Strategi Dosis Tigecycline di Kritis Pasien Gangguan Hati

Untuk mempelajari info lebih lanjut, silakan hubungi{0}}

Abstrak: Penelitian ini menyelidiki paparan tigecycline disakit kritispasien dari perspektif farmakokinetik populasi untuk mendukung dosis rasional di unit perawatan intensif (ICU) pasien dengan gangguan hati akut dan kronis. Kumpulan data klinis dari 39 pasien menjadi dasar pengembangan model farmakokinetik populasi. Pembersihan tigecycline tipikal sangat berkurang (8,6 L / jam) dibandingkan dengan populasi lain. Model yang berbeda dikembangkan berdasarkan kovariat terkait fungsi hati dan ginjal. Simulasi Monte Carlo digunakan untuk memandu penyesuaian dosis dengan kovariat paling prediktif: skor Child-Pugh, bilirubin total, dan skor MELD. Kovariat berkinerja terbaik, memandu pengurangan dosis menjadi 25 mg setiap 12 jam, adalah skor Child-Pugh C, sedangkan pasien dengan skor Child-Pugh A/B menerima dosis standar 50 mg setiap 12 jam. Sebagai catatan, area kondisi mapan 24 jam yang diperoleh di bawah rentang konsentrasi vs. kurva waktu (AUCs) menggunakan strategi dosis ini diprediksi setara dengan paparan tigecycline dosis tinggi (100 mg q12h) pada pasien non-ICU. Selain itu, 26/39 peserta penelitian meninggal, dan kegagalan terapi paling berkorelasi dengan penyakit hati kronis dan gagal ginjal, tetapi tidak ada korelasi antara paparan obat dan kelangsungan hidup yang diamati. Namun, tigecycline pada populasi pasien khusus membutuhkan penyelidikan lebih lanjut untuk meningkatkan hasil klinis.

Kata kunci:farmakokinetik populasi; Skor Child-Pugh; penyesuaian dosis

Klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut tentang Cistanche

1. Perkenalan

Tigecycline, termasuk dalam kelas glycylcyclines, adalah antibiotik pilihan terakhir dan saat ini disetujui untuk infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit (SSI, infeksi intra-abdominal yang rumit (tanah liat), dan pneumonia yang didapat dari komunitas. Spektrum luasnya mencakup Gram- strain negatif dan Gram-positif, serta patogen yang resistan terhadap berbagai obat[1].Tigecycline is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI) menjelaskan target farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) dari tigecycline [3,4]. Food and Drug Administration (FDA) AS tidak merekomendasikan tigecycline sebagai terapi lini pertama untuk pasien dengan infeksi berat. Dalam analisis gabungan yang membandingkan tigecycline dengan antibiotik lain pada infeksi serius, ada peningkatan risiko kematian (4 persen (150/3788)vs 3 persen (110/3646)), mengungkapkan semua penyebab kematian 0,6 persen (95 persen CI, 0,1 persen hingga 1,2 persen) mungkin karena perkembangan infeksi [5]. Peningkatan kematian ini terlihat sebagian besar pada pasien yang dirawat di luar label untuk pneumonia terkait ventilator [5] dan menyebabkan peringatan kotak hitam oleh FDA AS (1 September 2010; 27 September 2013). Namun, dengan meningkatnya resistensi terhadap antibiotik lini pertama dan/atau kurangnya pilihan pengobatan lain, tigecycline seringkali menjadi salah satu dari sedikit peluang terakhir untuk mengobati infeksi parah. Selain evaluasi indikasi yang rasional, dosis optimal sangat penting untuk menyeimbangkan pemberantasan mikroba dan efek samping yang dapat ditoleransi. Beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan pemberantasan mikrobiologi dengan dosis tigecycline yang lebih tinggi [6-10]. Selain itu, penelitian yang diterbitkan sebelumnya telah melaporkan perubahan farmakokinetik tigecycline pada pasien ICU [6,11]. Oleh karena itu, dosis standar mungkin tidak sesuai untuk pasien ICU, dibandingkan dengan pasien yang tidak sakit kritis. Penyesuaian dosis untuk obat, yang dimetabolisme atau dieliminasi melaluihati, sebagian besar dilakukan dengan menerapkan klasifikasi Child-Pugh Score (CPS), karena tidak ada parameter laboratorium tunggal yang dapat menentukan fungsi hati dan kapasitas eliminasi. CPS awalnya menilai prognosis pada penyakit hati kronis dan umumnya diklasifikasikan sebagai gangguan hati ringan, sedang, dan berat, sesuai dengan skor A(CPSA), B(CPSB), dan C(CPSC). Berkas obat tigecycline menginformasikan tentang dosis pada insufisiensi hati, memandu tidak ada penyesuaian dosis (100 mg dosis awal, 50 mg setiap 12 jam, iv) pada pasien dengan gangguan ringan atau sedang (CPSA, CPSB), tetapi pengurangan dosis pemeliharaan menjadi 25 mg setiap 12 jam untuk parah gangguan pasien dengan CPSC. Selain itu, pasien sirosis memiliki risiko lebih tinggi untuk infeksi bakteri Gram-positif, yang juga dapat menyebabkan perkembangan gagal hati. Selain itu, tingkat keparahan infeksi pada pasien ini sering meningkat dan berkorelasi dengan kematian yang lebih tinggi [12]. Namun demikian, keputusan dosis sering dikaitkan dengan ketidakpastian. Di sisi lain, bilirubin sebelumnya terkait dengan paparan tigecycline tetapi belum dimanfaatkan untuk penyesuaian dosis [13,14].

Oleh karena itu, data lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan farmakokinetik tigecycline pada pasien sakit kritis dengan gangguan hati. Oleh karena itu, kami melakukan analisis farmakokinetik populasi (Popp K) tigecycline pada populasi pasien khusus ini sambil mengevaluasi parameter laboratorium klinis terkait hati (kovariat) menggunakan pemodelan efek campuran nonlinier. Berdasarkan model Popp K yang dikembangkan, simulasi Monte Carlo digunakan untuk menyelidiki kovariat yang sesuai untuk penyesuaian dosis dan simulasi pencapaian target.

2. Hasil

2.1.Peserta Studi

Penelitian ini merekrut 39 pasien, yang menyumbangkan 283 pengukuran plasma tigecycline pada waktunyafarmakokinetik(PK) pengembangan model. Tabel 1 merangkum karakteristik pasien, data laboratorium klinis, patogen infektif, serta penyakit hati yang mendasarinya. Bakteri gram positif atau beberapa patogen terutama menyebabkan infeksi. Dua pasien menjalani terapi penggantian ginjal (RRT), yang tidak dianggap sebagai ko-kondisi yang relevan, karena penelitian sebelumnya menunjukkan tidak ada pengaruh RRT yang relevan pada tigecycline PK [13].

2.2. Analisis Data Farmakometrik 2.2.1.Model Dasar

Untuk menganalisis farmakokinetik plasma, pemodelan efek campuran nonlinier diterapkan. Model dua kompartemen dengan disposisi linier dan eliminasi menggambarkan farmakokinetik plasma tigecycline dan lebih unggul daripada model satu kompartemen untuk menggambarkan farmakokinetik plasma (perbedaan dalam Akaike Information Criterion (dAIC):-397). Variabilitas residual yang tidak dapat dijelaskan dijelaskan oleh model kesalahan proporsional, dan baik kesalahan aditif (penurunan nilai fungsi tujuan (DV): ditambah 206) maupun model kesalahan aditif dan proporsional gabungan memberikan model yang lebih baik cocok(dOFV:-0.013). Variabilitas antarindividu (IV) didukung pada klirens(CL)(dOFV:-442), volume pusat distribusi (V.)(dOFV:-48), dan volume distribusi perifer (Vp) (dOFV:-35). Penyusutan ETA serendah 0 persen untuk CL dan 13 persen untuk V., menunjukkan bahwa sebagian besar individu berkontribusi terhadap perkiraan penyusutan IIV.ETA ini lebih tinggi untuk Vp(43 persen), menunjukkan bahwa perkiraan lIV ini tidak didukung oleh semua mata pelajaran. Analisis grafis eksplorasi dan relevansi klinis memandu pemilihan kovariat untuk prosedur analisis kovariat bertahap. Untuk aspartat aminotransferase(AST), alanine aminotransferase（ALT）, -glutamyltransferase（GGT）, jumlah trombosit, dan rasio normalisasi internasional (INR), tidak ada tren parameter PK individu vs kovariat ini yang diamati. Selain itu, kami tidak memasukkan kreatin serum dalam analisis kovariat, karena perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) membawa lebih banyak informasi tentang fungsi ginjal. eGFR, bilirubin total (bilirubin to), tes kapasitas fungsi hati maksimum (uji Limax), Model untuk Penyakit Hati Tahap Akhir (MELDscore), dan CPS diuji pada CL, dan berat badan, jenis kelamin, dan usia pada V. dianggap sebagai kovariat potensial dalam model PK populasi. Pada langkah pertama prosedur inklusi maju, eGFR, bilirubin ke, CPS, serta skor MELD pada CL, dan berat pada Ve adalah kovariat yang signifikan dan mengurangi IIV secara signifikan (Tabel 2). Dari titik awal ini, tiga model kovariat dibangun menggunakan kovariat komposit (Model A dan B) atau kovariat mentah berkelanjutan (Model C): Model A menyertakan CPS sebagai kovariat kategoris pada CL untuk mewakili praktik klinis. Model B termasuk skor MELD, dan Model C dibangun mengikuti prosedur eliminasi mundur inklusi maju reguler menggunakan kovariat mentah tidak termasuk kovariat komposit skor Child-Pugh dan skor MELD.

Ford Model A, penyertaan CPS sebagai kovariat kategoris adalah signifikan (dOFV:-11.7) dan menghasilkan urutan menurun dari tigecycline CL dalam kaitannya dengan CPS. Pasien CPSC menunjukkan penurunan CL 50,1 persen dibandingkan dengan pasien dengan skor CPSA/B. Selain itu, bobot pada V.adalah signifikan (linier, dOFV:-9.9). Saya dikurangi dari 48,2 persen menjadi 41,8 persen dan IIVv. dari 85 persen menjadi 70 persen. Tabel Tambahan S1 menunjukkan semua estimasi parameter akhir dari model tersebut.

Untuk Model B, skor MELD, sebagai ukuran gabungan dari parameter fungsi hati dan ginjal, adalah kovariat yang signifikan pada pembersihan (kekuatan, dOFV:-5.45). Saya berkurang dari 48,2 persen menjadi 37,9 persen. I berkurang dari 85 persen menjadi 69,1 persen dengan bobot pada V Parameter model akhir ditampilkan di Tabel Tambahan S2.

Untuk Model C, model terakhir menyertakan eGFR (linear, dOFV:{{0}}.9) dan bilirubin to (power, dOFV:-13.5) pada CL dan bobot (linear, dOFV :-10.1)pada Vc. Saya berkurang dari 48,2 persen menjadi 38,3 persen dan IIVv.dari 85 persen menjadi 72,4 persen. Penurunan eGFR dan nilai bilirubin yang lebih tinggi berhubungan dengan CL yang lebih rendah pada tingkat yang berbeda. Dari nilai eGFR dan bilirubin minimum hingga maksimum, rentang CL masing-masing berjumlah 5.62-10.5 L/jam dan 4.15-11.0 L/jam. Tabel Tambahan S3 menunjukkan estimasi parameter model akhir dari model ini. Baik plot kesesuaian dan pemeriksaan prediktif visual yang dikoreksi prediksi (pc-PVC) menunjukkan kecocokan keseluruhan yang baik (Angka Tambahan S1 dan S2). Prediksi dan observasi median pc-PVC paling baik dilapis dalam Model A, dan Model B menunjukkan sedikit peningkatan dalam interval kepercayaan pada persentil ke-95.

Model yang paling sesuai secara statistik adalah Model C dengan AIC -952 dan residual unexplained variability (RUV) sebesar 12,4 persen , dibandingkan dengan Model A:-913 dan Model B:-909. Namun demikian, skor MELD sebagai kovariat tunggal pada izin (Model B) paling baik dapat mengurangi IIVcu (-10 persen ) dan, dengan itu, pada tingkat yang sama seperti Model A, yang mencakup dua kovariat pada CL.

2.3. Simulasi Monte Carlo

Standar-(100 mg loading dose (LD), 50 mg g12h maintenance dose (MD) dan tigecycline dosis rendah (100 mg LD, 25 mg q12h MD) disimulasikan (n =1000).Hasil simulasi digunakan untuk mengeksplorasi strategi penyesuaian dosis dan kemungkinan pencapaian target (PTA). Dalam populasi penelitian kami, nilai AUCss yang disimulasikan setelah dosis standar menggunakan model kovariat terbaik (Model C) adalah 12,4 mg·h/L dalam median (2,5 hingga 97,5 persentil:4.10-27.1 mg:j/L) dan dengan demikian dalam kisaran nilai AUC referensi median setelah tigecycline dosis tinggi (100 mg q12h MD) pada pasien yang tidak sakit kritis (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw pada Gambar 1), namun lebih bervariasi, menunjukkan perlunya penyesuaian dosis Memang, jika pasien dengan CPSC menerima dosis standar 50 mg q12h, mereka menunjukkan peningkatan AUCss 44,4 persen dan Cmin kondisi tunak 117,5 persen dibandingkan dengan CPSA/B. Oleh karena itu, hanya 33 persen pasien yang berada dalam rentang referensi AUCss karena paparan berlebih (Gambar 1).

Gambar 1. Simulasi pasien AUCssin dengan Child-Pugh A/B dan C dan tigecycline dosis standar (50 mg q12h MD) dibandingkan dengan referensi simulasi AUCss-yw dari tigecycline dosis tinggi (100 mg q12h MD) pada penyakit tidak kritis pasien.

Menggunakan CPSC untuk memandu penyesuaian dosis ke dosis pemeliharaan 25 mg setiap 12 jam MD memberikan keselarasan terbaik dengan rentang 'referensi' AUCss, baik dalam hal kesepakatan AUCss median dan fraksi pasien yang disimulasikan berada di dalam 2.5th dan interval AUCss ke-97,5 (Gambar 2). Untuk skor MELD kovariat, bilirubin, dan eGFR, batas optimal untuk pengurangan dosis ditemukan pada Lebih dari atau sama dengan 30, Lebih dari atau sama dengan 10 mg/dL, atau<30 ml/min,="">

Namun, kesepakatan dari kedua AUCss median dan fraksi pasien yang berbaring dalam kisaran 'referensi' jauh lebih rendah dibandingkan dengan ketika menggunakan CPSC untuk memandu penyesuaian dosis, dan eGFR ditemukan berkinerja terburuk (Gambar 2).

Gambar 2. AUC dari kelompok tigecycline dosis rendah yang disesuaikan dengan dosis (25 mg q12h MD) vs. kelompok yang tidak disesuaikan yang menerima tigecycline dosis standar (50mg q12h MD) dalam kohort kami, dibandingkan dengan interval 95 persen dari 100 mg q12h MD tigecycline dari van Wart et al. pada pasien non-ICU tanpa gangguan hati (AUCss-VW, garis vertikal). Batas optimal untuk investigasi penyesuaian dosis adalah CPSC, bilirubin total Lebih besar atau sama dengan 10mg/dL, skor MELD Lebih besar atau sama dengan 30, dan eGFR Kurang dari atau sama dengan 30mL/menit. Kuantitas [persen] individu yang disimulasikan dalam Interval 95 persen tampilan AUCss ditampilkan.

2.4.Probabilitas Pencapaian Target

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 persen ) probabilitas untuk mencapai target cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC Lebih besar atau sama dengan 6,96[4)untuk patogen dengan MIC Kurang dari atau sama dengan 0.5. Untuk target SSI yang lebih tinggi (AUCss/MIC Lebih besar dari atau sama dengan 17,9 [3]), PTA90 persen dicapai untuk patogen dengan MIC Kurang dari atau sama dengan 0,25 (Gambar 3). 2.5.Hasil Studi

Dalam penelitian ini, 8/39 pasien (20 persen ) menunjukkan kesembuhan klinis, 5/39 (13 persen ) kesembuhan sedang, dan kegagalan diamati pada 26/39 (67 persen ) pasien. Untuk mengevaluasi hasil klinis, analisis ini menggunakan rasio odds. Korelasi terkuat antara kegagalan terapi diamati untuk penyakit hati kronis (OR:14,2 CI95 persen:8.89-24.3), diikuti oleh kreatinin serum (OR:4.55, Cl95 persen:3.34-6. 37), di mana kemungkinan kegagalan terapi meningkat dengan meningkatnya kreatinin serum. eGFR, dihitung dengan rumus CKD-EPI, kurang signifikan (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), dibandingkan dengan kreatinin serum.INR semata-mata dengan ATAU dari 0.36 (CIg5 persen :0.25-0.51), bilirubin menjadi (OR:1,30, CI95 persen ; 1.22-1.39) dan skor MELD(ATAU: 13,CI95 persen :1,16) merupakan prediktor kematian yang signifikan. Baik CPSC, AUC24n dari tigecycline, maupun patogen yang menyebabkan infeksi atau data laboratorium lainnya tidak dapat memprediksi kegagalan terapi atau kematian.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6.96 melebihi konsentrasi hambat minimal (MIC). Penyesuaian dosis (25 mg q12h MD) diterapkan untuk individu dengan bilirubin Lebih dari atau sama dengan 10 mg/dL, MELDscore Lebih besar dari atau sama dengan 30, dan eGFR Kurang dari atau sama dengan 30 mL/mnt dan dibandingkan untuk kelompok yang tidak disesuaikan (50 mg q12h MD), serta penyesuaian dosis berbasis skor Child-Pugh. Garis putus-putus horizontal menunjukkan 90 persen PTAg0 persen.

3. Diskusi

Penelitian ini bertujuan untuk menilai efek dari kovariat yang berbeda pada paparan tigecycline untuk mengevaluasi penggunaan potensial mereka sebagai prediktor untuk nilai AUC tinggi dan berpotensi supraterapeutik dan kemampuan mereka untuk memandu penyesuaian dosis pada gangguan hati yang parah. Kohort pasien ini memiliki nilai AUC yang sangat bervariasi, tetapi hasilnya sesuai dengan temuan sebelumnya, bahwa CPSC mampu memandu pengurangan dosis pemeliharaan dari 50 mg menjadi 25 mg setiap 12 jam.

Studi ini merekrut kohort yang sangat rentan dengan pengobatan tigecycline, yang sejauh ini belum terwakili dengan baik dalam literatur. Pasien memiliki tahap yang berbeda dari gangguan hati akut dan kronis, dicontohkan oleh CL khas yang sangat berkurang sebesar 7,52 L/jam dalam kohort kami dibandingkan dengan sukarelawan sehat, pasien ICU lainnya (misalnya, 18,3 L/jam[13], 22,1 L/jam [ 15], 13,5 L/jam [16]), dan pasien non-ICU (misalnya, CL 16,8L/jam[17] dan 18,6 L/jam[18]). Oleh karena itu, nilai AUCss simulasi sangat meningkat pada dosis tigecycline standar . Tidak diragukan lagi, pengobatan yang aman dan efektif adalah wajib untuk pasien ini. Namun, penyesuaian dosis untuk obat yang dieliminasi melalui hati merupakan tantangan, karena pembersihan hati tidak dapat semata-mata ditentukan oleh penanda endogen tunggal, seperti pembersihan kreatinin sebagai pengganti untuk pembersihan obat ginjal [19]. Dalam dataset kami, pengurangan CL untuk pasien dengan kerusakan hati yang parah dengan CPSC adalah 50,1 persen dan karenanya sejalan dengan temuan Korth-Bradley et al. yang menemukan pengurangan CL sebesar 50,6 persen [20]. Oleh karena itu, hasil kami menegaskan proposisi oleh Korth-Bradley et al. menggunakan CPSC untuk memandu penyesuaian dosis. Selanjutnya, analisis kovariat kami mengidentifikasi skor bilirubin, eGFR, dan MELD sebagai kovariat CL. Tigecycline tidak secara eksklusif dimetabolisme, tetapi secara substansial diekskresikan melalui bilier, menjelaskan korelasi bilirubin dan skor MELD dengan klirens tigecycline [21]. Selain itu, skor MELD baru-baru ini disarankan untuk penyesuaian dosis pada pasien dengan penyakit kritis, pasien dekompensasi hati, tetapi tidak secara langsung dibandingkan dengan CPS [22]. Selanjutnya, eGFR adalah kovariat yang sangat signifikan dalam populasi penelitian kami. Fungsi ginjal juga dipengaruhi oleh perkembangan penyakit hati [23], yang dapat menjelaskan korelasi kuat ini dengan pembersihan tigecycline. Korth-Bradley dkk. mengamati penurunan klirens tigecycline 20 persen pada subjek yang benar-benar terganggu, tetapi tidak ada perubahan dosis yang direkomendasikan, karena klirens ginjal hanya menyumbang 20 persen dari klirens tubuh total [24]. Hasil penelitian kami sejalan dengan temuan ini, bahwa pengurangan eGFR yang kuat bukanlah sinyal untuk menyesuaikan dosis. Oleh karena itu, CPS melakukan yang terbaik untuk menyamakan paparan tigecycline pada dosis yang disesuaikan (25 mg q12h MD) vs pasien yang tidak disesuaikan (50 mg q12h MD), sambil mempertahankan eksposur yang setara dengan 100 mg q12h tigecycline yang diamati pada pasien yang tidak sakit kritis [ 18]. Namun, CPS memiliki beberapa keterbatasan untuk digunakan dalam praktik klinis, karena merupakan komposisi variabel klinis dan status penyakit yang ditentukan secara subyektif [16,25]. Jika CPS tidak tersedia, skor bilirubin atau MELD dapat berfungsi sebagai alternatif untuk memandu penyesuaian dosis.

Algoritme penyesuaian dosis yang dievaluasi dalam penelitian ini bertujuan untuk mencapai profil paparan yang setara dengan tigecycline dosis tinggi (100 mg setiap 12 jam MD) pada pasien non-ICU, karena beberapa penelitian telah melaporkan bahwa rejimen dosis standar 50 mg setiap 12 jam MD tidak cukup. untuk mencapai keberhasilan pengobatan yang andal 6,10,26-28]. Titik henti MIC EUCAST saat ini untuk Enterobacterales dan Staphylococcus yang rentan adalah<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Data klinis mengungkapkan skor MELD dan komponennya (bilirubin dan SCR) sebagai prediksi kelangsungan hidup dalam kelompok kami. Sebaliknya, nilai AUC24 atau AUCmh yang lebih tinggi tidak terkait dengan tingkat kesembuhan yang lebih tinggi, menunjukkan bahwa faktor lain seperti penyakit (hati) yang mendasari, disfungsi organ, dan infeksi sebagian besar mempengaruhi hasil pasien. Menurut itu, penelitian sebelumnya penggunaan tigecycline pada pasien sakit kritis terkait skor Penilaian Kegagalan Organ Sekuensial (SOFA) dengan kegagalan klinis [6,30]. Akhirnya, percobaan lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan keamanan dan kemanjuran pengobatan tigecycline.

Penelitian ini memberikan kontribusi yang signifikan terhadap pemahaman farmakokinetik tigecycline pada pasien dengan derajat kerusakan hati yang berbeda. Sebagai kekuatan penelitian ini, individu penelitian kami menunjukkan penyebaran nilai kovariat yang luas: Nilai kovariat yang terdistribusi dengan baik diperlukan untuk menurunkan hubungan yang dapat diandalkan dari kovariat pasien dengan parameter PK. Namun, pemodelan kovariat bertahap diketahui memiliki masalah dengan bias seleksi dan pengujian ganda [31], menyebabkan ketidakpastian dalam estimasi parameter kovariat. Bahkan jika penelitian ini merupakan yang terbesar dalam kelompok pasien gangguan hati dengan monoterapi tigecycline, pasien yang lebih tinggi akan diperlukan untuk meningkatkan akurasi perkiraan untuk lebih memperkuat kesimpulan. Sebagai batasan lain dari penelitian ini, dokumentasi penelitian tidak termasuk penilaian ensefalopati, dan karenanya, variabel ini diabaikan dalam perhitungan CPS. Beberapa pasien diberi ventilasi mekanis, dan oleh karena itu, penilaian ensefalopati sulit dilakukan pada pasien ICU dengan adanya komorbiditas yang tidak berhubungan dengan hati. Di sisi lain, penyesuaian dosis yang diselidiki dengan CPS terbukti menjadi kovariat yang kuat bahkan dengan ketidakpastian terkait.

Keterbatasan lain adalah bahwa tigecycline itu sendiri dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Namun, pasien yang termasuk dalam penelitian ini menunjukkan gangguan hati yang sudah ada sebelum pengobatan dengan tigecycline dimulai. Selain itu, frekuensi hepatotoksisitas yang diinduksi tigecycline rendah karena peningkatan sementara kadar aminotransferase serum hanya terjadi pada 2-5 persen pasien[32], dan farmakokinetik tigecycline stabil selama terapi. Oleh karena itu, sangat tidak mungkin bahwa paparan tinggi yang diamati dari tigecycline dalam kolektif kami adalah konsekuensi dan bukan penyebab kerusakan hati.

4. Bahan dan Metode

4.1.Pasien dan Desain Studi

Pasien dari ICU bedah Rumah Sakit Universitas Charite, Berlin, Jerman direkrut setelah persetujuan etis (EA4/022/13). Bagian dari data mentah klinis sudah diterbitkan sebelumnya [33], tetapi tidak digunakan untuk pemodelan PK populasi atau untuk pengembangan algoritma penyesuaian dosis. Kohort penelitian termasuk pasien dewasa yang lebih tua dari 18 tahun dengan disfungsi hati akut sekunder untuk sepsis, serta pasien dengan disfungsi hati kronis. Selain itu, patogen yang terkait dengan infeksi dan hasil klinis didokumentasikan. Penyembuhan didefinisikan sebagai resolusi atau peningkatan yang signifikan dari tanda dan gejala infeksi indeks, sehingga tidak diperlukan antimikroba atau intervensi tambahan. Kegagalan klinis didefinisikan sebagai kematian karena infeksi sebelum akhir terapi, infeksi yang menetap atau berulang yang memerlukan intervensi tambahan, atau pengobatan dengan antimikroba tambahan untuk gejala infeksi yang berkelanjutan. Selain itu, penyembuhan menengah didefinisikan sebagai data percobaan, yang mencakup kematian yang tidak terkait dengan infeksi indeks, atau keadaan khusus yang menghalangi klasifikasi sebagai penyembuhan atau kegagalan.

Singkatnya, pasien menerima dosis awal 100 mg yang diberikan sebagai infus 30 menit, diikuti dengan dosis pemeliharaan 50 mg setiap 12 jam. Berdasarkan penilaian dokter yang merawat, delapan pasien menerima tigecycline dosis tinggi dengan 100 mg setiap 12 jam. Staf medis mengambil sampel pada 0,3,2,5,8, dan 11,5 jam setelah infus setidaknya 36 jam setelah dimulainya terapi. Kuantifikasi bioanalitik konsentrasi plasma tigecycline dilakukan, seperti yang dijelaskan sebelumnya [34]. Selain karakteristik pasien, parameter laboratorium klinis termasuk AST, ALT, GGT, SCR, dan eGFR menurut rumus CKD-EPI [35], albumin, bilirubin to, jumlah trombosit, dan INR. AST dan ALT berfungsi untuk perhitungan rasio De-Ritis. Studi ini juga mengevaluasi skor MELD, serta tes Limax, yang memberikan ukuran langsung kapasitas metabolisme hati melalui fenotip metabolisme CYP1A2 [36] Selanjutnya, usia, jenis kelamin, berat badan, dan status asites, didokumentasikan. CPS dihitung dengan parameter bilirubineot, albumin, INR, dan asites yang diberikan. Asites dinilai tidak ada, ringan (Grade 1), dan sedang (Grade 2). Perhitungan skor Child-Pugh mengasumsikan tidak ada ensefalopati saat ini, karena data yang hilang. Selain itu, tidak ada interaksi obat dari tigecycline dan keseimbangan cairan tidak dipertimbangkan. Untuk evaluasi hasil klinis, analisis ini menghitung rasio odds menggunakan regresi logistik untuk semua parameter laboratorium hati, AUC tigecycline, dan jenis Gram patogen.

4.2.Analisis Farmakometrik

4.2.1.Model Dasar

Penelitian ini menggunakan program pemodelan efek campuran nonlinier NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, versi 7.5), dikendalikan oleh PsN 5.0 (Uppsala University, Swedia), untuk analisis farmakokinetik populasi [37]. Model populasi PK dikembangkan dengan estimasi kondisional orde pertama dengan interaksi (FOCE plus I). Selama pengembangan model, kompartemen yang berbeda, dan model kesalahan residual (tambahan, proporsional, dan gabungan) diuji. Variabilitas antar individu diasumsikan berdistribusi log-normal dan diuji pada semua parameter farmakokinetik, yaitu tigecycline CL, V. antar kompartemen (Q), dan volume distribusi perifer (Vp). 4.2.2.Analisis Kovariat

Analisis grafis eksplorasi dalam kombinasi dengan pemilihan kovariat yang dipandu relevansi klinis. Metode bertahap, berdasarkan uji rasio kemungkinan log (penyertaan ke depan: nilai-p<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 persen sebagai spesifikasi lebih lanjut dari kovariat untuk dipertimbangkan untuk evaluasi penyesuaian dosis potensial.

4.2.3. Evaluasi Model Akhir

Kami mengevaluasi model kandidat dengan kriteria grafis dan numerik (plot kesesuaian, pemeriksaan prediksi visual yang dikoreksi prediksi, penurunan nilai fungsi tujuan, dan perbedaan dalam Kriteria Informasi Akaike antara dua model yang bersaing (AIC yang lebih rendah menunjukkan model yang unggul)). Ketidakpastian parameter dievaluasi menggunakan log-likelihood profiling-based sampling-importance resampling routine (LLP-SIR), sebuah teknik untuk mengevaluasi ketidakpastian parameter dalam kumpulan data kecil [38].

4.2.4.Simulasi

Simulasi Monte Carlo (n=1000) digunakan untuk mensimulasikan tigecycline rendah (100 mg LD, 25 mg q12h MD) dan dosis standar (100 mg LD,50 mg q12h MD). Kovariat diambil sampelnya kembali dengan penggantian dari peserta penelitian untuk mengetahui korelasi potensial dari kovariat dalam populasi penelitian kami. Model kovariat kandidat dieksploitasi untuk penyesuaian dosis. Rentang target untuk penyesuaian dosis ditentukan oleh rentang AUC24h (10.12,5.3-17.4 (persentil ke-50, ke-2,5-95) Rentang ini dicapai dengan mensimulasikan tigecycline dosis tinggi (100 mg LD;100 mg q12h MD) pada pasien yang tidak sakit kritis menggunakan informasi farmakokinetik yang dipublikasikan dari studi klinis van Wart et al.18 Kami memilih untuk menargetkan paparan setelah tigecycline dosis tinggi, karena dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih menguntungkan daripada dosis standar [6-9].

Selain itu, kami melakukan analisis probabilitas pencapaian target (PTAoo persen ) menggunakan target untuk klaim (PTA9o persen, kondisi tunak AUC24h/MIc Lebih besar dari atau sama dengan 6,96[4]) dan target SSI yang lebih tinggi (kondisi tunak AUC24h/ MIC Lebih besar dari atau sama dengan 17,9 [3]).

5. Kesimpulan

Untuk meringkas, pengurangan dosis pada gangguan hati yang parah menjadi dosis pemeliharaan 25 mg setiap 12 jam adalah CPS dengan panduan terbaik yang mengarah ke nilai AUC, yang setara dengan yang ditemukan pada pasien non-ICU yang menjalani tigecycline dosis tinggi (100 mg setiap 12 jam MD), yang sebelumnya terkait dengan peningkatan hasil. Skor Bilirubintot dan MELD mungkin berfungsi sebagai alternatif untuk memandu penyesuaian dosis tetapi lebih rendah daripada CPS. Oleh karena itu, evaluasi prospektif dari strategi pemberian dosis tigecycline pada pasien dengan gangguan hati berat diperlukan.