Peran Neutrofil pada Penyakit Paru Mikobakteri Non-TB

Abstrak

Penyakit Paru Mikobakteri Non-TB (NTM-PD) adalah masalah kesehatan global yang semakin dikenal. Studi telah menunjukkan bahwa neutrofil mungkin memainkan peran penting dalam mengendalikan infeksi NTM dan berkontribusi pada respon imun protektif dalam fase awal infeksi. Namun, sel-sel ini juga terkait dengan perkembangan dan eksaserbasi penyakit dan dapat berkontribusi pada patologi, misalnya dalam perkembangan bronkiektasis. Dalam ulasan ini, kami membahas temuan utama dan bukti terbaru mengenai beragam fungsi neutrofil pada infeksi NTM.

Pertama, kami fokus pada studi yang melibatkan neutrofil dalam respons awal terhadap infeksi NTM dan bukti yang melaporkan kemampuan neutrofil untuk membunuh NTM. Selanjutnya, kami menyajikan ikhtisar tentang efek positif dan negatif yang menjadi ciri hubungan dua arah antara neutrofil dan imunitas adaptif. Kami mempertimbangkan peran patologis neutrofil dalam menggerakkan fenotip klinis NTM-PD termasuk bronkiektasis. Akhirnya, kami menyoroti perawatan yang menjanjikan saat ini dalam pengembangan yang menargetkan neutrofil pada penyakit saluran napas. Wawasan lebih lanjut tentang peran neutrofil dalam NTM-PD diperlukan untuk menginformasikan strategi pencegahan dan terapi yang diarahkan oleh inang untuk infeksi penting ini.

Penyakit paru mikobakteri nontuberkulosis (NTM) adalah infeksi yang disebabkan oleh mikobakteri nontuberkulosis, biasanya pada orang dengan gangguan sistem imun. Karena itu, sangat erat kaitannya dengan imunitas.

Populasi immunocompromised termasuk orang tua, pasien dengan penyakit pernafasan seperti bronkitis dan bronkiektasis, pasien dengan keadaan imunosupresif seperti penyakit jaringan ikat, tumor ganas, atau transplantasi organ, dan mereka yang telah menggunakan kondisi imunosupresif seperti glukokortikoid untuk waktu yang lama. .

Kekebalan yang rendah dapat menyebabkan respon kekebalan tubuh yang lemah, tidak dapat secara efektif menghilangkan mikobakteri non-TB, dan dengan demikian rentan terhadap penyakit paru mikobakteri non-TB. Selain itu, kekebalan yang rendah juga dapat memperburuk kondisi, dan kasus yang parah dapat menyebabkan komplikasi seperti tuberkulosis.

Oleh karena itu, bagi orang dengan kekebalan rendah, perlu untuk meningkatkan kekebalan individu sebanyak mungkin, memperkuat kebersihan pernapasan, dan mencegah terjadinya penyakit paru mikobakteri non-tuberkulosis. Jika gejala yang relevan muncul, dapatkan bantuan medis tepat waktu untuk diagnosis dan pengobatan yang tepat. Dari sini, kita bisa menilai pentingnya imunitas. Kita harus meningkatkan imunitas kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan tubuh. Cistanche juga memiliki efek anti-virus, anti-kanker, dan lainnya, serta dapat memperkuat kemampuan daya tahan sistem kekebalan dan meningkatkan kekebalan tubuh.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

Kata kunci

Neutrofil, Granulosit, Mikobakteri non-tuberkulosis, Penyakit paru mikobakteri non-tuberkulosis, Bronkiektasis.

Perkenalan

Penyakit paru mikobakteri non-TB (NTM-PD) adalah sindrom infeksi yang semakin umum dan menantang yang menyebabkan morbiditas, pemanfaatan layanan kesehatan, dan kematian yang signifikan [1].

Meskipun terdapat lebih dari 170 spesies NTM, sebagian besar hasil NTMPD dari sejumlah kecil bakteri lingkungan ini, yang bertindak sebagai patogen oportunistik manusia [2] tetapi berbeda dalam patogenisitas dan respons terhadap pengobatan [3, 4]. Spesies umum yang menyebabkan NTM-PD adalah Mycobacterium avium complex (MAC), (paling sering spesies M. avium, M. intraseluler, dan M. chimaera yang tumbuh lambat), M. kansasii, dan M. xenopi, dan juga rapid- penumbuh kompleks M. absesus (MABC) [5, 6]. Tidak seperti tuberkulosis, yang biasanya menyerang orang muda tanpa penyakit penyerta lainnya, penyakit paru NTM umumnya terjadi pada orang berusia lima puluh tahun ke atas, yang mungkin memiliki kondisi lain yang mendasarinya, misalnya bronkiektasis, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), dan fibrosis kistik. CF) [7–9].

Keputusan untuk mengobati tidak langsung: beberapa pasien tampak sembuh secara spontan dari infeksi dan yang lain secara klinis stabil tanpa pengobatan dalam jangka waktu lama [9]. Selanjutnya, terapi antimikroba yang sering berkepanjangan dapat ditoleransi dengan buruk [10], dan belum tentu efektif.

Studi tentang respon imun inang terhadap NTM umumnya berfokus pada sel T, sitokin 'T helper-1', dan fagosit mononuklear [11]. Meskipun ini penting dalam perlindungan terhadap NTM [12], perannya dalam menyebabkan atau mencegah kerusakan paru-paru kurang jelas.

Umumnya, fagosit profesional (neutrofil, makrofag, dan sel dendritik) dianggap sebagai pertahanan lini pertama melawan patogen bakteri. Granulosit polimorfonuklear neutrofil adalah jenis sel yang paling menonjol di lumen bronkial dan dengan cepat direkrut ke tempat infeksi ketika mereka merasakan sinyal dari kemoatraktan seperti Interleukin-8 (IL-8) yang dihasilkan oleh sel inang. Setelah migrasi (kemotaksis) mereka menjebak dan membunuh patogen yang menyerang. Neutrofil diketahui penting untuk pertahanan terhadap bakteri ekstraseluler [13]. Namun, peran respon neutrofil pada NTM-PD masih belum sepenuhnya dipahami. Studi terbaru menunjukkan bahwa neutrofil dapat membantu mengendalikan infeksi NTM [14, 15]; meskipun mereka juga dapat berkontribusi pada patologi penyakit terkait NTM, misalnya dalam perkembangan bronkiektasis [14, 16]. Dalam ulasan ini, kami membahas peran neutrofil dalam penyakit paru mikobakteri non-tuberkulosis (NTM-PD) dan mengeksplorasi kontribusi neutrofil yang bertentangan dalam penyakit ini.

Neutrofil dan imunitas

Fungsi antibakteri neutrofil termasuk fagositosis (pencernaan), degranulasi (pelepasan antimikroba terlarut baik ke fagosom atau ekstraseluler), dan pelepasan bahan nuklir dalam bentuk perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs) [17, 18]. Inisiasi fagositosis neutrofil secara signifikan ditingkatkan oleh opsonisasi bakteri di mana opsonin, misalnya, melengkapi komponen dan imunoglobulin (Igs), melapisi bakteri, dan dikenali oleh reseptor permukaan spesifik pada neutrofil yang menyebabkan pengikatan yang kuat dan memicu konsumsi.

Secara umum, setelah fagositosis dimulai oleh keterlibatan reseptor opsonik, internalisasi patogen dalam fagosom di dalam neutrofil terjadi dalam hitungan detik [19].

Selanjutnya, pematangan fagosomal dengan fusi granula intraseluler terjadi dan memberikan keunggulan unik neutrofil dibandingkan fagosit lain karena granula mengandung protein bakterisidal yang kuat. Empat kelompok butiran ditemukan dalam neutrofil: azurofil (primer), mengandung enzim seperti neutrofil elastase (NE) dan molekul antibakteri termasuk leukosidin dan peptida neutrofil manusia (HNP) 1–3, butiran spesifik (sekunder), butiran gelatinase, dan sekretori vesikel, masing-masing memainkan peran tertentu selama respon terhadap infeksi [20]. Beberapa di antaranya dibahas lebih rinci di bawah ini.

Oksidase NADPH di dinding butiran sekunder memulai ledakan oksidatif, yang mengarah ke produksi intermediet oksigen reaktif antimikroba (superoksida, hidrogen peroksida, asam hipoklorit). Namun, masuknya neutrofil juga dapat dikaitkan dengan patologi melalui pelepasan kandungan sitotoksik ini; dan jika neutrofil terganggu proses ini dapat menyebabkan kerusakan sel tetangga dan cedera jaringan [21, 22].

Neutrofil juga merupakan sel kekebalan yang responsif terhadap bakteri profesional. Toll-like receptor (TLRs) adalah jenis pattern recognition receptor (PRR) yang memicu respon imun bawaan dengan merasakan pola molekuler yang dilestarikan dan memungkinkan deteksi patogen imunologis dini [23].

Fungsi neutrofil antimikroba yang cepat ini memberikan waktu yang cukup bagi sistem kekebalan yang didapat untuk mengembangkan kekebalan spesifik patogen, meskipun, seperti yang akan dibahas nanti, perilaku neutrofil dapat memengaruhi respons imun yang didapat.

Respon neutrofil terhadap NTM

Sel imun fagositik bawaan, termasuk fagosit mononuklear seperti makrofag, dengan cepat menghilangkan mikobakteri melalui fagositosis dan pembunuhan intraseluler, dan gangguan dalam proses ini dapat menjadi predisposisi perkembangan infeksi mikobakteri [24, 25]. Meskipun respon neutrofil terhadap NTM kurang dipelajari, pekerjaan sebelumnya telah mengusulkan bahwa granulosit adalah peserta penting dalam pertahanan inang melawan mikobakteri [26, 27] dan sel-sel ini dapat membunuh beberapa spesies mikobakteri [28]. Namun, mereka juga terlibat dalam patologi penyakit mikobakteri seperti tuberkulosis [16, 29] di mana mereka adalah sel inang yang dominan untuk menginfeksi organisme dalam sputum, cairan bronchoalveolar lavage (BAL), dan rongga isi pada pasien dengan penyakit TB paru [ 14]. Meskipun mudah untuk menerjemahkan hasil percobaan berbasis Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ke NTM, data yang tepat tentang NTM seringkali kurang dan dalam ulasan ini jika diperlukan, kami telah membahas data yang tersedia untuk Mtb. Ini menyoroti kebutuhan mendesak untuk penelitian lebih lanjut tentang NTM (dan terutama spesies yang menyebabkan sebagian besar penyakit manusia).

Menggunakan Mtb, Jones et al. dan Majeed dkk. menemukan kemanjuran fagositosis mikobakteri yang tinggi oleh neutrofil melalui opsonisasi yang dimediasi komplemen [30, 31]. Namun, hasil penelitian in vitro oleh Irina et al. dan Lenhart-Pendergrass dkk. menunjukkan rendahnya kapasitas neutrofil untuk memfagositosis M. smegmatis dan M. avium yang tidak teropsonisasi [32, 33]. Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa neutrofil mampu memfagositosis mikobakteri tetapi ini mungkin memerlukan opsonisasi oleh komplemen atau imunoglobulin dan dapat bervariasi antar spesies [33].

Tikus defisiensi TLR-2 dengan infeksi M. avium menunjukkan fungsi neutrofil yang rusak dan gangguan selanjutnya dalam mengendalikan infeksi pada tahap awal [34, 35], menyiratkan peran yang berpotensi penting bagi neutrofil dalam respons imun inang terhadap NTM. Sebaliknya, telah ditunjukkan bahwa neutrofil mungkin berkontribusi pada penyebaran patologis infeksi daripada pembersihan awal di antara tikus yang rentan secara genetik, meskipun hal ini bergantung pada spesies mikobakteri (terjadi pada M. avium tetapi tidak pada Mtb [36]). Secara khusus, telah disarankan bahwa neutrofil dapat membawa mikobakteri ke permukaan paru [14].

Faldt et al. melaporkan bahwa NTM (M. avium dan M. smegmatis) menginduksi sekresi TNF , IL-6, dan IL-8 yang jauh lebih tinggi dari neutrofil teraktivasi daripada Mtb yang mungkin menyarankan spesies ini membangkitkan reaksi kekebalan bawaan yang dapat mengarah pada pembersihan mikobakteri yang efektif. [37].

Tabel 1 merangkum studi tikus yang menunjukkan peran penting neutrofil dalam respons awal terhadap infeksi NTM, beberapa di antaranya dieksplorasi lebih lanjut di bagian selanjutnya.

Model hewan dan studi genetik manusia melibatkan neutrofil dalam respons inang terhadap infeksi mikobakteri

Lebih dari 35 tahun yang lalu, Brown dan rekan mendokumentasikan interaksi antara neutrofil dan mikobakteri [42]. Appelberg et al. kemudian menunjukkan kontribusi utama neutrofil untuk melindungi terhadap infeksi mikobakteri yang diinokulasi secara intravena ketika menggunakan pengobatan antibodi monoklonal (MAb) RB6- 8C5 penipisan granulosit, mereka mencatat pertumbuhan bakteri yang lebih tinggi [38]. Petrofsky dan Bermudez menggunakan prosedur serupa untuk penipisan neutrofil dan juga menyimpulkan bahwa neutrofil memberikan perlindungan terhadap M. avium selama fase awal infeksi [35]. Sebaliknya, Saunders dan Cheers tidak mengidentifikasi peran protektif yang jelas untuk neutrofil paru-paru tikus setelah tantangan inhalasi dengan M. avium, meskipun menggunakan metode eksperimen yang serupa [43].

Sebuah studi oleh Goncalves dan Appelberg menunjukkan bahwa reseptor CXC 2 (CXCR2) dapat memainkan peran kunci dalam perekrutan neutrofil setelah infeksi mikobakteri. Dibandingkan dengan tikus kontrol, tikus knockout CXCR2 memiliki jauh lebih sedikit neutrofil di rongga peritoneal selama 15- hari infeksi intraperitoneal dengan M. avium. Namun, mutasi CXCR2 tidak memengaruhi perekrutan neutrofil ke paru-paru selama infeksi M. avium aterogenik selama 60-percobaan hari—menunjukkan bahwa ini mungkin merupakan fenomena terkait lokasi jaringan [39].

Ekspresi Gen Darah Utuh telah dilakukan untuk menyelidiki respon imun inang terhadap NTM-PD. Sebuah studi baru-baru ini melibatkan 25 pasien dengan NTM-PD dan 27 kontrol yang tidak terinfeksi tetapi memiliki penyakit pernapasan. Analisis microarray menunjukkan bahwa populasi NTPD mengalami penurunan ekspresi 213 gen yang terkait dengan pensinyalan sel-T, termasuk IFN-g. Keparahan lesi CT dada, disfungsi paru, dan penanda keparahan penyakit lainnya termasuk jumlah neutrofil yang tinggi dikaitkan dengan penurunan ekspresi IFN-g [44].

Secara kolektif, bukti eksperimental ini menunjukkan bahwa neutrofil memainkan peran penting dalam respons inang terhadap infeksi NTM meskipun tidak menentukan apa ini, atau apakah itu patologi pelindung atau pendorong.

Bisakah neutrofil membunuh NTM?

Beberapa penelitian in vitro (dirangkum dalam Tabel 2) telah membahas kapasitas neutrofil manusia untuk membunuh spesies NTM dengan konsensus bahwa neutrofil dapat menghilangkan—atau setidaknya membatasi pertumbuhan— NTM yang penting secara klinis.

Ada bukti klinis terbatas yang melaporkan kerentanan NTM pada pasien neutropenia atau mereka dengan gangguan neutrofil [44]. Namun, neutropenia telah dikaitkan dengan NTM diseminata (walaupun bukan NTM paru) pada pasien dengan keganasan hematologi [45].

Jalur potensial di mana neutrofil dapat membunuh mikobakteri adalah melalui peptida neutrofil manusia (HNP) 1, 2, dan 3. Ini milik keluarga antimikroba kationik endogen dan peptida sitotoksik (defensin) yang terlokalisasi dalam butiran azurofilik. HNP juga berfungsi sebagai molekul imunomodulator yang mempengaruhi produksi sitokin serta respon inflamasi dan imunologi [46]. Kemampuan HNP-1 untuk membunuh M. tuberculosis telah dipelajari secara in vitro oleh Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49], dan Martineau et al. al., [50]. Studi-studi ini telah menyarankan bahwa neutrofil mungkin memainkan peran penting dalam resistensi bawaan terhadap infeksi TB melalui aktivitas HNP dan bahwa molekul ini berpotensi menjadi dasar pendekatan terapi baru.

Namun, studi lain menunjukkan bahwa konsentrasi HNP yang tinggi terdeteksi pada saluran napas cystic fibrosis (CF) dan non-CF bronkiektasis dan ini menghambat fungsi PMN melalui interferensi dengan fagositosis [51, 52].

Neutrofil secara langsung mempengaruhi perkembangan respon imun yang didapat terhadap NTM

Neutrofil dapat membentuk imunitas adaptif dan menjembatani sistem imun bawaan dan adaptif [58, 59].

Jaringan sitokin memainkan peran penting dalam respon imun yang dimediasi sel terhadap infeksi NTM. Respon sel T terhadap NTM diatur oleh produksi IL-12 setelah endositosis mikobakteri oleh fagosit mononuklear bawaan (misalnya sel dendritik (DC) dan makrofag). Pada gilirannya, CD4 plus sel T teraktivasi (T-helper 1) dan sel CD8 plus T melepaskan IFN yang meningkatkan pembunuhan oleh fagosit mononuklear dan sangat penting untuk pertahanan inang melawan mikobakteri [60, 61]. Oleh karena itu, infeksi NTM yang mengatasi mekanisme bawaan awal dapat dikendalikan oleh respons T1 yang efisien yang dimediasi oleh IL-12 dan IFN [62].

Mutasi genetik pada jalur IL-12-IFN meningkatkan kerentanan terhadap infeksi NTM, misalnya; Defisiensi IFN-R1 dan IFN-R2 (baik bentuk resesif autosomal maupun dominan), defisiensi IL12 dan IL12R 1, defisiensi faktor transkripsi STAT1, defisiensi Orphan Receptor C (RORC) terkait RAR, defisiensi interferon-stimulated gene 15 (ISG15), interferon defisiensi faktor regulasi 8 (IRF8), dan defisiensi tirosin kinase 2 (TYK2) [63-66].

Secara khusus, telah dilaporkan bahwa defek pada jalur IL-12 dan IFN dapat menjadi predisposisi infeksi NTM paru [67]. Khususnya, produksi IFN yang diinduksi interleukin-12-dari sel T juga mengaktifkan neutrofil untuk memfagositosis dan/atau membunuh NTM [68]. Selain itu, IL-17, IL-21, dan IL-22 diproduksi oleh T-helper 17 CD4 plus sel T menginduksi masuknya neutrofil ke situs penyakit yang meradang yang dapat membantu menghentikan perkembangan infeksi NTM melalui pembunuhan langsung [69–71].

Namun, perekrutan neutrofil juga dapat berkontribusi pada efek negatif pada respon imun yang didapat. Sebuah studi menggunakan model tikus infeksi MAC menunjukkan bahwa ketika kekebalan T1 terganggu, sel T17 plus memicu rekrutmen neutrofil yang tampaknya meningkatkan kerentanan terhadap infeksi MAC [69]. Mungkin ada efek yang sangat negatif dari neutrofil mati. Dalam model whole blood dengan Mtb, neutrofil nekrotik mengganggu kontrol inang terhadap pertumbuhan mikobakteri dan meningkatkan IL-10 imunosupresif serta faktor pertumbuhan dan kemokin [72]. Hal ini dapat menyebabkan akumulasi neutrofil lebih lanjut di lokasi penyakit: siklus patologis yang dapat berkontribusi pada dampak neutrofil yang tidak diinginkan pada hasil inang [16, 73].

Neutrofil 'frustrasi' yang melepaskan isi granula secara ekstraseluler dapat mendorong kerusakan jaringan dan menyebabkan efek mendalam pada diferensiasi dan proliferasi sel T [74-76]. Memang, konstituen granula atau produksi kemokin oleh neutrofil dapat memediasi efek penekan secara langsung atau tidak langsung pada respons sel-T, menonaktifkan sitokin yang merangsang sel-T, misalnya IL-2 dan IL-6, dan mempercepat pelepasan reseptor sitokin IL-2 dan IL-6 pada sel-T [58, 77–79].

Sebagai contoh, neutrofil elastase secara selektif membelah reseptor IL-2 dan reseptor IL-6 dan menyebabkan pengurangan ekspresi molekul co-stimulatori oleh sel dendritik, sehingga membatasi maturasi sel T dan memengaruhi perkembangan sel dendritik. Respons T1 [80]. Down-regulasi ekspresi reseptor sel T (TCR) juga dapat terjadi pada pelepasan arginase dan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dari neutrofil [58, 78].

Sebaliknya, produksi NET dapat mengurangi ambang aktivasi sel T [81], sedangkan penghapusan respons spesifik T1-telah dilaporkan ketika neutrofil habis selama vaksinasi BCG pada tikus [82].

Singkatnya, ada hubungan dua arah antara neutrofil dan respon imun yang didapat dengan perilaku neutrofil yang berpotensi memengaruhi imunitas yang dimediasi sel T baik secara positif maupun negatif tergantung pada lingkungan imun.

Gambar 1 merangkum berbagai peran potensial neutrofil pada penyakit paru NTM.

NTM, neutrofil, dan respon imun humoral

Mycobacteria adalah organisme intraseluler dan dengan demikian, imunitas yang diperantarai sel dianggap sebagai komponen utama pertahanan imunologi inang terhadap bakteri ini. Namun, memahami interaksi antara imunitas bawaan, imunitas yang dimediasi antibodi, dan imunitas seluler berguna untuk menentukan strategi (baik perawatan maupun vaksin) yang mungkin memerangi infeksi dan penyakit NTM.

Interaksi sel T, sel B, dan sel penyaji antigen (APC) dengan neutrofil memungkinkan neutrofil memodulasi imunitas adaptif humoral [76]. Misalnya, neutrofil teraktivasi berperan dalam perkembangan sel B melalui produksi B-cell activating factor (BAFF), yang merupakan sitokin esensial untuk perkembangan sel B, dan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) [76 , 83]. Secara timbal balik, sel B dapat memengaruhi aktivitas neutrofil melalui produksi antibodi yang mengopsonisasi mikobakteri dan dengan demikian meningkatkan fagositosis neutrofil (dibahas di atas).

Efek perlindungan dari respon imun humoral terhadap antigen mikobakteri telah dibuktikan dalam beberapa model menggunakan Mtb. Kunnath et al. menggambarkan kontribusi dari respon imun humoral untuk mengontrol Mtb [84] dan Hamasur et al. menunjukkan efek perlindungan dari antibodi IgG1 monoklonal tikus terhadap lipoarabinomannan (SMITB14) terhadap tuberkulosis ketika tikus terinfeksi secara intravena [85]. Zimmermann et al. menunjukkan bahwa antibodi IgA (tetapi bukan IgG) spesifik untuk antigen permukaan Mtb yang berbeda memblokir aktivitas Mtb [86]. Tidak jelas apakah hal yang sama juga berlaku untuk NTM – dan ini adalah area yang membutuhkan penyelidikan lebih lanjut.

Glycopeptidolipids (GPLs) adalah kelas glikolipid yang diekspresikan di lapisan luar beberapa spesies NTM, termasuk MAC dan M. absesus. GPL MAC sangat antigenik dan spesifik serovar dan berhubungan dengan virulensi MAC [87, 88]. Tes diagnostik serologis yang mengukur antibodi IgA serum terhadap MAC GPLs telah dikembangkan dan digunakan secara klinis untuk mendiagnosis penyakit MAC. Peningkatan kadar antibodi tercatat pada pasien dengan NTM-PD yang disebabkan oleh MAC dan tidak pada pasien dengan Mtb [89].

Sebuah studi baru-baru ini telah menunjukkan kegunaan tes serologis dalam deteksi kasus kultur positif infeksi M. absesus pada pasien CF [90]. Pengujian didasarkan pada deteksi IgA terhadap protein M. absesus, PLC rekombinan (HPLC), dan ekstrak TLR2eF. IgA ELISA ini mampu membedakan M. absesus dari infeksi M. avium dan M. chimaera (tetapi bukan dari infeksi M. intracellulare) berdasarkan pengenalan protein atau ekstrak MABC, berbeda dengan tes yang lebih tua yang didasarkan pada deteksi antibodi mengenali antigen inti GPL dari M. avium [90]. Prevalensi infeksi NTM pada pasien CF saat ini sedang diuji dalam studi prospektif (studi klinis nomor ID RCB:2017-A00025-48) menggunakan kedua ELISA.

Secara keseluruhan, penelitian telah mengidentifikasi peran potensial antibodi anti-mikobakteri selama infeksi dan berpendapat untuk bekerja lebih lanjut untuk membantu menjelaskan mekanisme aksi mereka [91-94]. Secara khusus, opsonisasi mikobakteri yang dimediasi antibodi dengan peningkatan fagositosis berikutnya oleh neutrofil memerlukan penyelidikan.

Infeksi NTM termasuk bronkiektasis dan kavitasi, keduanya dipahami didorong sebagian besar oleh neutrofil, dengan peran khusus untuk elastase neutrofil [95, 96].

MAC dan MABC adalah spesies yang paling umum menyebabkan NTM-PD, terhitung 95 persen kasus [97, 98]. Infeksi MABC, biasanya terlihat pada pasien dengan riwayat penyakit paru seperti fibrosis kistik dan bronkiektasis, tercatat memiliki tingkat kematian tertinggi di antara mikobakteri yang berkembang pesat [3, 99-101]. MAC kurang jelas terkait dengan penyakit parah, tetapi sekitar 35-42 persen kultur sputum positif untuk MAC mewakili NTM-PD [102, 103].

Mengapa NTM sangat bervariasi patogen pada manusia tidak jelas. Ini adalah kasus bahkan dengan M. avium, yang respon inangnya mungkin paling baik dipahami [104].

Setelah masuk ke dalam tubuh, NTM biasanya menetap di saluran udara bagian bawah dan, jika penyakit klinis berkembang, ini muncul sebagai peradangan lokal (penyakit saluran napas, pneumonia, kavitasi) [105].

NTM-PD sering terlihat berhubungan dengan bronkiektasis, yang mungkin mendahului atau merupakan konsekuensi dari infeksi. Secara umum, bronkiektasis dapat disebabkan oleh kondisi yang mendasari seperti CF atau gangguan fungsi silia lainnya, terkait dengan defisiensi imun (terutama defisiensi antibodi), atau terjadi sekunder akibat infeksi [106, 107]. Biasanya muncul dengan batuk produktif yang persisten dan ditandai dengan gangguan pembersihan lendir dari saluran udara. Akumulasi lendir di saluran udara yang rusak menghasilkan tempat yang menguntungkan bagi bakteri (termasuk NTM) untuk tumbuh, menyebabkan peradangan lebih lanjut dengan akibat kerusakan dan dilatasi saluran udara, seringkali di lobus tengah kanan atau segmen lingula. Penghancuran ini biasanya disertai dengan manifestasi klinis dan membentuk 'lingkaran setan' karena interaksi antara infeksi persisten atau berulang dan peradangan berlebih [108].

Neutrofil bertanggung jawab atas kerusakan saluran napas melalui pelepasan isi granula (khususnya NE manusia) selama degranulasi [109] dan sangat terlibat dalam perkembangan bronkiektasis. Molekul turunan granul memiliki sifat antimikroba yang membantu melawan infeksi (lihat di atas), tetapi mereka juga dapat merusak jaringan inang (menyebabkan pelebaran bronkus) [58].

Peradangan yang dominan neutrofil adalah ciri utama patogenesis bronkiektasis. Tingkat NE yang tinggi di saluran udara berhubungan dengan eksaserbasi dan fungsi paru yang lebih buruk pada bronkiektasis CF dan non-CF [110].

Beberapa penelitian telah melaporkan jumlah neutrofil yang lebih tinggi dalam dahak pasien bronkiektasis dibandingkan kontrol sehat yang berkorelasi dengan perkembangan penyakit [111-113]. Pasien dengan bronkiektasis, yang berada pada peningkatan risiko NTM-PD [114, 115], menunjukkan 'pemrograman ulang' neutrofil darah perifer selama keadaan stabil dan kelangsungan hidup neutrofil yang berkepanjangan dengan gangguan kemampuan untuk membunuh dan memfagosit bakteri, sehingga melanggengkan keganasan. lingkaran [116, 117]. Namun, ini tampaknya membaik setelah pengobatan antibiotik [116]. Selain itu, penurunan kemampuan fagositik neutrofil dan produksi ROS pada saluran udara CF telah dilaporkan [118].

Setiap penurunan kemampuan neutrofil untuk fagositosis dan membunuh bakteri, termasuk NTM, dapat berkontribusi pada kelangsungan lingkaran setan di bronkiektasis [116].

Neutrofil dapat mengekstrusi isi inti mereka diekstrusi ke ruang ekstraseluler sebagai perangkap ekstraseluler neutrofil (NET). NET terdiri dari kromatin, histon, dan berbagai protein granula neutrofil, termasuk NE, cathelicidin, cathepsin G, dan myeloperoxidase (MPO) [119]. NET digunakan untuk memerangi patogen dalam proses yang disebut NETosis, sejenis kematian sel [120]. Sitokin seperti IL8, TNF, dan IFN- dapat menginduksi NETosis selain komponen bakteri, terutama lipopolisakarida (LPS) dan lipofosfoglikan (LPG) [121].

Jaring awalnya diidentifikasi sebagai cara untuk mencegah penyebaran bakteri dengan menjebak dan membunuh bakteri [120]. Namun, Nakamura et al. menemukan bahwa pembentukan NET yang diinduksi oleh MAC tidak terlibat dalam pembunuhan tetapi dalam produksi MMP dan IL-8 yang mendorong perkembangan infeksi paru-paru [122]. Selain itu, komponen NET seperti PR3, MPO, dan NE, diaktifkan dan dilepaskan selama NETosis, bersifat sitotoksik dan telah terbukti menyebabkan kerusakan langsung pada endotelium.

Selain itu, penelitian juga menunjukkan bahwa NETosis paru yang diinduksi IFN Tipe I dapat memiliki dampak langsung pada patogenesis TB pada tikus yang rentan terhadap TB. Adanya NET pada lesi paru nekrotik pada pasien tuberkulosis juga mendukung peran kausal NETosis dalam patogenesis TB [123, 124].

Studi lain telah menunjukkan peran NET dalam tingkat keparahan penyakit dan respons pengobatan pada bronkiektasis [125], dengan banyaknya protein terkait NET dalam sputum pasien yang berbeda antara kasus ringan dan berat.

Menargetkan neutrofil untuk pengobatan

Meskipun mereka dapat membantu mengendalikan NTM selama infeksi awal, neutrofil tampaknya memiliki peran patogen dalam bronkiektasis yang terkait dengan pembentukan NTM-PD. Oleh karena itu, beberapa perawatan telah berusaha untuk secara langsung menargetkan neutrofil untuk membatasi kerusakan jaringan lebih lanjut. Ini berfokus pada masuknya neutrofil, persenjataan neutrofil, dan fungsi neutrofil (Tabel 3). Meskipun saat ini tidak ada strategi penargetan neutrofil yang dilisensikan [126, 127], beberapa kondisi peradangan kronis dikelola—setidaknya sebagian—dengan memodifikasi aktivitas dan jumlah neutrofil secara lokal dan sistemik. Ini termasuk asma, kolitis ulserativa, dan rheumatoid arthritis [128].

Dalam pengaturan klinis, terapi yang mengurangi jumlah neutrofil kurang disukai karena dikaitkan dengan kompromi kekebalan pasien dan meningkatkan risiko infeksi berulang [129]. Namun, pengurangan migrasi neutrofil pada pasien PPOK tampaknya mengurangi risiko eksaserbasi [126, 130].

Pada bronkiektasis, peradangan neutrofilik dan disfungsional pembunuhan patogen dianggap sebagai faktor kunci (lihat di atas). Sementara telah terbukti bahwa sputum NE merupakan penanda yang berguna untuk bronkiektasis selama keadaan stabil dan eksaserbasi, pengobatan bronkiektasis melalui penghambatan NE masih pada tahap awal [131]—meskipun, hal ini telah diusulkan untuk pasien PPOK. dan CF menggunakan penghambat NE selektif AZD9668 [131–133].

Uji klinis brensocatib baru-baru ini, penghambat dipeptidyl peptidase 1 (DPP-1), menunjukkan hubungan antara aktivitas dan jumlah protease serin neutrofil dan prognosis untuk pasien dengan bronkiektasis non-kistik. Hubungan yang kuat ditemukan antara tingkat elastase neutrofil sputum yang tidak terdeteksi dan pengurangan eksaserbasi paru [134]

Ada beberapa terapi yang secara tidak langsung dapat mempengaruhi fungsi neutrofil; Prezzo et al. menemukan bahwa terapi penggantian imunoglobulin intravena (IVIg) untuk defek antibodi memengaruhi aktivasi neutrofil dengan mengurangi konsentrasi IL-8 serum, ekspresi reseptor CXCR1, dan pelepasan elastase neutrofil. Studi ini menunjukkan bahwa penurunan infus IL-8/CXCR1 pasca-IVIg mungkin memainkan peran protektif dalam peradangan yang dimediasi neutrofil [135]. Baru-baru ini, Hitoshi et al. mengidentifikasi bahwa IgM monoklonal anti-lipoarabinomannan (anti-LAM), TMDU3 dan LA066, secara signifikan menghambat fagositosis Mycobacterium avium oleh neutrofil manusia, dan bahwa beban mikobakteri berkurang dengan adanya neutrofil dan IgM anti-LAM (walaupun tidak ada opsonin lainnya). Oleh karena itu, mannan core-directed monoclonal antibody (mAbs) ini diusulkan sebagai terapi potensial untuk menargetkan respon imun terkait neutrofil yang menyimpang atau berlebihan [136].

Mengingat respon yang sering buruk dan toksisitas yang cukup besar yang terlihat dengan terapi antimikroba yang diarahkan terhadap NTM, ada kebutuhan mendesak untuk pilihan pengobatan baru.

Kesimpulan

Singkatnya, bukti yang ada menunjukkan bahwa neutrofil dapat berkontribusi pada pembersihan awal infeksi melalui fagositosis dan pembunuhan tetapi juga dapat menyebarkan basil ke tempat yang jauh. Neutrofil dapat mempengaruhi (positif atau negatif) perkembangan respon imun yang didapat. Pada penyakit yang sudah mapan, produk neutrofil berkontribusi terhadap kerusakan saluran napas dan karenanya merupakan target yang tepat untuk terapi yang diarahkan oleh inang. Saat ini, banyak bukti yang diekstrapolasi dari penelitian tentang Mtb yang mungkin bukan merupakan model yang tepat untuk NTM, dan spesies NTM berbeda satu sama lain. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya mengkarakterisasi beragam fungsi neutrofil pada penyakit paru NTM.

Pengakuan

Kami ingin berterima kasih kepada pasien kami dengan penyakit mikobakteri non-tuberkulosis yang telah mengajari kami banyak hal selama bertahun-tahun.

Kontribusi penulis

MA melakukan pencarian literatur dan menyusun naskah. ML dan DML membantu penulisan naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Pendanaan

MA didanai oleh beasiswa Universitas Raja Saud yang ditawarkan oleh Pemerintah Saudi.

Ketersediaan data dan bahan

Tak dapat diterapkan.

Deklarasi

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Tak dapat diterapkan.

Persetujuan untuk publikasi

Tak dapat diterapkan.

Kepentingan yang bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Referensi

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Beban penyakit mikobakteri nontuberkulosis paru di Amerika Serikat. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Bank J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, dkk. Pedoman British Thoracic Society untuk pengelolaan penyakit paru mikobakteri non-tuberkulosis (NTM-PD). Dada. 2017;72(Sup 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, dkk. Pernyataan ATS/IDSA resmi: diagnosis, pengobatan, dan pencegahan penyakit mikobakteri nontuberkulosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Mengubah epidemiologi infeksi mikobakteri nontuberkulosis paru. Emerg Menginfeksi Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Infeksi paru mikobakteri nontuberkulosis. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnosis penyakit paru mikobakteri non-tuberkulosis (NTM-PD): tantangan modern. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Infeksi mikobakteri nontuberkulosis pada pejamu yang mengalami imunosupresi. Klinik Dada Medis. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, dkk. Mencirikan infeksi mikobakteri non-tuberkulosis pada bronkiektasis. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, dkk. Faktor-faktor yang mempengaruhi inisiasi pengobatan infeksi mycobacterium non-TB paru pada pasien HIV-negatif; studi observasional multisenter. Respir Med. 2016;120:101–8.

10.Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Pengobatan dan pemantauan infeksi mikobakteri nontuberkulosis. Klinik Dada Medis. 2015;36(1):55–66.

11. Danau MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. '"Mengapa saya, mengapa sekarang?" Menggunakan imunologi klinis dan epidemiologi untuk menjelaskan siapa yang mendapat infeksi mikobakteri nontuberkulosis. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Belanda SM. Kerentanan tuan rumah terhadap infeksi mikobakteri non-tuberkulosis. Lancet Menginfeksi Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, dkk. IgA meningkatkan NETosis dan pelepasan perangkap ekstraseluler neutrofil oleh sel polimorfonuklear melalui reseptor Fc I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, dkk. Neutrofil adalah sel fagositik terinfeksi yang dominan di saluran napas pasien dengan TB paru aktif. Dada. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, dkk. Neutrofil membunuh Mycobacterium absesus dengan mekanisme intra dan ekstraseluler. PLo SATU. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, dkk. Neutrofilia secara independen memprediksi kematian pada tuberkulosis. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Imunitas intravaskular: pertemuan host-patogen di pembuluh darah. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Fungsi neutrofil: dari mekanisme hingga penyakit. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Phagosome maturation: menua dengan anggun. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Butiran neutrofil dan vesikel sekretori pada peradangan. Menginfeksi Mikroba. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Organisasi struktural neutrofil NADPH oksidase: fosforilasi dan translokasi selama priming dan aktivasi. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com