Peran Sel Th17/IL-17A pada AD, PD, ALS Dan Terapi Strategis yang Menargetkan IL-17A Bagian 2

Interaksi dengan A

Peptida A yang tidak larut dapat meningkatkan produksi spesies oksigen dan nitrogen reaktif, sehingga menghasilkan stimulasi sel T17 dan produksi IL-17 [75, 78]. Penelitian sebelumnya mengembangkan sel Tef T17 A -reaktif, dan secara adaptif memindahkannya ke amiloid tikus AD transgenik protein prekursor/presenilin1 (APP/PS1); hasilnya menunjukkan bahwa sel Tefs T17 spesifik A berperan sebagai penyebab penyakit [79].

Oksigen reaktif dan nitrogen adalah dua zat penting dalam tubuh kita yang dapat mempengaruhi daya ingat kita. Meski kedua zat ini mudah disalahartikan sebagai zat berbahaya, namun ternyata memiliki banyak manfaat bagi tubuh kita.

Oksigen reaktif merupakan bahan kimia dalam tubuh kita yang dapat mencegah kerusakan sel melalui reaksi oksidasi. Meskipun produksi oksigen reaktif yang berlebihan mungkin menimbulkan beberapa efek negatif pada tubuh kita, oksigen reaktif dalam jumlah sedang juga dapat merangsang metabolisme sel-sel otak dan meningkatkan daya ingat manusia.

Nitrogen adalah zat penting lainnya dalam tubuh kita, yang terutama ditemukan pada sayuran, buah-buahan, dan daging. Penelitian telah menunjukkan bahwa nitrogen memiliki efek perlindungan yang baik pada fungsi hati dan ginjal tubuh manusia serta dapat meningkatkan daya ingat masyarakat.

Oleh karena itu, jika kita ingin meningkatkan daya ingat, kita perlu memperhatikan asupan oksigen reaktif dan nitrogen dalam jumlah sedang. Kita bisa meningkatkan daya ingat dengan mengonsumsi beberapa makanan kaya nitrogen, seperti rumput laut, teh hijau, susu segar, dan telur. Pada saat yang sama, olahraga ringan dan penyesuaian waktu kerja dan istirahat juga dapat merangsang metabolisme sel otak dan meningkatkan daya ingat masyarakat.

Singkatnya, oksigen reaktif dan nitrogen memiliki dampak besar pada ingatan manusia. Jika kita dapat memperhatikan asupan makanan dalam jumlah sedang dan menjaga kebiasaan hidup yang baik, kita akan dapat memiliki tubuh yang lebih sehat dan daya ingat yang lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Efek Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Pada model tikus yang dihasilkan dengan injeksi A, kadar IL-17 meningkat pada sirkulasi dan CSF dan juga berkorelasi dengan penurunan fungsi kognitif, yang menunjukkan bahwa keseimbangan T17/Treg terganggu pada AD [80].

Demikian pula, injeksi lipopolisakarida (LPS) intraperitoneal ke tikus transgenik (Tg2576), yang memproduksi A manusia secara berlebihan dan mengembangkan plak, meningkatkan delapan sitokin, termasuk IL-17A [81].

Dalam model tikus AD, agregat A terbukti memediasi rekrutmen neutrofil di SSP. Efek IL-17A pada patogenesis AD sangat terkait dengan daya tarik neutrofil dan stimulasi fungsi neutrofil [82].

Neutrofil ditemukan terdapat di area dengan deposit A, dan ekstravasasi ini dapat menyebabkan amplifikasi masuknya neutrofil dalam produksi SSP dan IL-17[3]. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa IL-17A berperan dalam mendorong autophagy neuron dan menginduksi degenerasi saraf [83].

Penelitian sebelumnya menguji efek terapeutik salidroside (SAL), senyawa glikosida fenilpropanoid yang diturunkan dari ramuan, pada strain tikus rawan 8 (SAMP8) yang dipercepat penuaan, yang merupakan model tikus strain AD yang andal dan stabil, model tikus yang andal dan stabil dari IKLAN.

Hasilnya menunjukkan bahwa SAL menurunkan kadar IL-17A dalam sirkulasi perifer, dan mengurangi gangguan memori yang bergantung pada hipokampus [84].

Aktivasi mikroglia

Telah ditunjukkan bahwa paparan mikroglia terhadap IL-17A menyebabkan aktivasi dan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi [65]. Secara in vitro, penelitian juga menunjukkan bahwa aktivasi mikroglia yang bergantung pada TLR dapat mempolarisasi sel T menuju sel IL-17+ δT neurotoksik [85].

Bakteri periodontal terbukti mampu menginduksi -42akumulasi dan ekspresi IL-17 di korteks; Ekspresi IL-17dalam mikroglia berkorelasi negatif dengan latensi tes memori dan berkorelasi positif dengan akumulasi -42 [86].

gangguan BBB

IL-17A dapat mengganggu integritas BBB dengan mengurangi molekul TJ (tightjunctions) BBB dan mengganggu keseimbangan oksidan-antioksidan [61, 62].

Sel endotel BBB dapat mengekspresikan reseptor IL-17A, dan pengikatan IL-17A ke reseptor dapat menyebabkan gangguan TJ [63] dan menurunkan regulasi ekspresi molekul TJ [62].

Memblokir L-17A dapat mengurangi gangguan BBB dan membalikkan penurunan molekul TJ [64]. Zhang et al. membuat model tikus AD dengan injeksi peptida A -42 intratekal, dan mereka menemukan bahwa sel T17 masuk ke dalam SSP dengan gangguan BBB dan kadar IL-17 dan ROR t meningkat pada hipokampus, CSF, dan serum [87].

Dengan terganggunya integritas BBB, lebih banyak neutrofil dan sel T17 akan bermigrasi ke parenkim otak, menyebabkan lebih banyak produksi IL-17A dan disfungsi saraf yang lebih parah [75, 78].

Peradangan saraf sistemik

Dalam model tikus transgenik AD, aktivasi limfosit Tand B meningkat [88], dan limfosit ini dapat menghasilkan IL-2 tingkat tinggi, faktor perangsang koloni makrofag granulosit (GM-CSF), faktor nekrosis tumor-alfa (TNF- ), dan IL-17, yang menunjuk pada polarisasi T17 [88].

Pada pasien AD, jumlah limfosit T CD4+ dan CD8+ meningkat pada endotel vaskular dan parenkim otak [89].

Produksi sitokin IL-21 terkait T17-ditingkatkan dan ekspresi faktor transkripsi T17 ROR t diregulasi dalam limfosit naif yang diperoleh dari pasien AD [90].

Pada pasien AD, sel CD3+CD8−IL-17A+interferon-gamma (IFN- )−T17 yang bersirkulasi ditemukan meningkat, menunjukkan bahwa sistem imun adaptif berhubungan dengan perubahan neuropatologis pada AD [91] . Pada model hewan, injeksi LPS pada tikus Sprague-Dawley (SD) jantan meningkatkan ekspresi IL-17A dalam serum dan hipokampus [65].

Dilaporkan bahwa pengawasan imun yang tidak memadai di usus[92] atau infeksi pernapasan [93] dapat menyebabkan produksi IL17A yang lebih tinggi di SSP, yang akan mengakibatkan deposisi A. Namun, mungkin terdapat rangkaian kejadian yang berlawanan, pengendapan A dan pembersihan A yang tidak memadai akan menstimulasi reseptor sel imun bawaan, meningkatkan produksi IL-17, dan menginduksi patogenesis AD.

Pada tikus APΔE9 transgenik ganda dengan A yang diproduksi secara berlebihan, frekuensi CD4+ IL-17a dan sel T yang mensekresi IFN yang lebih tinggi terungkap di otak, yang mengindikasikan infiltrasi sel T mungkin terkait dengan keadaan peradangan saraf di M [94].

Pada pasien AD, perkembangan gangguan kognitif ditemukan terkait dengan sel T17 dan jalur-terminal kinase (JKAP) c-Jun N-terminal kinase (JKAP), yang terakhir memainkan peran kunci dalam mengatur peradangan dan respon imun; Sel JKAP dan T17 mengalami disregulasi dan saling berkorelasi dalam AD (95). Beberapa senyawa dari tumbuhan dapat mengurangi peradangan saraf yang terkait pada DA.

Misalnya, acidalpha-glucosidase (GAA), sejenis triterpenoid tipe lanostane yang diisolasi dari Ganoderma lucidum, ditemukan memiliki efek mengurangi peradangan saraf pada tikus AD melalui pengaturan ketidakseimbangan sumbu T17/Treg [96].

OMT, komponen alkaloid yang diekstraksi dari akar Sophora flavescent Ait, dapat mengurangi tingkat sitokin proinflamasi termasuk IL-6, IL-1 , TNF- , dan IL-17A pada tikus AD [ 97].

Kavalakton, yang diekstraksi dari rimpang dan akar kava, dapat menurunkan mikrogliosis, astrogliosis, dan sekresi sitokin pro-inflamasi TNF- dan IL-17A, dan melemahkan penurunan memori jangka panjang tikus APP/Psen1 [98].

Terapi strategis yang menargetkan IL‑17A

Pada model tikus AD, pemberian antibodi anti-IL-17A untuk memblokir IL-17generasi A dapat menurunkan peradangan saraf yang disebabkan oleh injeksi A -42, mengurangi degenerasi saraf saraf, dan memperbaiki gangguan kognitif tikus [66].

Pada tikus SD jantan yang disuntik LPS secara intraperitoneal, penggunaan antibodi penetral IL-17A menghambat ekspresi APP dan Betasite APP-cleaving enzim 1 (BACE1) dan mencegah ekspresi TNF-, IL-6, dan protein inflamasi, menunjukkan peran strategi anti-IL-17A dalam pengobatan peradangan saraf dan disfungsi kognitif yang diinduksi endotoksemia [65].

Antibodi anti-IL-17A juga dapat mengganggu infiltrasi neutrofil ke dalam SSP dan menghambat perkembangan AD [99]. Diusulkan bahwa vaksin AD yang diinginkan harus efektif dalam menghambat respon imun T17/IL-17A terhadap deposisi A yang bertujuan untuk membatasi peradangan saraf pada degenerasi saraf [100].

Tinjauan sistemik melaporkan bahwa tidak ada obat AD saat ini yang dirancang khusus untuk menargetkan keseimbangan yang tidak teratur pada sumbu T17/Treg, yang menunjukkan bahwa pendekatan terapeutik di masa depan harus secara khusus mempertimbangkan penghambatan CD4+ T17 pada AD [101].

Namun, peran protektif IL-17A juga ditunjukkan pada model hewan AD, dan ekspresi berlebih IL-17A secara intrakranial dapat mengurangi angiopati amiloid serebral, meningkatkan metabolisme glukosa, menurunkan kadar A terlarut di hipokampus dan CSF, meredakan kecemasan, dan memperbaiki defisit belajar [102]. Lebih lanjut, tikus ICR yang disuntik dengan IL-17 dapat meningkatkan pembelajaran spasial, menunjukkan peran kompleks IL-17 dalam mengatur neurogenesis dewasa (103).

Temuan yang disebutkan di atas menunjukkan bahwa peran IL-17A pada AD sangatlah rumit, peran ini dapat berubah dari peran protektif menjadi peran patogenik bergantung pada kondisi penyakitnya.

Sel Th17 dan IL‑17A di PD

PD adalah penyakit neurodegeneratif paling umum kedua setelah DA, ditandai dengan degenerasi progresif neuron dopaminergik (DA) dalam substantianigra pars compacta (SNpc) di otak tengah, pembentukan badan Lewy dengan agregat a-synuclein dalam inklusi intraseluler, dan adanya peradangan saraf [104-109].

Dalam PD, sel T17 dinilai menggunakan penanda permukaan atau pewarnaan IL-17 intraseluler. Yang pertama menemukan sel T17 yang serupa atau bahkan berkurang pada pasien PD [110-112], sedangkan yang terakhir melaporkan peningkatan sel T17 pada pasien PD atau tidak ada perbedaan sel T17 antara pasien PD dan subyek sehat [67, 113-116]. Oleh karena itu, hasil penelitian yang berbeda mengenai frekuensi T17 antara pasien PD dan kontrol bertentangan, namun penelitian yang dipublikasikan secara konsisten melaporkan peningkatan frekuensi sel penghasil IL-17-pada pasien PD [117].

Namun, beberapa penelitian melaporkan penurunan kadar IL-17A dalam plasma pada pasien PD [118, 119].

Interaksi dengan a-synuclein

Dalam model tikus PD pori transisi permeabilitas mitokondria (MPTP), stimulasi sel T17 dengan a-synuclein dapat menyebabkan kematian sel saraf di substansia nigra (SN) (119).

Liu dkk. menggunakan glikoprotein virus rabies (RVG) eksosom termodifikasi peptida (EXO)kurkumin/asam fenilboronat-poli(2-(dimetilamino)etil akrilat) nanopartikel/RNA pengganggu kecil yang menargetkan SNCA (REXO-C/ANP/S), a pemulung nano untuk membersihkan agregat -synuclein dalam neuron, sebagai platform untuk pengobatan PD, dan mereka menemukan bahwa REXO-C/ANP/SDapat mencapai pembersihan aktivasi kekebalan dengan menghambat T17 dan meningkatkan Treg untuk mengatur sistem kekebalan pada tikus dengan PD [120].

Keterlibatan sel imun perifer

Keterlibatan sel imun perifer [121] dilaporkan pada pasien PD [122].

Penelitian sebelumnya menemukan bahwa defisiensi reseptor dopamin 2 (DRD2) spesifik sel global atau CD4+ T dapat memperburuk neurodegenerasi dopaminergik yang diinduksi MPTP dan depolarisasi sel T CD4+ menuju fenotip T17 pro-inflamasi, yang menunjukkan bahwa DRD2 diekspresikan pada sel CD4+ T yang bersifat protektif terhadap peradangan saraf dan mengembangkan strategi terapeutik untuk menstimulasi DRD2 mungkin menjanjikan untuk perbaikan respon inflamasi T17-pada PD [123].

Analisis in vitro menunjukkan peningkatan tiga kali lipat dalam frekuensi sel T17, sebuah fenotipe yang disukai oleh pensinyalan DRD3-, sel T CD4+ teraktivasi in ex vivo yang diperoleh dari pasien PD, menunjukkan bahwa pensinyalan DRD3-dalam limfosit memainkan peran yang relevan dalam mendukung perkembangan PD, dan DRD3-antagonisme selektif pada limfosit T CD4+ dapat memberikan efek terapeutik pada PD [124].

Vitamin D dilaporkan menghambat produksi IL-17 dan IFN- serta meningkatkan diferensiasi dan fungsi Treg pada sel T hewan pengerat dan manusia[125–127].

Manfaat vitamin D yang diinduksi pada PD mungkin sebagian bergantung pada efek imunnya pada sel T17 dan Treg [117], namun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memverifikasi kontribusi pasti vitamin D dalam memodulasi T17 dan Treg pada PD.

Efek neurotoksik

Dalam model sel PD, kultur sel T17 dengan neuron yang diobati dengan MPTP dapat memperburuk kematian sel saraf [68, 128].

Sommer dkk. telah menunjukkan bahwa sel T17 yang diperoleh dari pasien PD menginduksi kematian neuron di otak tengah, menunjukkan efek neurotoksik sel T17 di PD [67], dan neurotoksisitas sel T17 ini didorong oleh IL-17 yang diturunkan dari sel T, yang meningkatkan regulasi IL{{6 }}R, aktivasi faktor nuklir-kappa-B (NFκB) hilir, serta antigen terkait fungsi limfosit-1/molekul adhesi antar sel-1(LFA-1/ICAM-1) sistem [67, 119].

Selain itu, penyelamatan kematian neuron yang dimediasi T17-dapat dicapai dengan memblokir ICAM-1 dan IL-17R, atau dengan memblokir LFA-1 dan IL-17 di T17 sel dengan antibodi anti-IL-17, mengarahkan kita menuju target imunoterapi potensial baru untuk PD [67, 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com