Pengembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Terhadap Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bagian 8

Strategi yang diarahkan pada otot

Mekanisme penyakit otot-otonom di SMA dapat berkontribusi terhadap perjalanan penyakit, khususnya pada tahap akhir pada pasien SMA tipe 2 dan 3 [50]. Tingkat SMN dalam otot dan jaringan lain sangat rendah pada tikus dan pasien SMA dewasa [50, 138].

Penyakit otonom otot merupakan kelainan pada sistem saraf dan jaringan otot yang mencakup berbagai jenis kondisi, seperti multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, myasthenia, dan lain-lain. Gangguan ini tidak hanya memengaruhi pergerakan otot tetapi juga berdampak negatif pada fungsi kognitif.

Namun, sikap positif bisa berdampak positif pada gangguan otonom otot dan daya ingat. Pertama, penelitian menunjukkan bahwa sikap positif dapat mengurangi keparahan dan durasi penyakit. Ketika pasien secara aktif menghadapi penyakit ini, mereka akan lebih bersedia menerima pengobatan dan pemulihan, sehingga membantu mempercepat proses pemulihan. Selain itu, sikap positif dapat mengurangi kecemasan dan depresi pasien terhadap penyakitnya, sehingga mengganggu daya ingat dan fungsi kognitif.

Selain itu, penyesuaian gaya hidup juga bisa bermanfaat. Latihan fisik yang tepat dapat memperbaiki kondisi otot, dan meningkatkan sirkulasi darah dan suplai oksigen, yang membantu meningkatkan fungsi kognitif otak. Selain itu, pola makan yang sehat juga merupakan faktor kuncinya. Makanan bergizi dapat memberikan vitamin dan mineral dalam jumlah besar, sehingga dapat membantu meningkatkan imunitas dan daya tahan tubuh, sehingga mengurangi risiko penyakit lainnya.

Dengan bantuan pola pikir positif dan gaya hidup sehat, penderita gangguan otonom otot dapat hidup lebih bersemangat dan berenergi. Meskipun penyakit-penyakit ini tidak dapat dihindari, gaya hidup sehat dapat membantu mengurangi dampak negatifnya terhadap kita dan sangat membantu meningkatkan daya ingat dan fungsi kognitif. Oleh karena itu, kita harus tetap optimis, menghadapi tantangan, dan berusaha hidup sesehat mungkin dan bergerak ke arah pembangunan yang positif. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Untuk mencegah hilangnya massa otot, penghambatan myostatin telah diusulkan sebagai pilihan karena faktor pertumbuhan/diferensiasi yang disekresi ini bertindak sebagai pengatur negatif pertumbuhan dan ukuran serat otot rangka [169, 191, 332].

Aktivitas myostatin biasanya dihambat oleh follistatin dan myostatin propeptida [118]. Studi pertama dengan penghambatan myostatin pada model SMA berat tidak menunjukkan efek signifikan [248, 284].

Menariknya, efek penghambatan myostatin lebih kuat pada model tikus dengan bentuk SMA yang lebih ringan. Khususnya, pada tahap akhir penyakit, penghambatan myostatin tampaknya mempunyai efek positif pada fungsi motorik dan kelangsungan hidup serta atrofi otot dan tulang [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap adalah antibodi monoklonal selektif yang memblokir myostatin [86, 236]. Saat ini sedang diselidiki dalam studi TOPAZ fase 2 untuk 57 pasien SMA tipe 2 dan tipe 3 yang telah menerima Nusinersen (kohort rawat jalan; 2-20 mg/kg).

Dalam kohort non-rawat jalan (20 mg/kg), obat ini diuji baik sebagai monoterapi maupun dalam kombinasi dengan Nusinersen. Sejalan dengan itu, aktivator troponin Reldesemtiv (CK-2127107) dianggap sebagai modulator lain dari atrofi dan kehilangan otot. dari kekuatan otot. Molekul ini bekerja dengan memperlambat pelepasan kalsium dari kompleks troponin dan dengan demikian membuat respon sarkomer menjadi peka terhadap kalsium [130], sehingga meningkatkan kontraktilitas.

Yang paling penting, ini memperkuat respon frekuensi kekuatan otot rangka pada stimulasi saraf [9]. Reldesemtiv telah dipelajari dalam studi fase 2 double-blind, acak, terkontrol plasebo (NCT02644668) dalam dua kelompok. Penggunaan oral Reldesemtiv dosis tunggal telah ditoleransi dengan baik. Apakah pengobatan ini juga meningkatkan fungsi motorik saat ini sedang diselidiki dengan kelompok pasien SMA yang lebih besar [258].

Faktor pertumbuhan mirip insulin manusia 1 (IGF1), yang telah menunjukkan potensi neuroprotektif pada model tikus untuk SMA, juga diuji pada model tikus SMARD1/DSMA1 (tikus Nmd2J). Tikus Nmd2J mengalami defisiensi IGF-1-dan menunjukkan peningkatan regulasi reseptor IGF-1 pada otot gastrocnemius dan diafragma, yang tidak diamati pada sumsum tulang belakang [159].

Defisiensi IGF-1 dapat dikompensasi dengan penerapan farmakologi IGF pegilasi manusia-1. Aplikasi eksternal ini menormalkan diferensiasi serat otot pada diafragma dan menyebabkan penyelamatan parsial pada otot gastrocnemius [159]. Sayangnya, efek kompensasi PEG-IGF-1 tidak dapat mengatasi atrofi. Hilangnya badan sel dan akson dari motoneuron tidak berkurang dengan pengobatan IGF-1 pada tikus Nmd2J [159].

Oligonukleotida dan terapi gen di luar SMA untuk gangguan neurodegeneratif dan otot lainnya

Kebanyakan terapi oligonukleotida berfokus pada pembungkaman gen serta modulasi transkripsional dan sambungan. Karena oligonukleotida biasanya berinteraksi dengan molekul targetnya melalui pasangan basa komplementer, senyawa timbal spesifik gen dapat diturunkan dari rangkaian primer gen target.

Modifikasi untuk meningkatkan bioavailabilitas, seperti melewati membran plasma dengan baik dan meningkatkan resistensi terhadap nuklease, juga dapat dilakukan dan telah berhasil diperkenalkan [182].

Selain itu, alat bioinformatika memungkinkan untuk menghindari efek target yang dapat diprediksi. Dalam hal penerapan ASO untuk terapi individual, dimungkinkan juga untuk menargetkan rangkaian spesifik pasien dalam alel spesifik seperti polimorfisme nukleotida tunggal (single nucleotidepolymorphisms/SNPs) atau perluasan transkrip mutasi yang mengandung pengulangan yang merupakan penyebab penyakit langka. Hal ini tampak sebagai keunggulan dibandingkan skrining konvensional untuk terapi individual. molekul kecil berdasarkan efek pada mekanisme target seluler yang ditentukan.

Meskipun molekul kecil juga memiliki keuntungan jika diterapkan secara sistemik, molekul tersebut biasanya memerlukan analisis toksikologi ekstensif dan optimasi kimia untuk menurunkan efek di luar target. ASO diklasifikasikan menjadi ASO kompeten RNase H dan ASO blok sterik tanpa aktivitas RNase H.

Oligonukleotida blok sterik dapat mengganggu interaksi transkripRNA-RNA dan/atau RNA-protein dan menutupi urutan spesifik dalam transkrip target (250). Mereka sebagian besar digunakan untuk modulasi penyambungan alternatif untuk mengecualikan (melewatkan ekson) atau mempertahankan ekson tertentu (inklusi ekson). Dalam kasus ini, sinyal penyambungan 'menutupi' oligonukleotida mengubahnya menjadi tidak terlihat oleh spliceosome.

Hal ini pada akhirnya menyebabkan perubahan dalam peristiwa penyambungan misalnya untuk retensi SMN2 exon 7 [277]. Berikut ini, kami akan memberikan gambaran umum penerapan ASO saat ini pada gangguan neurodegeneratif dan otot di luar SMA.

Terapi ASO pada amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Amyotrophic lateral sclerosis adalah kelainan motoneuron yang fatal, terutama terjadi pada orang dewasa. 10% kasus ALS bersifat familial (fALS), sedangkan kasus lainnya dianggap ''sporadis'' (sALS) tanpa riwayat keluarga yang jelas[150]. Analisis genetik yang diperluas menemukan semua gen utama untuk bentuk monogenetik ALS (42).

Namun, pertanyaan mengenai bagaimana mutasi yang relevan mempengaruhi fungsi produk gen yang bersangkutan, pada hampir semua kasus, tidak terjawab dengan tepat. Hal ini berdampak pada pengembangan strategi terapi berbasis genetik. Jika mutasi tersebut menyebabkan hilangnya fungsi (LOF), pendekatan yang relevan perlu dirancang untuk mengembalikan fungsi ini.

Mutasi perolehan fungsi (GOF) memerlukan blokade/penghambatan gen yang bermutasi dan produknya. Namun, penurunan regulasi ekspresi gen yang bermutasi biasanya juga mempengaruhi ekspresi alel yang tidak terpengaruh. Sebagian besar mutasi yang dijelaskan pada bentuk familial ALS menunjukkan pola pewarisan dominan dan menyiratkan mekanisme GOF seperti agregat protein atau perubahan sifat protein yang mempengaruhi proses seluler esensial [290 ].

Namun, ada bukti bahwa GOF dan LOF bersatu dalam beberapa mutasi gen penyebab ALS seperti ekspansi intronik C9ORF72 [278, 290]. Situasi ini kemudian memerlukan strategi yang hanya mempengaruhi gen mutan dan transkrip. Di sini kami akan memberikan contoh penerapan ASO dalam kasus pengubah SOD1, C9ORF72, dan FUS serta genetikALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com