikan berkurang dalam uji coba fifinerenone FIDELIODKD (HR 0.81; 95 persen CI 0,72-0,92) [26].

Dua puluh percobaan (22,5 persen) melaporkan jumlah pasien menggandakan kreatinin serum mereka (Tabel S12). Pengurangan risiko yang signifikan diamati dalam tujuh percobaan (7,9 persen): percobaan SONAR dari atrasentan (P=0.0055) [47], percobaan FIDELIODKD dari fifinerenone (HR { {13}}.68; 95 persen CI 0.55–0.82) [26], percobaan RENAAL dari losartan (P=0.006) [61], Uji coba ROAD dosis antiproteinurat optimal losartan (P=0.040) dan benazepril (P=0.041) [112], uji coba dosis konvensional benazepril (P=0 yang tidak disebutkan namanya. 02) [113], uji coba IDNT irbesartan (P \0,001 vs amlodipine, P=0.003 vs plasebo) [62], dan uji CREDENCE canagliflflozin (P \0,001) [27].

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN NYERI GINJAL / GINJAL

Gagal jantungEmpat belas percobaan (15,7 persen) melaporkan insiden HF (Tabel S13), dengan penurunan signifikan yang diamati dalam dua percobaan (2,2 persen): percobaan ASCEND dari antagonis reseptor endotelin tipe A avosentan pada pasien dengan T2D (P=0.008 dengan dosis 25-mg, P=0.05 dengan dosis 50-mg) [57] dan uji coba IDNT irbesantan (P=0.004 vs amlodipine, P=0.048 vs plasebo) [64].Rawat inap untuk HF atau Angina Tidak StabilRawat inap untuk gagal jantung dan rawat inap untuk angina tidak stabil dilaporkan dalam 10 (11,2 persen) dan dua percobaan (2,2 persen), masing-masing (Tabel S14). Pengurangan yang signifikan dalam rawat inap untuk gagal jantung diamati dalam dua percobaan (2,2 persen): percobaan RENAAL dari losartan (P=0.005) [61] dan percobaan CREDENCE dari canagliflflozin (P \ 0,001) [27]. Sebaliknya, bardoxolone methyl secara signifikan meningkatkan rawat inap untuk HF dalam percobaan BEACON (P \ 0,001) [73].MI dan StrokeDua puluh empat percobaan (27,0 persen) melaporkan MI akut, tidak fatal, atau fatal, dan 25 percobaan (28,1 persen) melaporkan stroke non-fatal atau fatal (Tabel S15 dan S16). Penurunan yang signifikan pada MI diamati pada pasien yang menerima penghambat saluran kalsium amlodipine dalam percobaan IDNT (P=0.021 vs plasebo) [64]. Penurunan yang signifikan pada stroke non-fatal diamati dalam uji coba SONAR atrasentan (P=0.0021) [47], dan pengurangan signifikan pada iskemik (P=0.0073) atau stroke apa pun (P=0.01) diamati dalam percobaan SHARP dari kombinasi agen penurun lipid simvastatin dan ezetimibe pada pasien dengan atau tanpa T2D [93]. Sebaliknya, peningkatan yang signifikan pada stroke fatal atau non-fatal diamati dalam percobaan TREAT pasien dengan CKD tahap 3-4 dan T2D yang menerima darbepoetin alfa (P \ 0,001) [75].

Hasil KematianSemua Penyebab KematianEnam puluh tiga percobaan (70,8 persen) melaporkan semua penyebab kematian (ACM) (Tabel S17), dengan penurunan yang signifikan diamati dalam percobaan DAPA-CKD dari dapagliflflozin (P=0.004) [25].Kematian Kardiovaskular dan GinjalKardiovaskular danginjalkematian dilaporkan di 18 (20,2 persen) dan sembilan percobaan (10,1 persen), masing-masing, tanpa hasil yang signifikan diamati (Tabel S18).Hasil Ginjal LainnyaeGFR LerengKemiringan eGFR dilaporkan dalam 15 percobaan (16,9 persen), dengan penurunan eGFR berkurang secara signifikan dalam tiga percobaan (3,4 persen): percobaan RENAAL dari losartan (P=0.01) [61], percobaan benazepril yang tidak disebutkan namanya ( P=0.006) [113], dan percobaan REIN-1 ramipril (P=0.036) [118] (Tabel S19).AlbuminuriaPerubahan UACR dari pengukuran UACR awal dan akhir pada akhir tindak lanjut dilaporkan dalam 20 (22,5 persen) dan 17 (19,1 persen) percobaan, masing-masing (Tabel S20a, b). Penurunan UACR yang signifikan dari awal diamati dalam delapan percobaan (9,0 persen): percobaan GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} dan EMPA-REGRENAL dari dipeptidyl peptidase 4 inhibitor gemigliptin (P \0.001) [39], avosentan 25 atau 50 mg (P \0,001) [57], peptida mirip glukagon-1 agonis reseptor dulaglutide 1,5 mg (P=0.0024 ) [37], dan inhibitor SGLT2 empagliflflozin 25 mg (P=0.0257-0,0031) [42], masing-masing, pada pasien dengan T2D; percobaan yang tidak disebutkan namanya dari calcium channel blocker benidipine (P \0,0001 vs amlodipine) [84] dan xanthine oxidase inhibitor topiroxostat (P=0.0092) [79] pada pasien dengan atau tanpa T2D; percobaan ACCOMPLISH dari kombinasi benazepril dan amlodipine (P=0.0001 vs benazepril dikombinasikan dengan hidroklorotiazid) pada pasien dengan atau tanpa T2D [85]; dan uji EVALUASI eplenerone antagonis aldosteron selektif pada pasien tanpa T2D (P=0.0222) [107].

Ketika pengukuran UACR akhir pada akhir masa tindak lanjut digunakan, penurunan UACR yang signifikan dari awal diamati dalam empat percobaan (4,5 persen): percobaan tanpa nama dari agen penurun lipid rosuvastatin pada pasien dengan T2D (P \0 .01 vs standar perawatan) [70], percobaan AMADEO dari RAAS inhibitor telmisartan dan losartan pada pasien dengan T2D (keduanya P \0.0001) [58], Percobaan RENAAL dari losartan (P \ 0,001) [61], dan percobaan benidipine yang tidak disebutkan namanya (P \ 0,01 vs amlodipine) pada pasien dengan atau tanpa T2D [84].Kualitas Hidup Terkait KesehatanLima percobaan (5,6 persen) [75, 97, 99, 100] melaporkan HRQoL selama pengobatan. Dalam satu percobaan (1,1 persen),Penyakit ginjaldan Skor fungsi fisik Kualitas Hidup meningkat secara signifikan dari awal (P \ 0.0001) pada pasien dengan CKD dan asidosis metabolik yang diobati dengan veverimer, pengikat asam klorida pertama di kelasnya [104].

Penghentian Uji Coba AwalSepuluh percobaan (11,8 persen ) dihentikan lebih awal karena perekrutan yang rendah atau tingkat kejadian yang rendah (n=2) [47, 100], masalah keamanan (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], hasil negatif dilaporkan dalam uji coba saudara (n=1) [72], alasan lain (n=1) [61], atau untuk alasan yang tidak diberikan (n=1) [ 113]. Atas saran dari komite pemantau data independen, uji coba CREDENCE [27] dan DAPA-CKD [25] dihentikan lebih awal setelah memenuhi kriteria efikasi yang telah ditentukan sebelumnya untuk penghentian dini dan setelah menunjukkan kemanjuran yang luar biasa, masing-masing.Risiko Penilaian BiasUntuk tujuh dari delapan pertanyaan, 65-100 persen uji coba memiliki risiko bias yang "lebih rendah" atau "tidak jelas", sementara 35 persen uji coba tidak buta ganda dan oleh karena itu pada risiko bias yang "lebih tinggi". Potensi konflik kepentingan diidentifikasi dalam 57 persen percobaan (Gbr. S6a, b). Keselamatan Hasil keselamatan utama disajikan pada Tabel S21. Insiden keseluruhan tertinggi dari efek samping pengobatan terkait (AE) dilaporkan dalam percobaan penghambatan phosphodiesterase tipe 5 untuk pasien dengan nefropati diabetik (lengan aktif, 54,7 persen; lengan plasebo, 56,3 persen) [49]. Dalam percobaan ini, AE terkait pengobatan yang paling umum terjadi pada kelompok plasebo, dan termasuk sakit kepala (7,8 persen), diare (3,6 persen), dispepsia (3,6 persen), dan edema perifer (1,6 persen) [49]. Insiden keseluruhan tertinggi AE serius dilaporkan dalam percobaan TREAT darbepoetin alfa (lengan aktif, 61,6 persen; lengan plasebo, 60,4 persen), yang dihentikan lebih awal karena masalah keamanan [75]. AE serius yang paling umum, dilaporkan pada kelompok plasebo, adalah hipertensi (24,5 persen) [75].

DISKUSI

89 uji klinis diidentifikasi oleh tinjauan literatur sistematis ini termasuk berbagai pasien dengan setiap tahap CKD (eGFR 13,9–102,8 mL/menit/1,73 m2) dan albuminuria (UACR 29,9–291,0 mg/g) , dengan (75,5 persen) atau tanpa (20,6 persen) T2D. Banyak percobaan mengevaluasi dampak pengobatan pada satu atau lebih titik akhir komposit, dan 16 percobaan melaporkan pengurangan risiko komposit yang signifikan.gagal ginjal(n {}) atau kematian kardiovaskular tanpagagal ginjal(n=4) saat mengevaluasi inhibitor RAAS, inhibitor SGLT2, fifinerenone, atau kelas obat lainnya. Namun, komposit ini beragam dan dinilai pada berbagai pasien, menghalangi perbandingan.

Hasil independen yang objektif secara klinis, seperti:gagal ginjaldan ACM, didefinisikan secara lebih konsisten. Dari 32 percobaan yang melaporkan insidengagal ginjal, tujuh pengurangan risiko yang signifikan diamati setelah pengobatan. Ini termasuk percobaan kecil losartan (n=751) pada pasien dengan T2D [61] dan empat percobaan kecil losartan, benazepril, dan ramipril (n=84-436) pada pasien tanpa T2D [112, 113, 115, 118], semua diterbitkan sebelum 2008. Akibatnya, penghambatan RAAS menjadi standar perawatan untuk pasien dengan CKD [4]. Namun, ada kurangnya keberhasilan dalam mengembangkan agen baru untuk menambah inhibitor RAAS, menunda perkembangan, dan meningkatkan hasil, dengan uji coba kelas obat lain hampir tidak memenuhi titik akhir utama mereka sampai saat ini. Dua uji coba besar (n=2152 dan 2202) diterbitkan dan seterusnya tahun 2019 menunjukkan pengurangan yang signifikan dalam risikogagal ginjaldi antara pasien dengan UACR C 200 mg/g yang diobati dengan inhibitor SGLT2 [25, 27]. Sementara percobaan CREDENCE dari canagliflflozin hanya mendaftarkan pasien dengan T2D, percobaan DAPA-CKD dari dapagliflflozin menunjukkan bahwaginjal-efek protektif dari penghambatan SGLT2 dapat diperluas ke pasien dengan atau tanpa T2D [25]. Pengurangan signifikan pada ACM yang diamati dalam percobaan yang sama dari dapagliflflozin adalah satu-satunya contoh dari perpanjangan kelangsungan hidup yang dilaporkan hingga saat ini pada pasien dengan CKD [25], dan bukti dari tinjauan sistematis baru-baru ini menegaskan bahwa uji klinis yang dirancang dengan baik diperlukan untuk mengoptimalkan perawatan yang ada untuk memenuhi kebutuhan yang tidak terpenuhi ini [125].

Gagal ginjaldan hasil klinis lainnya berkembang di akhir CKD, membutuhkan uji coba dengan durasi yang relatif lama untuk mendaftarkan populasi pasien yang besar [10]. Titik akhir pengganti dapat digunakan untuk memantau perkembangan penyakit dan mengevaluasi pengobatan pada tahap awal CKD [10, 126-129]. Namun, tinjauan ini mengidentifikasi beragam titik akhir pengganti, termasuk perubahan eGFR spesifik dari awal (33,7 persen), nilai eGFR akhir pada akhir tindak lanjut (28,1 persen), kemiringan eGFR (16,9 persen), dan persentase penurunan eGFR dari awal. (12,4 persen). Uji klinis masa depan mengevaluasi pengobatan baru untuk pasien pada tahap awal CKD karena itu dapat mengambil manfaat dari standarisasi titik akhir pengganti.

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN GINJAL / RENAL DIALYSIS

Meskipun telah ditunjukkan di tempat lain bahwa HRQoL berkurang dengan perkembangan CKD [5, 6], ulasan ini menyoroti kurangnya data yang menunjukkan bahwa perbaikan dengan pengobatan disertai dengan peningkatan HRQoL. Hanya lima percobaan (5,6 persen) yang diidentifikasi yang menilai HRQoL selama pengobatan, dengan perbaikan yang signifikan terbatas pada percobaan pengikat asam klorida untuk pasien dengan asidosis metabolik [104]. Kesulitan menangkap perubahan HRQoL, termasuk jumlah instrumen yang digunakan dan perbedaan sensitivitasnya, telah disorot baru-baru ini [6].

Ulasan ini memiliki beberapa keterbatasan, termasuk pengecualian publikasi non-bahasa Inggris dan uji coba yang mendaftarkan pasien tanpa albuminuria. Fase tidak dilaporkan dalam 51,7 persen uji coba, dan ada kemungkinan bahwa beberapa uji coba fase 2 dimasukkan berdasarkan kriteria kelayakan. Risiko bias yang lebih tinggi diidentifikasi untuk 35 persen percobaan yang tidak buta ganda. Akhirnya, kriteria kelayakan yang luas dan tinjauan ini termasuk pasien dengan setiap tahap CKD, dengan atau tanpa T2D, dan diobati dengan kelas obat apapun sejak tahun 1990. Etiologi CKD sangat berbeda antara pasien dengan T2D dan tanpa T2D, dan beragam pembanding adalah juga diidentifikasi. Pengganti dan pengukuran objektif secara klinis dari penurunanfungsi ginjaldan kemanjuran pengobatan juga telah berkembang dari waktu ke waktu, dan 57 hasil gabungan yang berbeda telah diidentifikasi. Mengingat luasnya dan keragaman data yang diperoleh, kinerja metaanalisis dianggap tidak layak.

KESIMPULAN

Sampai saat ini, hanya inhibitor RAAS yang menunjukkan bahwa mereka dapat menunda perkembangan CKD dan mengurangi risikogagal ginjal; namun, bukti ini dihasilkan hanya dalam satu percobaan kecil pasien dengan T2D dan empat percobaan kecil pasien tanpa T2D. Data kontemporer dari uji CREDENCE, DAPA-CKD, dan FIDELIO-DKD menunjukkan bahwa menambahkan inhibitor SGLT2 atau fifinerenone yang sesuai di atas standar perawatan penghambatan RAAS dapat secara signifikan meningkatkan rentang keduanya.ginjaldan hasil kardiovaskular pada pasien dengan atau tanpa T2D. Selain itu, data dari DAPA-CKD menunjukkan bahwa dapagliflflozin yang ditambahkan ke standar perawatan penghambatan RAAS dapat secara signifikan menurunkan semua penyebab kematian pada pasien dengan atau tanpa T2D. Mengingat beban morbiditas dan mortalitas CKD, dampak perkembangan CKD pada HRQoL dan biaya perawatan kesehatan, dan meningkatnya prevalensi faktor risiko seperti hipertensi dan diabetes pada populasi yang menua, kelas obat baru ini berpotensi memiliki peran penting dalam pengobatan masa depan dan pengelolaan GGK.