Peran Reseptor Farnesoid X dalam Kesehatan dan Penyakit Ginjal: Target Terapi Potensial pada Penyakit Ginjal

Ituprevalensi penyakit ginjaltelah meningkat di seluruh dunia karenapopulasi menuadan telah mengakibatkan peningkatan beban sosial ekonomi serta peningkatan angka kesakitan dan kematian. Pemahaman mendalam tentang mekanisme yang mendasari regulasi fisiologisginjaldan itupatogenesis penyakit terkaitdapat membantu mengidentifikasi target terapi potensial. Reseptor farnesoid X (FXR, NR1H4) adalah reseptor asam empedu inti primer yang secara transkripsi mengatur homeostasis asam empedu serta metabolisme glukosa dan lipid di banyak jaringan. Peran FXR pada jaringan selain jaringan hati dan usus masih kurang dipahami. Dalam penelitian selama dekade terakhir, FXR telah terbukti memiliki aefek perlindungan terhadap penyakit ginjalmelalui efek antiinflamasi dan antifibrotiknya; itu juga berperan dalam metabolisme glukosa dan lipid di ginjal. Dalam ulasan kali ini, kami membahas peran fisiologis FXR pada ginjal dan peran patofisiologisnya dalam berbagai penyakit ginjal, termasukcedera ginjal akutDanpenyakit ginjal kronis, nefropati diabetik, dan fibrosis ginjal. Oleh karena itu, mekanisme pengaturan yang melibatkan reseptor nuklir, seperti FXR, dalam fisiologi dan patofisiologi ginjal dan ginjalpengembangan agonisdan antagonis untukmemodulasi ekspresi FXRdan aktivasi harus dijelaskan untuk mengidentifikasi target terapeutik untuk pengobatan penyakit ginjal.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN HERBAL CISTANCHE UNTUK PENGOBATAN CKD

PERKENALAN

Ituginjalmerupakan salah satu organ penting yang menjaga homeostatis tubuh dengan membuang limbah, mengatur keseimbangan asam basa dan elektrolit, serta mengatur tekanan, komposisi, dan volume darah. Selain itu,ginjalmemiliki fungsi endokrin; mereka memproduksi dan mengaktifkan beberapa hormon penting untuk metabolisme kalsium dan fosfor.

Cedera ginjal akut (AKI), yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal secara cepat, mengakibatkan morbiditas, mortalitas, dan biaya pengobatan yang tinggi; penyakit ini dapat berkembang menjadi penyakit ginjal kronis (CKD) atau penyakit ginjal stadium akhir (ESKD)1 . Meskipun insiden penyakit ginjal dan biaya pengobatan meningkat di seluruh dunia, AKI dan CKD tidak memiliki pengobatan khusus, dan dialisis serta transplantasi ginjal adalah satu-satunya pengobatan yang tersedia saat ini untuk ESKD. Oleh karena itu, mekanisme fisiologis dan patofisiologi dasar pada ginjal harus dijelaskan untuk pengembangan strategi terapi baru dan efektif, dan reseptor nuklir harus dieksplorasi.

Ulasan ini berfokus pada peran fungsional reseptor farnesoid X (FXR, NR1H4) dalam homeostasis ginjal dan penyakit ginjal. FXR termasuk dalam keluarga reseptor nuklir, yang memiliki 48 anggota pada manusia dan diaktifkan oleh asam empedu. Reseptor ini memainkan peran kunci dalam menjaga kadar asam empedu dan kolesterol dan sangat diekspresikan di hati, usus, dan ginjal2,3. Tinjauan ini merangkum studi terbaru tentang peran FXR spesifik ginjal dalam kesehatan dan penyakit dan membahas pengembangan terapi potensial.

Ikhtisar FXR

FXR awalnya digambarkan sebagai reseptor teraktivasi farnesol yang berinteraksi dengan reseptor retinoid X (RXR) dan kemudian ditemukan diaktifkan oleh asam empedu4,5. Manusia dan tikus memiliki empat isoform FXR (FXR 1, FXR 2, FXR 3, dan FXR 4), yang dihasilkan dari penggunaan promotor berbeda dan penyambungan alternatif antara ekson 5 dan 66,7 . Namun, fungsi seluler dan fisiologis isoform FXR ini tidak jelas. Urutan RNA ginjal tikus yang dibedah secara mikro dan pewarnaan imunofluoresensi ginjal dari tikus tipe liar (WT) dan FXR knockout (KO) telah menunjukkan bahwa FXR terutama diekspresikan dalam tubulus proksimal, khususnya di segmen awal tubulus proksimal (PTS1) dan tubulus lurus proksimal di sinar medula kortikal (PTS2). FXR juga diekspresikan di daerah ginjal lainnya, termasuk tubulus distal, tungkai bawah yang tipis, dan saluran pengumpul.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>asam kolat (CA)4,5,11. Agonis FXR sintetik, termasuk ligan steroid dan nonsteroid, untuk pengobatan penyakit hati, seperti steatohepatitis nonalkohol (NASH) dan kolangitis bilier primer (PBC), saat ini sedang dikembangkan. FXR yang diaktifkan ligan berikatan dengan elemen respons FXR, seperti pengulangan terbalik (IR0 dan 1), pengulangan terarah (DR1, 2, 4, dan 5), dan pengulangan terbalik (ER2 dan 8), sebagai monomer atau heterodimer dengan RXR pada promotor atau intron gen target12–15. Meskipun pengurutan mendalam setelah imunopresipitasi kromatin (ChIP-seq) adalah teknik yang ampuh untuk mengidentifikasi situs pengikatan faktor transkripsi di seluruh genom di hati dan usus, teknik ini belum dilakukan untuk mempelajari FXR di ginjal. Selain itu, FXR sebagian besar telah dipelajari di hati dan usus, dan perannya dalam fisiologi dan penyakit ginjal baru-baru ini diteliti.

Peran FXR dalam fisiologi dan patofisiologi ginjal

Dalam ulasan ini, kami fokus pada peran FXR dalam fisiologi dan patofisiologi ginjal, termasuk perannya dalam mengatur konsentrasi urin, volume air, dan metabolisme lipid; kami juga menjelaskan keterlibatannya dalam penyakit pembuluh darah, AKI, CKD, dan nefropati diabetik (DN). Tinjauan ini bertujuan untuk merangkum peran fungsional FXR spesifik ginjal dan efek perlindungan agonis FXR pada berbagai penyakit ginjal (Tabel 1).

Fungsi FXR dalam konsentrasi urin dan pengaturan air. Salah satu fungsi penting ginjal adalah modulasi volume urin dan osmolalitas. Volume urin tikus yang kekurangan FXR lebih tinggi dan osmolalitasnya lebih rendah dibandingkan tikus WT. Sebaliknya, aktivasi FXR dengan pengobatan agonis endogen (CDCA dan CA) atau sintetis (GW4064) meningkatkan ekspresi aquaporin 2 (AQP2) pada ginjal tikus dan sel-sel saluran pengumpul meduler dalam (IMCD) primer yang dikultur; itu juga menurunkan volume urin sekaligus meningkatkan osmolalitas urin8. AQP2 adalah protein saluran aquaporin yang diekspresikan dalam sel utama saluran pengumpul ginjal. Ia mengontrol konsentrasi urin, dan ekspresinya diatur secara ketat oleh aktivator transkripsi arginin vasopresin (AVP), dan hormon antidiuretik. Namun, dalam studi tentang pensinyalan reseptor berpasangan protein 5 (TGR5)/FXR Takeda G, aktivasi FXR saja oleh CDCA atau asam obeticholic (OCA, INT-747, atau 6 -asam etil-chenodeoksikolat) tidak meningkatkan regulasi AQP2 pada model tikus diabetes insipidus nefrogenik yang diinduksi litium; sebaliknya, aktivasi TGR5 oleh INT-777 (agonis TGR5) atau INT-767 (agonis ganda FXR dan TGR5) meningkatkan ekspresi AQP2 melalui TGR5-cAMP-protein kinase A (PKA) yang diaktifkan ) jalur sinyal16. TGR5 adalah anggota keluarga reseptor berpasangan protein G untuk asam empedu dan terlibat dalam homeostasis asam empedu, metabolisme glukosa dan lipid, dan respons inflamasi17. Selain AVP, hipertonisitas pada medula ginjal sangat penting dalam mengontrol konsentrasi urin. Sel saluran pengumpul meduler (MCD) dari tikus yang kekurangan FXR menjalani apoptosis masif di bawah tekanan hipertonik, dan pengobatan dengan agonis FXR (CDCA dan GW4064) atau ekspresi berlebih FXR pada garis sel saluran pengumpul meduler bagian dalam tikus (mIMCD3) meningkatkan ekspresi dan aktivitas faktor nuklir sel T teraktivasi 5 (TonEBP, juga disebut NFAT5), yang merupakan faktor transkripsi penting untuk aktivasi osmotik sel medula ginjal di bawah tekanan hiperosmotik18,19. Crystallin zeta (CRYZ), yang berpartisipasi dalam stabilisasi mRNA kotransporter Na+/K+/2Cl- di ginjal, adalah gen target langsung FXR. Ekspresi CRYZ diatur oleh aktivasi FXR di MCD, dan ekspresi berlebih CRYZ melemahkan kematian sel yang disebabkan oleh hipertonisitas dengan meningkatkan ekspresi limfoma sel B 2 (BCL2). Data ini menunjukkan peran penting FXR dalam pengaturan volume urin dan osmolalitas dengan memodulasi ekspresi protein dalam MCD ginjal.

Fungsi penting lainnya dari ginjal adalah pengaturan volume cairan dan homeostasis tekanan darah melalui reabsorpsi natrium. Saluran natrium epitel (ENaC) mengatur transportasi natrium dan keseimbangan natrium di saluran pengumpul dan berfungsi sebagai komponen utama yang mengatur homeostasis tekanan darah21. Meskipun penelitian belum mengeksplorasi regulasi langsung ENaC oleh FXR, penelitian telah mengeksplorasi aktivasi dan penghambatan ENaC manusia dan murine oleh asam empedu22,23. Selain itu, oksida nitrat (NO) berperan penting dalam pengendalian tekanan darah, dan gangguan bioaktivitas NO merupakan faktor penting dalam hipertensi24. Asam empedu atau agonis reseptor asam empedu melemahkan hipertensi dengan meningkatkan reaktivitas pembuluh darah melalui regulasi bioaktivitas NO. Dalam sel endotel vaskular, pengobatan dengan CDCA dan GW4064 meningkatkan regulasi mRNA dan tingkat ekspresi protein sintase oksida nitrat endotel (eNOS) dan meningkatkan produksi NO25. Pada tikus yang mengalami hipertensi spontan, pengobatan CDCA melemahkan peningkatan tekanan darah dan menstimulasi eNOS dibandingkan dengan pengobatan kendaraan26. Dalam penelitian terbaru, tikus C57BL/6 dengan hipertensi yang diinduksi oleh 20% fruktosa dalam air minum dengan 4% natrium klorida (HFS) dalam makanan selama 8 minggu mengalami peningkatan tekanan darah; mereka juga mengalami penurunan kadar NO ginjal dan ekspresi FXR. Ekspresi FXR intrarenal pada tikus yang diberi makan HFS dan pengobatan agonis FXR dalam sel mIMCD-K2 melemahkan hipertensi dan meningkatkan produksi NO dengan mengatur ekspresi dinamin 3 (DNM3), yang merupakan protein pengikat dengan NOS saraf di medula ginjal. Secara keseluruhan, penelitian telah dilakukan mengenai modulasi natrium oleh asam empedu dan pengaturan tekanan darah oleh agonis FXR; namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi mekanisme dan potensi terapeutik FXR dan reseptor asam empedu.

Fungsi FXR dalam metabolisme lipid. FXR dikenal sebagai pengatur utama homeostasis kolesterol dan lipid, dan beberapa penelitian telah melaporkan korelasi antara disfungsi ginjal dan akumulasi lipid ginjal pada berbagai model penyakit, termasuk penyakit metabolik (obesitas, sindrom metabolik, dan diabetes mellitus), AKI, dan CKD28.

Di dalamdiabetesDanobesitas yang disebabkan oleh pola makanmodel tikus, kadar trigliserida dan kolesterol meningkat dibandingkan dengan kadar pada kontrol sehat. Peningkatan kadar trigliserida ginjal ini berhubungan dengan peningkatan kadar protein pengikat unsur pengatur sterol 1c (SREBP-1c) dan protein pengikat unsur respons karbohidrat (chREBP), dua faktor transkripsi yang meningkatkan sintesis asam lemak29. SREBP-1c merupakan faktor penting yang meningkatkan sintesis asam lemak dan akumulasi lipid di ginjal30,31. Dalam dua model ini, pengobatan dengan agonis FXR menunjukkan efek perlindungan ginjal dengan menurunkan regulasi gen yang terkait dengan sintesis asam lemak, termasuk SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 ), dan asetil-KoA karboksilase (ACC), dan dengan meningkatkan regulasi gen yang berkaitan dengan oksidasi asam lemak dan katabolisme lipid, termasuk peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ), carnitine palmitoyl transferase 1a (CPT1a), uncoupling protein{{18} } (UCP-2), reseptor-koaktivator teraktivasi proliferator peroksisom-1 (PGC-1 ), dan lipoprotein lipase (LPL)32,33.

Fungsi FXR pada penyakit pembuluh darah. Ketika tikus apolipoprotein E (ApoE) KO dan tikus reseptor lipoprotein densitas rendah (LDLR) KO diobati dengan agonis FXR (OCA) atau agonis ganda FXR/TGR5 (INT- 767), aterosklerosis, pembentukan plak aorta, dan tingkat sitokin yang bersirkulasi, termasuk IL-1b, IL-6, IL-8, dan IL-12, menurun melalui inaktivasi NF-κB34,35. Untuk menyelidiki peran FXR dan TGR5 yang dinonaktifkan in vivo, Miyazaki-Anzai et al. menghasilkan tikus LDLR KO yang tidak memiliki ekspresi FXR dan TGR5. Defisiensi FXR dan TGR5 pada tikus LDLR KO sepenuhnya menghambat efek antiaterogenik dan antiinflamasi dari INT-767 dan menyebabkan aterosklerosis parah dan peradangan aorta36. Dengan demikian, FXR telah dipelajari sebagai target terapi untuk mengurangi peradangan pembuluh darah dan stabilitas plak aterosklerotik, dan penyakit pembuluh darah merupakan salah satu komplikasi penyakit ginjal.

Dalam penelitian yang mengeksplorasi korelasi antara CKD dan penyakit pembuluh darah, pengobatan FXR agonist (OCA) pada tikus ApoE KO dengan CKD (5/6 nefrektomi) dan sel vaskular pengkalsifikasi sapi (CVC) mencegah kalsifikasi yang diinduksi CKD dengan menghambat ekspresi faktor transkripsi osteogenik. (msh homeobox 2; MSX2 dan osterix) melalui aktivasi c-Jun N-terminal kinase (JNK)37. Selain itu, kalsifikasi vaskular yang parah pada pasien dengan CKD stadium 3-4 dikaitkan dengan kadar asam empedu serum yang tinggi pada pasien ini, terutama kadar DCA bebasnya; Pengobatan agonis ganda FXR/TGR5 (INT-767) pada tikus mengurangi kadar asam empedu turunan CA dan CA, seperti DCA35,38

Pada CKD, faktor transkripsi pengaktifan retikulum endoplasma (ER) yang dimediasi stres-4 (ATF4), sebuah faktor utama yang menginduksi kalsifikasi pembuluh darah, diekspresikan dan diaktifkan oleh DCA. Model tikus CKD yang kekurangan FXR memiliki tekanan ER yang jauh lebih tinggi karena tingkat DCA yang lebih tinggi dan kalsifikasi vaskular yang parah dibandingkan tingkat WT. Aktivasi FXR oleh agonis (OCA dan PX20606) menghambat transkripsi gen penyandi enzim seperti CYP8B1 dan CYP7A1 yang terlibat dalam sintesis CA-DCA. Akibatnya, kadar DCA serum, tekanan ER, dan aktivitas ATF4 menurun, sehingga mengurangi kalsifikasi vaskular39. Pada model tikus CKD dan sel otot polos aorta manusia (HASMCs) yang dikultur dengan media osteogenik, aktivasi FXR meningkatkan ekspresi miR-135a-5p, yang menghambat reseptor faktor pertumbuhan transformasi- (TGF ) 1 (TGFBR1)/TGF- -mengaktifkan jalur kinase 1 (TAK1) dan melemahkan kalsifikasi vaskular40.

Tabel 1. Ringkasan peran FXR dalam fisiologi dan patofisiologi ginjal.

Peran FXR pada cedera ginjal akut. AKI, disebut juga gagal ginjal akut, adalah penurunan fungsi ginjal secara tiba-tiba yang terjadi dalam beberapa hari. Hal ini dikaitkan dengan CKD karena dapat menyebabkan hilangnya nefron yang ireversibel dan memperpendek umur ginjal41. Cedera iskemik/reperfusi (I/R) dan jalur patologis, seperti pelepasan spesies oksigen reaktif (ROS), sitokin, dan mediator inflamasi serta aktivasi neutrofil, terlibat dalam patogenesis AKI42.

OCA agonis FXR telah terbukti melindungi ginjal dari cedera I/R dengan mengurangi stres oksidatif yang terkait, termasuk pemulihan penurunan kadar glutathione intraseluler (GSH) dan peningkatan kadar ROS, melalui peningkatan regulasi faktor nuklir eritroid. -2-faktor terkait 2 (NRF2)- gen antioksidan yang dimediasi43. Selain itu, agonis FXR alami baru alisol B 23-asetat (ABA), yang diekstraksi dari Alismatis Rhizoma, melemahkan peningkatan peradangan ginjal, apoptosis, dan pembentukan ROS pada model tikus AKI yang diinduksi I/R.

Lipopolisakarida (LPS) terlibat dalam patogenesis AKI yang diinduksi sepsis dan telah terbukti menyebabkan respon inflamasi dan meningkatkan regulasi ROS. Pada tikus, agonis FXR OCA memiliki efek perlindungan terhadap AKI yang diinduksi LPS dengan memblokir translokasi nuklir faktor nuklir kappa B (subunit NF-κB, p65, dan p50), memulihkan penipisan glutathione dan meningkatkan NADPH oksidase45. Mekanisme pastinya di ginjal tidak diketahui, tetapi dalam studi tentang modifikasi pascatranslasional (PTM) FXR di dalam hati, FXR memengaruhi aktivitas NF-κB. Dalam kondisi fisiologis, FXR yang diaktifkan agonis dimodifikasi oleh SUMO2 di K277, dan SUMO2-FXR adalah transrepresor selektif gen inflamasi dengan meningkatkan interaksinya dengan NF-κB46.

Autophagy adalah proses homeostatis seluler di mana organel yang rusak dan komponen disfungsional dihilangkan dan protein seluler didaur ulang melalui jalur degradasi lisosom. Hal ini terkait dengan beberapa penyakit dan terjadi berdasarkan respons terhadap tekanan seluler internal dan eksternal. Dalam model AKI, peran autophagy telah dipelajari dalam peradangan, apoptosis, dan kerusakan mitokondria yang terjadi selama AKI, fibrosis interstitial ginjal, dan CKD progresif47.

Makan dan puasa mengatur transkripsi autophagy hati oleh protein pengikat elemen respons FXR-cAMP (CREB) dan FXR-PPAR 48,49. Di ginjal, gen autophagy dapat diatur tidak hanya oleh agonis FXR (GW4064 dan OCA) tetapi juga pemberian makan dan puasa in vivo. Selain itu, peningkatan gen terkait autophagy dan apoptosis serta level ROS pada model tikus cedera I/R dan sel HK-2 yang diinduksi hipoksia mengalami penurunan dengan aktivasi FXR. Autophagy harus dikontrol dengan ketat untuk melindungi terhadap perkembangan AKI menjadi CKD. Tingkat ROS dan protein terkait autophagy dikembalikan ke tingkat kontrol pada tikus WT masing-masing 7 dan 28 hari setelah I/R, tidak seperti pada model tikus yang kekurangan FXR. Dengan demikian, FXR memainkan peran penting dalam regulasi autophagy ginjal selama perkembangan AKI menjadi CKD50.

Cisplatin adalah agen terapi yang paling banyak digunakan untuk pengobatan kanker organ padat; Namun, hal ini menyebabkan nefrotoksisitas sebagai efek samping. Meskipun mekanisme AKI yang diinduksi cisplatin tidak jelas, hal ini mungkin terkait dengan perubahan sinyal seluler, siklus sel, dan patologi kematian sel yang terkait51.

Pengobatan FXR agonist (OCA) menekan peningkatan sinyal proinflamasi (TNF- dan IL-1 ) dan tingkat molekul adhesi permukaan sel (MCP-1 dan ICAM-1) di cisplatin- menginduksi model tikus AKI dengan mengaktifkan transkripsi mitra heterodimer kecil (SHP; NR0B2), yang dikenal sebagai gen target FXR. Selain itu, OCA melemahkan apoptosis dan atrofi tubular yang diinduksi cisplatin dengan menghambat jalur MAPK52. Dalam studi perbandingan AKI yang diinduksi cisplatin pada tikus WT dan FXR KO, kadar kreatinin serum, nitrogen urea darah, dan cedera tubulus ginjal pada kelompok FXR KO-cisplatin secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok WT-cisplatin; lebih jauh lagi, defisiensi FXR memperburuk AKI yang diinduksi cisplatin, kemungkinan dengan menghambat autophagy dan mendorong apoptosis53.

Dengan menyilangkan tikus Kap-Cre (Cre recombinase di bawah kendali promotor protein yang diatur androgen ginjal) dengan tikus FXRflflox/flox, Xu et al. menghasilkan tikus FXRflflox/flox Kap-Cre, yang FXR-nya secara khusus tersingkir di tubulus proksimal ginjal (PT)10. Hewan-hewan ini mengungkapkan pentingnya lokalisasi FXR selama AKI yang diinduksi cisplatin. Sel PT mendapat energi tinggi terutama melalui oksidasi asam lemak (FAO). Urutan RNA dari sel epitel tubulus proksimal tikus primer (PTECs) yang mengekspresi FXR secara berlebihan telah mengungkapkan bahwa ekspresi gen yang terkait dengan FAO dan pensinyalan peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR) diregulasi. Aktivasi dan ekspresi berlebih FXR khususnya di PT mengurangi akumulasi lipid selama AKI yang diinduksi cisplatin dengan meningkatkan FAO dengan mengaktifkan transkripsi PPAR dan karnitin palmitoyltransferase (CPT1), enzim pembatas laju di FAO10.

Cisplatin dapat meningkatkan akumulasi lipid, stres oksidatif, peroksidasi lipid, dan kadar asam lemak bebas, yang berhubungan dengan ferroptosis. Ferroptosis adalah jenis program kematian sel non-apoptosis yang dimediasi oleh peroksidasi lipid yang bergantung pada besi54. Glutathione peroxidase 4 (GPX4, pengatur utama ferroptosis) dan FXR mengalami penurunan pada model tikus AKI yang diinduksi cisplatin dibandingkan dengan level pada kontrol sehat. Selain itu, tikus FXR KO menunjukkan peningkatan malondialdehid (MDA, penanda peroksidasi lipid) dan kadar zat besi serta penurunan rasio GSH/GSH disulfifida (GSH/GSSG) dibandingkan dengan tikus WT. Khususnya, pengobatan agonis FXR pada tikus AKI yang diinduksi cisplatin mengurangi cedera ginjal dan respon ferroptotik, sedangkan defisiensi FXR memperburuk gambaran patologis AKI ini. Pengurutan RNA dan pengujian ChIP telah mengungkapkan bahwa FXR mengatur transkripsi gen terkait ferroptosis, termasuk faktor penginduksi apoptosis terkait mitokondria 2 (Aifm2, juga disebut FSP1), melalui jalur FXR atau FXR-MAFG55.

Penggunaan doxorubicin sebagai agen antitumor disertai dengan efek samping kardiotoksik, hepatotoksik, dan nefrotoksik, dan FXR memiliki efek nefroprotektif pada model AKI yang diinduksi doxorubicin. Aktivasi FXR oleh dioscin, saponin alami dari berbagai tumbuhan, melemahkan nefrotoksisitas yang diinduksi doksorubisin, termasuk stres oksidatif dan peradangan, dengan meningkatkan regulasi protein kinase teraktivasi AMP (AMPK ) dan NRF2/heme oksigenase-1 (HMOX{{5 }}) jalur56.

Peran FXR pada penyakit ginjal kronis. Fibrosis ginjal, yang diatur oleh fibroblas dan myofibroblast, merupakan peristiwa besar yang menyebabkan CKD progresif menuju gagal ginjal stadium akhir dan merupakan faktor penentu utama gagal ginjal57. Peradangan dan fibrosis adalah dua ciri patologis CKD yang melibatkan sitokin TGF 58,59. TGF yang teraktivasi memulai oligomerisasi reseptor TGF dan fosforilasi Smads yang terkait dengan reseptor (R-Sma dan Smads melawan decapentaplegics, seperti Smad2 dan Smad3). Kemudian, ia membentuk kompleks R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) dan mentranslokasi ke dalam nukleus untuk mengatur transkripsi gen target, termasuk -aktin otot polos ( - SMA), kolagen, dan penghambat Smad759. Pada model tikus CKD melalui obstruksi ureter unilateral, aktivasi FXR melemahkan fibrosis ginjal dengan menekan ekspresi SMAD3 tetapi tidak mengubah level mRNA SMAD2 dan SMAD460. Selain itu, aktivasi FXR menurunkan fibrosis ginjal dengan menghambat sinyal Yes-related protein 1 (YAP), yang mengatur aktivasi fibroblas dan sintesis matriks ekstraseluler61-63. Aktivasi YAP yang diinduksi TGF mempercepat fibrosis ginjal dengan mengaktifkan ekspresi gen targetnya melalui fosforilasi YAP dan translokasi nuklir. Aktivasi FXR oleh agonis (GW4064 dan WAY-362450) melemahkan fibrosis ginjal dengan menghambat fosforilasi Src kinase (keluarga tirosin kinase nonreseptor) dan aktivasi YAP yang dimediasi Src dalam sel epitel PT dan sel fibroblas interstitial62. EDP-305, agonis FXR baru, juga dapat mengurangi fibrosis ginjal dengan menghambat fosforilasi dan translokasi YAP63. Kedepannya, efek antififibrotik FXR pada ginjal harus dipelajari secara detail.

Peran FXR dalam nefropati diabetik. Studi pada hati telah menunjukkan bahwa aktivasi FXR mengatur metabolisme glukosa melalui represi transkripsi gen terkait glukoneogenesis dan glikolisis, termasuk peroxisome proliferator-activated recep torcoactivator 1 (PGC-1 ), fosfoenolpiruvat kinase (PEPCK), glukosa-6-fosfatase (G6Pase), dan fruktosa-1,6- bisfosfatase 1 (FBP1)64,65.

DN merupakan komplikasi diabetes melitus yang ditandai dengan proteinuria dan hilangnya fungsi ginjal secara progresif. Mekanisme patogenetik DN bersifat kompleks dan didorong oleh gangguan metabolisme glukosa pada diabetes, yang memicu kelainan metabolik lainnya, termasuk aktivasi patologis faktor pertumbuhan, pembentukan produk akhir glikasi tingkat lanjut yang tinggi, hiperglikemia, disfungsi hemodinamik, stres oksidatif, proinflamasi. peningkatan regulasi sitokin, dan perubahan metabolisme lipid30,66.

Pentingnya metabolisme lipid dalam patogenesis penyakit ginjal yang berhubungan dengan diabetes mellitus telah diselidiki. Tingkat ekspresi SREBP-1 dan asam lemak sintase (FAS) meningkat pada model tikus diabetes mellitus yang diinduksi streptozotocin dan sel tubulus kortikal murine yang diobati dengan glukosa tinggi, menghasilkan peningkatan akumulasi trigliserida30. Pada tikus Akita dan OVE26, yang merupakan model tikus genetik diabetes mellitus tipe 1, tingkat ekspresi FXR, SHP, PPAR, dan PPARδ menurun di ginjal dibandingkan dengan WT; sebaliknya, kadar trigliserida dan kolesterol serta ekspresi SREBP-1c dan ChREBP, yang meningkatkan sintesis asam lemak, meningkat29.

Di hati, pentingnya FXR sebagai pengatur negatif SREBP-1c dan ChREBP serta pengatur positif aktivitas PPAR telah dipelajari; FXR juga telah dieksplorasi perannya dalam mengurangi kadar trigliserida dan kolesterol–70.

Agonis FXR (GW4064 dan CA) mencegah peningkatan ekspresi SREBP-1 pada ginjal tikus yang diinduksi diet tinggi lemak (HFD), sebuah model obesitas dan resistensi insulin yang disebabkan oleh diet. Selain itu, pengobatan tikus db/db dengan GW4064 atau CA menurunkan ekspresi SREBP-1 dan faktor pertumbuhan profifibrotik, termasuk TGF , faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTGF), dan inhibitor aktivator plasminogen-1 ( PAI-1)32. Visfatin (juga disebut faktor peningkat sel pra-B) adalah adipositokin yang disekresikan oleh adiposit visceral dan terlibat dalam patogenesis DN. Pengobatan FXR agonist (GW4064) mengurangi sinyal TGF / SMAD dan respon inflamasi dengan menghambat peningkatan ekspresi visfatin pada sel mesangial manusia yang diinduksi glukosa tinggi71.

Untuk menentukan peran penting FXR dalam DN, Wang XX dkk. mempelajari secara komparatif tikus C57BL/6 FXR KO yang resisten terhadap nefropati yang diinduksi streptozotocin dan tikus DBA/2 J yang rentan terhadap nefropati72. Dalam model DN, defisiensi FXR mempercepat cedera ginjal, dan pemberian agonis FXR melemahkan cedera dengan menurunkan proteinuria, glomerulosklerosis, dan fibrosis tubulointerstitial dan dengan mengatur metabolisme lipid, terutama dengan menurunkan ekspresi SREBPs72. Selain itu, kelompok yang sama melakukan pengurutan RNA pada tikus DBA/2 J dengan hiperglikemia yang diinduksi streptozotocin setelah tikus tersebut diobati dengan agonis FXR OCA, agonis TGR5 INT-777, atau agonis ganda INT-767. Akibatnya, mereka menemukan bahwa OCA mengatur jalur lipogenesis, dan INT-777 memodulasi gen terkait biogenesis mitokondria; INT-767 menunjukkan kombinasi efek ini. INT-767 mencegah DN melalui berbagai jalur, termasuk stimulasi sinyal AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR, yang mengatur ekspresi gen terkait FAO mitokondria dan menghambat aktivasi metabolisme kolesterol. Selain itu, pada model tikus obesitas yang disebabkan oleh pola makan, agonis ganda FXR/TGR5 menekan penyakit ginjal yang disebabkan oleh pola makan dengan mengubah komposisi asam empedu ginjal, mengurangi akumulasinya, dan menurunkan kadar trigliserida dan ceramide di ginjal. Namun, efek agonis ganda ini tidak dapat mengkompensasi ketiadaan FXR dengan TGR5 yang utuh tanpa adanya FXR73.

Dengan menggunakan pendekatan UPLC‒MS/MS, studi kohort mengenai korelasi antara komposisi asam empedu dan risiko diabetes menemukan bahwa asam empedu primer tak terkonjugasi berhubungan dengan penurunan risiko diabetes; sebaliknya, asam empedu primer terkonjugasi berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes74. Studi lain tentang pengaruh komposisi asam empedu pada DN melaporkan bahwa butiran QiDiTangShen, obat herbal tradisional Tiongkok untuk pengobatan penyakit ginjal diabetes, mengubah komposisi asam empedu dan mikrobiota usus; mereka juga menurunkan ekskresi albumin urin dan meringankan cedera ginjal patologis pada tikus db/db. Namun, butiran QiDiTangShen tidak terlibat langsung dalam ekspresi FXR75.

Sebuah studi tentang pentingnya pensinyalan ER maladaptif dalam patogenesis DN telah menilai efek terapeutik dari bahan kimia pendamping asam tauroursodeoxycholic (TUDCA) terhadap DN. TUDCA mengaktifkan FXR dan menginduksi ekspresi gen yang bergantung pada FXR, termasuk penekan pensinyalan sitokin 3 (SOCS3) dan dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), sehingga meningkatkan kerusakan glomerulus dan tubulointerstitial pada model tikus DN. Oleh karena itu, efek gabungan dari penghambatan TUDCA dan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) harus dilakukan studi klinis untuk pengobatan pasien dengan DN76. Namun, dalam penelitian ini, aktivasi FXR oleh TUDCA tidak menunjukkan perubahan ekspresi Shp, yang merupakan gen target FXR yang diketahui; penelitian sebelumnya juga mengungkapkan bahwa pengobatan TUDCA tidak mempengaruhi ekspresi Shp dan Bsep pada hepatosit tikus primer77,78. Menurut analisis data metagenomik dan metabolomik dari pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan metformin, kadar asam empedu asam glikoursodeoxuycholic (GUDCA) dan TUDCA di usus meningkat. Dalam percobaan yang melibatkan tikus FXR KO spesifik usus, GUDCA dan TUDCA adalah antagonis endogen dari FXR79 usus. Penelitian lebih lanjut harus dilakukan mengenai peran TUDCA sebagai agonis atau antagonis FXR dan korelasi antara regulasi profil asam empedu, aktivitas FXR, dan penyakit ginjal.

Diabetes mellitus pascatransplantasi adalah komplikasi metabolik yang umum terjadi setelah transplantasi organ padat, terutama akibat penggunaan obat imunosupresif yang umum, seperti inhibitor kalsineurin, terutama tacrolimus (FK506). Disglikemia yang diinduksi Tacrolimus menghambat ekspresi FXR dan penyerapan glukosa serta menginduksi glukoneogenesis; sebaliknya, ekspresi berlebih GW4064 atau FXR menekan glukoneogenesis dan meningkatkan pengambilan glukosa dengan mengatur ekspresi PEPCK dan GLUT2 dalam sel HK-2 dan ginjal pada tikus80. Namun, penelitian lebih lanjut harus dilakukan mengenai peran dan mekanisme FXR dalam regulasi metabolisme glukosa ginjal.

Layanan Pendukung:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Toko:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko