Peran Terapi Diet Ketogenik dalam Gangguan Neurologis Bagian 3

Meskipun hipotesis keterlibatan mikrobiota dalam patogenesis banyak penyakit telah ditetapkan selama beberapa waktu, penelitian tentang efek diet ketogenik terhadap komposisi mikrobiota usus baru muncul baru-baru ini.

Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menunjukkan hubungan erat antara ingatan kita dan mikrobiota usus kita. Ada sejumlah besar mikroorganisme yang hidup di usus manusia dan berkaitan erat dengan kesehatan kita. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa keragaman mikrobiota usus secara langsung mempengaruhi kemampuan kognitif kita.

Pertama, flora usus menghasilkan berbagai bahan kimia, beberapa di antaranya adalah zat yang disebut neurotransmiter. Zat-zat tersebut secara langsung dapat mempengaruhi fungsi otak kita, mengurangi kecemasan, meningkatkan mood, menghilangkan stres, meningkatkan kualitas tidur, dll. Kedua, mikrobiota usus mempengaruhi kinerja sistem imun dalam tubuh. Jika sistem kekebalan tubuh berada dalam kondisi stres yang tinggi, maka akan sulit berkonsentrasi atau mempertahankan kondisi berpikir yang baik. Sejumlah besar neuron juga tersebar di usus, sehingga terdapat hubungan saraf langsung antara usus dan otak, dan dampak mikroorganisme pada lingkungan usus dapat menyebabkan perubahan pada neuron tersebut.

Jadi, kita perlu memiliki mikrobioma usus yang baik untuk meningkatkan kesehatan otak. Asupan vitamin, mineral, dan nutrisi yang cukup, serta serat makanan seperti makanan fermentasi, yogurt, cuka, dll, dapat membantu kita menyajikan nutrisi ke usus dan menumbuhkan flora usus yang sehat.

Tak hanya untuk daya ingat, mikrobioma usus juga erat kaitannya dengan berbagai kesehatan fisik, termasuk fungsi sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, sangat penting untuk menjaga kesehatan tubuh dan usus. Melalui pengembangan pola makan dan kebiasaan hidup yang wajar, kita dapat memperoleh mikrobiota usus yang kaya dan sehat, yang sangat penting untuk menjaga kesehatan fisik dan mental. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Penelitian yang ada menunjukkan bahwa diet ketogenik mempengaruhi mikrobiota dengan cara tertentu terlepas dari penyakitnya [131]. Sebuah tinjauan sistematis yang dilakukan oleh Paoli et al. [131]menunjukkan bahwa diet ketogenik meningkatkan Bacteroides, dan Prevotella serta menurunkan strain Firmicutes dan Actinobacteria pada pasien yang menderita epilepsi.

Penyesuaian komposisi mikrobiota usus ini menghasilkan penurunan frekuensi kejang lebih dari 50% dan tingkat keparahan pada lebih dari 50% pasien. Uji klinis menunjukkan bahwa diet ketogenik yang sangat rendah kalori pada pasien obesitas dengan resistensi insulin menghasilkan peningkatan Bacteroides dan penurunan Firmicutes [132,133].

Kedua penelitian melaporkan penurunan berat badan yang signifikan di antara pasien dan perbaikan pada parameter yang diuji, yaitu pengurangan glukosa puasa, insulin, HOMA-IR, tekanan darah, dan lipoprotein densitas rendah.

Selain itu, Basciani dkk. [132] menunjukkan bahwa perubahan komposisi mikrobiota bergantung pada sumber protein; wheyprotein menunjukkan peningkatan Bacteroides dan penurunan Firmicutes yang paling kuat, dibandingkan dengan protein nabati dan hewani. Namun, efek KD pada Bifidobacterium, yang termasuk dalam filum Actinobacteria, masih belum dapat disimpulkan.

Setelah 1 minggu penerapan KD pada bayi, Xie et al. [126] melaporkan peningkatan Bifidobacterium, sedangkan penelitian oleh Ang et al. [133] pada pria dewasa yang kelebihan berat badan yang diberi KD selama 4 minggu menunjukkan penurunan Bifidobacterium, yang mengakibatkan penurunan sel Th17 pro-inflamasi.

Hal ini mungkin disebabkan oleh banyak variabel, termasuk usia pasien yang diteliti, serta produk yang mereka konsumsi selama diet. Probiotik didefinisikan sebagai strain bakteri bermanfaat, sedangkan prebiotik mengacu pada zat yang tidak dapat dicerna yang merangsang pertumbuhan bakteri ini [ 134].

Sinbiotik menggabungkan dua istilah yang disebutkan sebelumnya. Bakteri probiotik termasuk bakteri seperti Lactobacillus, Bifidobacterium, atau Akkermansia muciniphila. Seperti disebutkan di atas, pengaruh KD terhadap jumlah Bifidobacterium belum sepenuhnya ditentukan, sedangkan peningkatan Lactobacillus dan Akkermansia muciniphila dilaporkan pada tikus yang diberi makan KD [135,136].

Pengamatan ini menghasilkan penurunan frekuensi kejang [136], serta penurunan risiko DA dengan meningkatkan fungsi pembuluh darah di otak [135]. Efek neuroprotektif dari strain bakteri diasumsikan berhubungan dengan efek anti-inflamasi dari bakteri probiotik, serta pengurangan permeabilitas usus dan hambatan translokasi bakteri terkait [135-137].

Suplementasi dengan prebiotik, probiotik, atau sinbiotik pada KD belum dieksplorasi secara menyeluruh. Eor dkk. [138] menyelidiki efek KD, probiotik, dan sinbiotik pada model tikus epilepsi. Pemberian probiotik (Lactobacillus fermentum), serta sinbiotik (L. fermentum dengan galactooligosakarida) pada tikus yang mengonsumsi KD, secara signifikan mengurangi jumlah kejang.

Diet ketogenik sendiri menunda timbulnya kejang jauh lebih lama dibandingkan dengan kelompok yang diberi makan KD lainnya, serta tikus yang diberi diet normal. Lebih lanjut, hasil percobaan menunjukkan efek menguntungkan dari suplementasi sinbiotik terhadap profil lipid di seluruh KD.

Tikus yang menerima sinbiotik dan diberi makan KD menunjukkan penurunan kadar trigliserida, serta kolesterol. Selain itu, mereka menunjukkan tingkat GABA tertinggi. Sebaliknya, Mu dkk. [139] mengamati tidak ada efek probiotik (Streptococcus thermophilus, Lactococcus Lactis subsp. Lactis) terhadap efek antikonvulsan dari makanan.

Pemberian probiotik pada tikus mengurangi gangguan lipid yang disebabkan oleh diet tinggi lemak melalui efek pada sinyal AMPK dan stimulasi oksidasi lipid. Meskipun jumlah penelitian yang dilakukan masih terbatas, hasilnya cukup menjanjikan.

Diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan validitas penggunaan inkombinasi pra, pro, dan sinbiotik dengan KD. Namun, pengetahuan saat ini menunjukkan bahwa pengayaan tambahan mikrobiota mungkin tidak mempengaruhi perjalanan penyakit neurologis itu sendiri, namun mungkin memiliki efek menguntungkan pada efek samping diet ketogenik.

4. Etiopatogenesis Penyakit Neurologis dan Peran Terapi Diet Ketogenik

Saat ini, terdapat konsensus di antara para peneliti untuk menentukan penyebab utama penyakit saraf. Dipercaya bahwa keadaan penyakit serius serta gejala penyakit sementara adalah akibat dari ekspresi berlebihan bentuk oksigen reaktif dan faktor proinflamasi.

Stres oksidatif jangka panjang dan progresif berkontribusi terhadap penghancuran sel-sel hipokampus dan penurunan produksi BDNF, yang berkontribusi terhadap melemahnya sel-sel saraf dan pembentukan lesi otak. Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak bukti yang ditemukan mendukung peran mendasar stres oksidatif dalam gangguan proses metabolisme, iskemik, dan inflamasi pada jaringan saraf [140].

Fenomena ini secara signifikan dapat mempengaruhi struktur dan fungsi jaringan saraf, yang sangat rentan terhadap proses semacam ini [141]. Dalam beberapa tahun terakhir, poros mikrobioma-usus-otak menjadi semakin penting dalam patogenesis penyakit neurologis [113,142,143].

Dengan mempengaruhi jalur inflamasi, serta sintesis senyawa spesifik, komposisi mikrobiota dapat mempengaruhi perkembangan dan juga penghambatan perkembangan penyakit, dan mungkin mewakili strategi terapi potensial lainnya untuk gangguan neurologis.

Kompleksitas patogenesis penyakit SSP berarti terapi yang tersedia mempunyai pengaruh yang kecil; oleh karena itu, sifat multi-target dari diet ketogenik menjadikannya terapi komplementer yang menarik yang dapat meningkatkan kemanjuran farmakoterapi yang diberikan atau meringankan gejala pada entitas yang resistan terhadap obat. Gambar 4 menunjukkan potensi peran diet ketogenik/nutritionalketosis pada gangguan neurologis.

4.1. Epilepsi

4.1.1. Etiopatogenesis dan Potensi Peran Diet Ketogenik

Epilepsi adalah penyakit otak yang ditandai dengan kecenderungan terus-menerus untuk menghasilkan impuls listrik yang dikenal sebagai gejala sementara yang berasal dari hiperreaksi neuron atau area otak tertentu [21,144].

Definisi epilepsi menunjukkan frekuensi kejang tertentu. Epilepsi merupakan konsekuensi dari banyak disfungsi yang berasal dari faktor lingkungan, genetik, fisiologis, dan patofisiologis [21,144].

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) melaporkan empat penyebab utama epilepsi, yaitu trauma, infeksi sistem saraf pusat, gangguan serebrovaskular, dan faktor risiko perinatal, namun penelitian juga menunjukkan keterlibatan faktor-faktor seperti stres oksidatif [145-147] dan saluranopati. [148,149].Epilepsi adalah salah satu penyakit neurologis yang paling mudah dikenali. Pengobatan berakhir dengan kegagalan pada sepertiga kasus.

Meskipun obat antiepilepsi cenderung meredakan gejala, obat tersebut tidak mengatur mekanisme penyakit yang mendasarinya [144]. Oleh karena itu, penting untuk menerapkan metode pengobatan alternatif.

Telah terbukti bahwa penggunaan KD bisa efektif dalam pengobatan epilepsi yang resistan terhadap obat [17-19]. Beberapa jenis epilepsi seperti epilepsi absen (onset dini dan masa kanak-kanak), epilepsi mioklonik-astatik, dan epilepsi fokal mungkin mungkin terjadi. dikaitkan dengan sindrom defisiensi GLUT1 [150,151]. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa diet ketogenik telah terbukti melemahkan pentingnya glukosa dalam metabolisme otak dengan menyediakan sumber energi alternatif dalam bentuk badan keton [2].

Selain itu, peningkatan kadar badan keton dan pengangkut glukosa pada ketosis nutrisi mungkin memiliki efek menguntungkan pada hipometabolisme di otak, sehingga memberikan terapi yang berpotensi bermanfaat bagi pasien yang menderita sindrom defisiensi GLUT 1 [36].

Gangguan lain pada metabolisme glukosa di otak, hiperglikemia, berhubungan dengan resistensi insulin atau terjadi secara episodik, dapat meningkatkan risiko pembentukan kejang epilepsi [152].

Seperti disebutkan sebelumnya, KD mencegah fluktuasi glikemia puasa dan kadar insulin [75-77]. Penelitian pada hewan in vitro dan in vivo yang dijelaskan sebelumnya menunjukkan bahwa badan keton dapat menghilangkan efek proses patologis seperti peradangan saraf dan stres oksidatif. Mereka juga memberikan efek perlindungan pada sel-sel saraf dengan menstimulasi regenerasinya, serta mengaktifkan saluran kalium sensitif ATP, yang mengakibatkan penurunan rangsangan neuron dan jaringan granula dentate (153).

Sebuah studi tentang efek KD pada bayi dengan epilepsi refrakter yang dilakukan oleh Xie et al. [126]menunjukkan bahwa mikrobiota kelompok yang diteliti berbeda secara signifikan dari bayi sehat. Diet ketogenik mengurangi bakteri merugikan dari keluarga Enterobacteriaceae, seperti Escherichia dan Salmonella, serta Vibrio.

Pola makan ini juga meningkatkan jumlah Bacteroidetes dan Prevotella, yang diketahui menghasilkan SCFA dalam jumlah besar. Sebanyak 64% subjek penelitian menunjukkan penurunan frekuensi kejang sebesar 50%.

Selanjutnya, Zhang dkk. [128] melaporkan peningkatan jumlah Bacteroidetes, dengan penurunan Firmicutes dan Actinobacteria secara bersamaan pada pasien dengan epilepsi yang mengikuti KD selama 6 bulan.

Setengah dari kelompok penelitian menunjukkan penurunan kejang sebesar 50%. Kelompok yang tidak merespons terapi KD menunjukkan peningkatan jumlah bakteri patogen yang ada di mikrobiota usus, seperti Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes dan Rikenellaceae, serta Firmicutesphylum-Ruminococcaceae dan Lachnospiraceae. Studi pada tikus menunjukkan bahwa KD meningkatkan kadar neurotransmitter penghambat GABA, sehingga mengurangi hiperaktivitas saraf dan mencegah kejang [52].

Menariknya, Olson dkk. [136] menunjukkan bahwa Akkermansia muciniphila dan Parabacteroides merdaea meningkat secara signifikan selama pengobatan KD dan keduanya penting untuk aktivitas antikonvulsan.

Selain itu, rasio GABA/glutamat yang lebih tinggi yang diamati pada hipokampus tikus yang diberi makan KD dibandingkan dengan tikus yang diberi makanan kontrol, dihilangkan dengan pemberian antibiotik pada tikus dan diperoleh kembali setelah kolonisasi dengan Akkermansiamuciniphila dan Parabacteroides merdae.

4.1.2. Indikasi Diet Ketogenik

Singkatnya, selama beberapa dekade terakhir, terapi nutrisi ketogenik menjadi populer dan diterima di seluruh dunia sebagai pengobatan non-farmakologis yang efektif untuk epilepsi.

Beberapa pedoman konsensus ahli mengenai perawatan pasien telah diterbitkan yang berupaya untuk mendefinisikan mekanisme kerja dari bentuk terapi ini dan menyelesaikan keraguan mengenai kemanjurannya [154-157]. Para peneliti merekomendasikan penerapan terapi diet ketogenik ketika dua obat antikonvulsan tidak efektif, dan bahkan lebih awal pada sindrom tertentu, termasuk sindrom defisiensi GLUT1, defisiensi piruvat dehidrogenase, epilepsi dengan kejang mioklonik-atonik, kejang infantil, kompleks tuberoussclerosis, anak-anak dengan tabung gastrostomi dan sindrom Dravet [ 155].

Pedoman yang dikembangkan memungkinkan pemilihan terapi diet yang tepat (diet alternatif ketogenik atau yang tidak terlalu ketat) untuk pasien, untuk mendapatkan hasil pengobatan terbaik sambil meminimalkan efek samping.

 Namun, masih banyak pertanyaan yang belum kita ketahui jawabannya, seperti potensi risiko pada janin. Mudah-mudahan, penelitian masa depan dalam terapi ketogenik diet pada gangguan neurologis akan memberikan jawabannya.

4.1.3. Data Klinis

Diet ketogenik adalah salah satu bentuk pengobatan epilepsi yang sudah mapan. Uji klinis dan uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan selama 7 tahun terakhir mendukung kemanjuran diet ketogenik pada epilepsi yang resistan terhadap obat (Tabel 1). Penelitian menunjukkan bahwa baik anak-anak maupun orang dewasa [158-170] mungkin mengalami peningkatan frekuensi kejang, bahkan terkadang tidak ada kejang sama sekali.

4.2. Depresi

4.2.1. Etiopatogenesis dan Potensi Peran Diet Ketogenik

Depresi adalah penyakit yang semakin banyak didiagnosis di seluruh dunia [171]. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), depresi merupakan penyakit paling serius keempat di dunia dan diperkirakan menjadi penyakit SSP yang paling umum pada tahun 2030 [172].

Peningkatan kejadian depresi saat ini menimbulkan konsekuensi yang serius, karena penyakit ini tidak hanya menjadi penyebab utama bunuh diri (penyebab kematian keempat pada anak usia 15–29-tahun) namun juga meningkatkan kecenderungan terhadap penyakit lain [173] .

Hal ini mempengaruhi orang-orang dari segala usia, terutama remaja, dewasa muda, dan orang tua [171]. Gangguan fungsi sistem neurotransmitter (serotonin, norepinefrin, dopamin) merupakan dasar patofisiologi depresi.

Di sisi lain, faktor eksternal (stres; beberapa faktor sosiodemografi, seperti jenis kelamin perempuan; depresi pasca melahirkan; dan pengalaman traumatis seperti pemakaman, pengangguran, dan berkabung) dapat meningkatkan risiko dan menjadi penyebab berkembangnya penyakit ini [174]. Diduga bahwa salah satu penyebab depresi adalah gangguan metabolisme triptofan, yang merupakan prekursor sintesis serotonin.

Sumber triptofan yang sangat baik termasuk telur, keju mozzarella, dan biji labu, yang dapat menjadi dasar diet ketogenik yang seimbang [175]. Selain itu, peningkatan sensitivitas insulin, serta perubahan komposisi mikrobioma, berkontribusi terhadap perubahan transmisi saraf.

Seperti disebutkan sebelumnya, penelitian oleh Gupta et al. [68] tentang efek insulin pada transmisi saraf menunjukkan bahwa insulin dapat bekerja dengan menghambat aktivitas MAO A dan B, yang bertanggung jawab atas degradasi serotonin, norepinefrin, dan dopamin, sehingga meningkatkan kadarnya. Beberapa bukti mendukung keterlibatan sistem neurotransmitter lain dalam etiologi depresi, seperti glutamat, GABA, zat P, dan BDNF [171].

Selain itu, peningkatan kadar GABA, neurotransmitter penghambat utama, dengan diet ini, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian pada hewan, mungkin memiliki efek sedatif atau mempotensiasi efek obat yang mekanismenya bergantung pada perpanjangan pembukaan saluran klorida pada reseptor GABAergik, seperti benzodiazepin, meningkatkan efeknya [52].

Bakteri probiotik tertentu yang mengkolonisasi usus besar (Bifidobacterium, Lactobacillus) telah menunjukkan kemampuan untuk mensintesis neurotransmitter seperti GABA dan serotonin, yang dapat memperbaiki keseimbangan neurotransmitter yang terganggu [176-178].

Selain itu, bakteri tertentu seperti Lactobacillus rhamnosus mengurangi kecemasan dan perilaku depresi dengan mengubah ekspresi reseptor GABA(B1b) dan GABA(A ) pada tikus [179]. Kuwahara dkk. [178] juga melaporkan bahwa pemberian bakteri asam laktat pada hewan pengerat memiliki efek menguntungkan pada tingkat BDNF, mengurangi kecemasan dan perilaku depresi.

Diet ketogenik dapat mengurangi jumlah bakteri ini di usus dan suplementasi probiotik juga patut dipertimbangkan. Badan keton yang paling banyak ditemukan dalam ketosis nutrisi, -HB, melalui penghambatan histone deacetylases meningkatkan sekresi BDNF, yang memiliki efek neuroprotektif dan neurodegeneratif yang diterjemahkan menjadi peningkatan mood [7].

4.2.2. Data Klinis

Saat ini, diet ketogenik belum diteliti pada manusia dalam konteks mengurangi gejala depresi, namun KD telah menunjukkan efek positif dalam meningkatkan kesejahteraan fisik dan mental [180]. Selain itu, penelitian pada hewan menunjukkan efek positif diet ketogenik dalam mengurangi kecemasan dan meningkatkan fungsi motorik [181,182].

Efek ini mungkin juga disebabkan oleh berkurangnya peradangan saraf dan normalisasi rangsangan saraf. Semua mekanisme di atas menunjukkan bahwa KD mungkin merupakan terapi tambahan yang menjanjikan pada pasien yang menderita depresi.

4.3. Migrain

4.3.1. Etiopatogenesis dan Potensi Peran Diet Ketogenik

Migrain adalah kelainan umum yang menyerang 10 hingga 20% populasi, bergantung pada wilayah di dunia. Migrain merupakan penyakit kronis yang secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup.

Hal ini disertai dengan sakit kepala yang mengganggu, gangguan vegetatif, dan hipersensitivitas berbagai area fungsional SSP. Penyebab kelainan ini dapat ditemukan pada kombinasi spesifik faktor genetik dan lingkungan. Saat ini, belum diketahui faktor mana yang berperan menentukan dalam etiologi penyakit ini. Setiap pasien sering kali berjuang dengan serangkaian gejala tersendiri [183,184].

Hampir 25% penderita migrain mengalami gejala neurologis sementara yang spesifik yang dikenal sebagai migraineura [184]. Migrain tanpa aura didefinisikan sebagai suatu sindrom klinis yang ditandai dengan sakit kepala dan gejala-gejala berikut.

Beberapa pasien juga mengalami fase prodromal, yang terjadi beberapa jam atau hari sebelum sakit kepala, dan/atau fase pascadromal setelah sakit kepala mereda. Gejala khas dari fase ini termasuk hiperaktif, keadaan depresi, mengidam makanan tertentu, sering menguap, kelelahan, dan leher kaku [185].

Dengan mempertimbangkan temuan sebelumnya, disimpulkan bahwa migrain disebabkan oleh saluranopati yang bergantung secara poligenetik, di mana terdapat kecenderungan peningkatan aktivitas vasomotor [186].

Menariknya, meskipun KD memperpanjang pembukaan saluran KATP pada penelitian pada hewan, yang dapat menyebabkan serangan migrain baik dengan dan tanpa aura [187], studi kasus yang ditinjau oleh Gross et al. [143] menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan KD merasakan penurunan frekuensi dan tingkat keparahan serangan migrain. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa migrain adalah akibat dari gangguan stimulasi batang otak, yang kemudian melibatkan wilayah somatosensori primer [188].

Batang otak berperan penting dalam menimbulkan serangan migrain dan migrain dengan aura, yang merupakan ekspresi penyebaran depresi kortikal yang disertai hipoperfusi.

Kemungkinan besar, neurondi daerah batang otak mengalami depolarisasi, akibatnya saraf trigeminal diaktifkan(penyebab utama vasodilatasi meningeal dan peradangan neurogenik). Stimulasi saraf ini dapat terjadi melalui jalur saraf maupun melalui neurotransmiter.

For more information:1950477648nn@gail.com