Peran Peptida Seperti Glukagon-1 Agonis Reseptor (GLP-1 RA) pada Penyakit Neurodegeneratif Terkait Diabetes Bagian 1

Abstrak:

Pedoman klinis terbaru menekankan pentingnya skrining gangguan kognitif pada pasien diabetes lanjut usia, namun pemahaman tentang terapi obat masih kurang. Agonis reseptor peptida 1 mirip glukagon (GLP-1 RA) banyak digunakan dalam pengobatan diabetes tipe 2 dan potensi penerapannya mungkin mencakup pengobatan obesitas serta pengobatan tambahan diabetes mellitus tipe 1 yang dikombinasikan dengan insulin .
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa GLP-1 RA mempunyai potensi untuk mengobati penyakit neurodegeneratif, khususnya penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Parkinson (PD) yang berhubungan dengan diabetes. Di sini, kami meninjau mekanisme molekuler dari efek neuroprotektif GLP-1 RA pada penyakit degeneratif terkait diabetes, termasuk AD dan PD, serta potensi dampaknya.

Penyakit Alzheimer merupakan penyakit neurodegeneratif yang terjadi secara bertahap seiring bertambahnya usia. Hal ini mempengaruhi kemampuan kognitif individu. Manifestasi paling umum adalah hilangnya ingatan secara bertahap. Penyakit ini merupakan salah satu penyakit yang paling umum menyerang populasi lansia dan menjadi perhatian besar bagi pasien dan keluarganya.

Namun, meski dalam penyakit yang begitu serius, satu-satunya penghiburan adalah orang tua yang sakit masih dapat mempertahankan ingatannya melalui beberapa metode. Hal ini antara lain meliputi latihan fisik, tetap bersosialisasi, dan pola pikir positif.

Sikap positif terhadap kehidupan sangat membantu kesehatan dan pemulihan ingatan para lansia. Penelitian menunjukkan bahwa pola pikir positif berkaitan dengan kesehatan fisik dan mental yang lebih baik dan semakin positif pola pikir tersebut, semakin kuat kondisi fisik dan sistem kekebalan tubuh seseorang. Hal ini juga dapat mengurangi rasa panik dan kecemasan pasien, sehingga mereka lebih percaya diri menghadapi perjalanan penyakit yang berliku dan berat ini.

Selain itu, menjaga kesehatan juga sangat penting. Latihan fisik sedang membantu menjaga kesehatan individu, cara mengembangkan kebiasaan berolahraga sejak dini dan beradaptasi dengan lingkungan kehidupan tertentu sehari-hari sangatlah penting. Sebaliknya, kurang berolahraga dalam jangka waktu lama mudah menimbulkan penyakit, dan kebiasaan hidup tidak sehat seperti obesitas dan merokok juga dapat menyebabkan kerusakan pada tubuh manusia.

Singkatnya, meskipun penyakit Alzheimer merupakan penyakit yang menantang, namun dengan upaya terus menerus dari pasien, penyakit ini dapat dipertahankan melalui latihan fisik, menjaga sikap sosial dan optimis yang positif, serta berbagai tes kemampuan kognitif. Memori dan mengurangi gejala semaksimal mungkin, sehingga memiliki kualitas hidup yang lebih baik. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan daya ingat kita. Cistanche dapat membantu kita meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Ini sangat penting. Selain itu, daging juga dapat melancarkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, sehingga dapat memastikan otak mendapat nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Kata kunci:

Peptida mirip glukagon-1, diabetes mellitus, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, kognisi.

Perkenalan

Diabetes melitus tipe 2 merupakan sekelompok penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia yang disebabkan oleh sekresi insulin yang relatif tidak mencukupi. Diperkirakan sekitar 415 juta orang menderita diabetes pada tahun 2015, dan jumlah ini mungkin terus meningkat menjadi 642 juta pada tahun 2040.1 Penyakit neurodegeneratif (ND) terkait diabetes sangat penting karena gangguan kognitif yang ditimbulkannya pada pasien lanjut usia dengan diabetes tipe 2. diabetes.

Risiko kejadian gangguan kognitif ringan (hingga 60%) dan demensia (50-100%) lebih tinggi pada pasien dengan diabetes tipe 2 dibandingkan pasien tanpa diabetes.2 Pedoman klinis terbaru menekankan pentingnya skrining gangguan kognitif pada orang dewasa lanjut usia. menderita diabetes;3 namun pemahaman tentang terapi obat masih kurang.

Oleh karena itu, tujuan mendesaknya adalah mengembangkan obat neuroprotektif yang efektif yang bekerja berdasarkan mekanisme umum ND terkait diabetes, sehingga memperlambat perkembangan penyakit.

Peptida mirip glukagon 1 (GLP-1) adalah hormon peptida asam amino 30-yang diproduksi di sel L endokrin epitel usus melalui pemrosesan proglucagon.4 GLP-1 banyak digunakan dalam pengobatan diabetes tipe 2 karena tidak hanya mengontrol glukosa darah tetapi juga dapat menurunkan berat badan. Penggunaan GLP-1 di masa mendatang juga dapat mencakup pengobatan obesitas, serta pengobatan tambahan diabetes melitus tipe 1 yang dikombinasikan dengan insulin.5 GLP-1 alami terdegradasi dalam waktu 2-3 menit dalam sirkulasi, sehingga sangat membatasi dampaknya.

Berbagai agonis reseptor GLP-1 (GLP-1 RA) telah dikembangkan untuk memberikan efek jangka panjang. GLP-1 RA berfungsi dengan mengaktifkan reseptor GLP-1 (GLP-1R), dan GLP-1R tersebar luas di seluruh otak.6,7 Kemampuan GLP -1 dan agonisnya yang melintasi sawar darah-otak8–10 menunjukkan potensi terapeutiknya untuk ND.

Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan kemampuan neuroprotektif GLP-1 RA, yang menghasilkan perbaikan disfungsi kognitif dan non-kognitif pada sistem saraf pusat (SSP).

Mekanisme yang diusulkan dari ND terkait diabetes termasuk resistensi insulin serebral (IR), disfungsi endotel vaskular, peradangan, cedera sawar darah-otak, penyakit white matter yang berasal dari pembuluh darah, demielinasi dan hilangnya aksonal, serta cedera membran peroksidatif.11

Di antara mekanisme-mekanisme ini, IR otak mungkin memainkan peran utama, dan perlu dicatat bahwa komplikasi neurologis mungkin sudah terjadi dengan IR pradiabetes.12 Stres oksidatif,13 disfungsi mitokondria,14 dan stres retikulum endoplasma (ER)15 semuanya terlibat dalam ND yang disebabkan oleh otak IR.

Dalam ulasan ini, kami membahas kumpulan bukti mengenai efek GLP-1 RA pada ND terkait diabetes.

GLP-1 RA dan Hubungannya dengan Resistensi Insulin Otak

IR otak dapat didefinisikan sebagai kegagalan sel-sel otak dalam merespons insulin, dan kurangnya respons tersebut mungkin disebabkan oleh penurunan regulasi reseptor insulin, ketidakmampuan reseptor insulin untuk mengikat insulin, atau kesalahan aktivasi kaskade sinyal insulin.16

Reseptor insulin didistribusikan ke seluruh otak tetapi memiliki konsentrasi tertinggi di bulbus olfaktorius, korteks serebral, hipotalamus, hipokampus, dan otak kecil.17 Insulin berikatan dengan reseptor insulin, memfosforilasi substrat reseptor insulin (IRS), mengaktifkan fosfoinositida. }} jalur kinase (PI3K) dan mitogen-activated kinase (MAPK), dan memodifikasi aktivitas beberapa efektor hilir.

PI3K mengaktifkan protein kinase B (Akt), yang menonaktifkan beberapa protein substrat penting, seperti glikogen sintase kinase 3 (GSK-3 )18 dan forkhead box O,19 dan mengaktifkan mamalia target rapamycin (mTOR).20 Sebagai Hasilnya, ia memodulasi beberapa proses seluler, seperti kelangsungan hidup sel, proliferasi, apoptosis, sintesis protein, peradangan, tekanan ER, fungsi mitokondria, dan autophagy pada gangguan neurodegeneratif.18-20

Akt juga mendorong transkripsi ekstra-besar limfoma sel B 2 dan limfoma sel B dengan mengaktifkan protein pengikat elemen respons siklik adenosin monofosfat (cAMP) (CREB).21 Setelah itu, ia mengatur pembelajaran, memori,22 dan kelangsungan hidup neuron.23 MAPK mengatur berbagai aktivitas seluler termasuk proliferasi, diferensiasi, apoptosis atau kelangsungan hidup, peradangan, dan imunitas bawaan.24 Gangguan sinyal insulin sering terjadi pada ND terkait diabetes.

GLP1-R adalah reseptor berpasangan protein kelas BG,25 dan ekspresinya telah dilaporkan di korteks serebral, terutama lobus oksipital dan frontal, hipotalamus, dan talamus, sedangkan tingkat yang lebih rendah ditemukan di putamen kaudatus, globus pallidus, dan hippocampus.21 GLP-1 dan RA-nya melintasi sawar darah-otak, dengan exendin-4 dianggap sebagai salah satu yang terbaik berdasarkan laju masuknya otak, persentase mencapai otak yang terakumulasi di parenkim otak, dan persentase dosis sistemik yang diminum per gram jaringan otak.8

Sejumlah kecil GLP-1 juga dapat diproduksi oleh neuron preproglukagon, yang terletak di nukleus traktus solitarii batang otak26,27 dan diproyeksikan ke wilayah otak lain, seperti nukleus hipotalamus, termasuk nuklei arkuata dan paraventrikular. 28 Dalam kasus IR yang berhubungan dengan diabetes atau obesitas, sekresi GLP-1 di otak29 dan perifer30 mungkin terganggu, yang dapat berkontribusi terhadap perubahan patogenik pada degenerasi saraf dan penurunan kognitif; namun, GLP eksogen-1 dapat membantu mengobati penyakit ini.

Ketika GLP-1 berikatan dengan reseptor, adenosin siklase diaktifkan dan cAMP intraseluler meningkat, sehingga mengaktifkan protein kinase A (PKA) dan PI3K. Jalur hilir utamanya adalah jalur PI3K dan MAPK; karenanya, jalur pensinyalan GLP-1 dan jalur pensinyalan insulin serupa dan sebagian tumpang tindih (Gambar 1).

Akibatnya, obat eksogen yang bekerja pada GLP-1R meningkatkan sensitivitas insulin, kemungkinan karena stimulasi GLP-1R mengkompensasi beberapa gangguan sinyal insulin. Di antara obat-obatan tersebut, liraglutide telah dilaporkan memiliki efek neuroprotektif dengan memperbaiki kerusakan pada jalur insulin. Eksperimen in vitro membuktikan bahwa ia membalikkan status fosforilasi IRS1, Akt, dan GSK-3 dan mengurangi pembentukan beta-amiloid dan hiperfosforilasi tau dalam garis sel neuroblastoma manusia, SH-SY5Y.31 Eksperimen in vivo membuktikan bahwa liraglutide mencegah disregulasi Akt dan GSK-3 dan fosforilasi tau terkait Alzheimer di otak tikus diabetes.32,33 Selain itu, ia mencegah hilangnya reseptor insulin otak pada model penyakit Alzheimer (AD).34 Exenatide juga memiliki efek serupa pada gangguan jalur sinyal insulin.35,36

GLP-1 RA dan Disfungsi Mitokondria dan/atau Stres Oksidatif

Mitokondria adalah sistem produksi energi utama dari sebagian besar sel eukariotik dan bertanggung jawab untuk konversi energi, siklus asam trikarboksilat, fosforilasi oksidatif, penyimpanan kalsium, dll. Disfungsi mitokondria memiliki efek negatif pada tubuh dan diyakini menjadi faktor penting dalam penuaan dan penyakit . Telah ditemukan bahwa tikus knockout reseptor insulin menunjukkan penurunan aktivitas fosforilasi oksidatif mitokondria.37 Transpor kalsium mitokondria yang abnormal diamati pada miokardium dan jaringan adiposa visceral tikus yang mengalami obesitas.38,39

Dalam jaringan hippocampal tikus diabetes tipe 2, ekspresi protein 1 (Drp1) yang berhubungan dengan dinamin mitokondria meningkat, sedangkan penghambatan Drp1 memulihkan fungsi saraf.40 Dalam model diabetes, peroxisome proliferator-activated receptor c coactivator 1a (PGC{{8 }}a), sebuah faktor penting dalam biosintesis mitokondria diabetes, sering ditemukan diekspresikan secara tidak normal, sedangkan PGC-1a sangat penting untuk pertumbuhan sinaptik dan fungsi SSP.

Penurunan kadar protein Parkin terkait autofagi mitokondria di substantia nigra dapat berkontribusi terhadap perkembangan penyakit Parkinson (PD) pada tikus db/db dan tikus diabetes yang diinduksi diet tinggi lemak.41 Seperti dibahas di atas, disfungsi mitokondria (bioenergi mitokondria) , buffering kalsium) dan sistem kontrol kualitas mitokondria (dinamika mitokondria, mitofag, biogenesis mitokondria) mungkin terlibat dalam mekanisme patologis ND terkait diabetes.

Stres oksidatif mengacu pada keadaan ketidakseimbangan antara oksidasi dan efek antioksidan dalam tubuh, mendukung oksidasi, menyebabkan infiltrasi inflamasi neutrofil, peningkatan sekresi protease, dan produksi sejumlah besar zat antara oksidatif. Mitokondria adalah tempat utama untuk metabolisme aerobik dan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dalam sel dan juga merupakan salah satu organel terpenting yang terkait dengan stres oksidatif.

Beberapa ahli percaya bahwa IR serebral adalah hasil dari akumulasi ceramide di jaringan otak, dan kelebihan produksi ROS terjadi karena kelainan metabolik yang menyertai IR perifer dan gangguan aktivitas mitokondria di otak IR.13 Penelitian telah menunjukkan bahwa ROS dapat menyebabkan hilangnya sinaptik terkait usia dan pada akhirnya gangguan kognitif,42 di mana interaksi ROS dengan peradangan mungkin berperan.

Produk oksidatif, termasuk oksidasi lipid dan protein, merupakan pemicu peradangan otak.43 Faktor transkripsi nuklir-κB (NF-κB) Sinyal jalur inflamasi memainkan peran kunci dalam mengatur jumlah ROS dalam sel.44 ROS yang berlebihan dapat menghambat aktivasi IRS1 dengan mengaktifkan protein kinase C yang berhubungan dengan peradangan, inhibitor kappa B kinase (IKK ), c-Jun N-terminal kinase (JNK), dan p38 MAPK, sehingga memperburuk IR,45 menciptakan lingkaran setan.

Dalam sistem saraf, efek pengaturan GLP-1 RA pada fungsi mitokondria dan stres oksidatif terlibat dalam remisi ND terkait diabetes.

Pada AD yang berhubungan dengan diabetes, GLP-1 meningkatkan biogenesis mitokondria dan sistem antioksidan dengan mengatur PGC-1jalur pensinyalan in vivo untuk membalikkan hiperfosforilasi tau secara langsung.46 GLP-1({{5 }}) (amida) mengurangi peningkatan kadar ROS yang diturunkan dari mitokondria di hipokampus tikus model AD (APP/PS1).47

Exendin-4 secara signifikan meningkatkan penurunan fungsi mitokondria, integritas, laju kontrol pernapasan, dan rasio P/O mitokondria yang diinduksi protein amiloid (A ) di semua wilayah otak dan penurunan peningkatan enzim-I kompleks mitokondria yang diinduksi A, Aktivitas IV, dan V di semua wilayah otak.36 Exenatide juga meningkatkan morfologi dan dinamika mitokondria hipokampus dan mengurangi stres oksidatif di hipokampus tikus model AD (5xFAD).48

Mekanisme GLP-1 RA mengatur fungsi mitokondria dan stres oksidatif belum dijelaskan dengan baik. Pensinyalan GLP-1 dapat meningkatkan biogenesis mitokondria melalui PGC-1a/faktor pernapasan inti-1/faktor transkripsi mitokondria Pensinyalan yang diatur oleh protein kinase teraktivasi adiponektin/adenosin 5'-monofosfat (AMP) (AMPK)49 dan meningkatkan ekspresi protein deasetilase sirtuin 1 (SIRT1) yang bergantung pada NAD, yang meningkatkan ekspresi Parkin, sehingga menyebabkan aktivasi mitofag.50 Bukti kuat menunjukkan bahwa GLP-1 meningkatkan komunikasi ERmitokondria, sehingga menghasilkan komunikasi ERmitokondria yang lebih tinggi. aktivitas mitokondria.51 Meningkatkan regulasi ekspresi SIRT3 dan aktivasi jalur pensinyalan kinase-Yes-associated protein (ERK-Yap) yang diatur sinyal ekstraseluler, serta sumbu CREB/adiponektin, juga mungkin terlibat dalam perlindungan mitokondria oleh GLP{ {19}}.52,53 Peningkatan stres antioksidan melalui pensinyalan GLP-1 tampaknya terkait dengan aktivasi jalur pensinyalan GLP-1 R/cAMP/PKA dan faktor nuklir eritroid {{24 }}jalur pensinyalan faktor 2/heme oksigenase 1 terkait.54,55

GLP-1 RA dan Stres Retikulum Endoplasma (ER).

RE adalah organel dasar untuk sintesis serangkaian molekul biologis penting, seperti protein, lipid (seperti trigliserida), dan karbohidrat. Stres ER mengacu pada aktivasi respon ER, seperti respon protein yang tidak terlipat (UPR) dan jalur pensinyalan apoptosis, melalui akumulasi protein yang salah lipatan dan tidak terlipat serta gangguan keseimbangan kalsium setelah berbagai agen stres diterapkan pada sel. Peran awal UPR adalah mengurangi translasi untuk mengurangi kebutuhan pelipatan protein baru, mendegradasi protein yang tidak terlipat untuk meminimalkan kerusakan dan meningkatkan ekspresi protein pendamping untuk membantu pelipatan protein. UPR dianggap mempromosikan homeostasis sel.

Namun, jika mekanisme ini terus berlanjut, hal ini dapat menyebabkan penyakit metabolik yang berbeda56 dan NDs.57 UPR terutama terlibat dalam aktivasi tiga protein transmembran, enzim 1 yang membutuhkan inositol (IRE-1), mengaktifkan faktor transkripsi 6 (ATF6 ), dan ER kinase (PERK) seperti protein kinase R (PKR). Biasanya, ketiga protein ini berhubungan dengan protein imunoglobulin pengikat luminal (BiP), juga dikenal sebagai protein pengatur glukosa 78-kDa (GRP78), dan tidak aktif. Dalam kondisi stres, BiP dilepaskan dan mengaktifkan kaskade sinyal IRE-1, ATF6, dan PERK.58

ER, stres berperan dalam kejadian dan perkembangan diabetes dan IR pada jaringan perifer seperti pankreas, hati, jaringan adiposa, dan otot rangka.58–63 Meskipun beberapa efek stres ER bersifat spesifik pada jaringan, ada beberapa efek yang spesifik pada jaringan perifer. beberapa kesamaan dalam kerusakan sinyal insulin. Di bawah pengaruh faktor metabolisme yang tidak sehat (obesitas, diabetes), stres ER dimulai, dan IRE-1 diaktifkan, yang pada gilirannya menyebabkan fosforilasi IRS1 pada residu serin 307 dengan mengaktifkan JNK, sehingga mengganggu sinyal insulin .64–66 Pola serupa diamati di otak.

Bukti menunjukkan bahwa stres ER meningkat, sehingga mengakibatkan gangguan sinyal reseptor insulin di hipokampus dan korteks frontal tikus obesitas, yang juga disebabkan oleh aktivasi JNK.67 Oleh karena itu, diabetes dan stres ER adalah lingkaran setan di otak, dan IR adalah penghubung kuncinya. Stres ER juga terlibat dalam perubahan degeneratif otak yang disebabkan oleh diabetes. Peningkatan ekspresi penanda stres ER, termasuk GRP78, ATF-6, protein pengikat X-box1, protein homolog C/EBP (CHOP), dan fosfo-Jun N-terminal kinase (p-JNK), terlihat jelas pada CA1 hipokampus pada tikus diabetes,68 yang pada akhirnya dapat mempengaruhi plastisitas sinaptik.

ER, stres selalu dianggap sebagai akibat dari ND, namun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa hal ini merupakan proses yang lebih kompleks dengan mengganggu UPR untuk memengaruhi perkembangan penyakit.69 GLP-1 RA telah terbukti mengganggu UPR untuk melindungi terhadap ND. Pengobatan Liraglutide mengurangi peradangan saraf dan memperbaiki tekanan ER pada model tikus sindrom Wolfram tua yang inferior.70 Selain itu, pengobatan ini dapat mencegah penyakit sebelum munculnya gejala metabolik.71 Liraglutide dapat melibatkan Akt dan transduser sinyal serta aktivator transkripsi 3 yang memberi sinyal ke mendukung respons adaptif dan mengubah nasib sel dari apoptosis menjadi kelangsungan hidup di bawah kondisi stres ER kronis dalam sel saraf.72 Tim kami menggunakan stimulasi asam palmitat untuk menginduksi IR neuron, membenarkan bahwa stres ER terlibat dalam kerusakan fungsional neuron yang disebabkan oleh IR, dan eksendin secara signifikan mengurangi tekanan ER dan kerusakan saraf (data tidak ditampilkan).

Namun, tidak jelas bagaimana GLP-1 RA mengatur tekanan ER. Menghambat jalur pensinyalan PI3K/Akt dapat menghilangkan efek perlindungan GLP-1R dengan meningkatkan tekanan ER, menunjukkan bahwa jalur ini mungkin terlibat dalam efek GLP-1 pada tekanan ER.73 Selain itu, Jalur PKA juga mungkin terlibat dalam GLP-1, melemahkan jalur pensinyalan tekanan ER dan melindungi sel dari apoptosis.74–76 Bukti menunjukkan bahwa perlindungan GLP yang bergantung pada PKA-1 dimediasi melalui peningkatan ATF{{ 10}}Penahanan pertumbuhan CHOP dan sinyal gen 34 (GADD34) yang dapat diinduksi kerusakan DNA, menghasilkan faktor inisiasi eukariotik 2 defosforilasi alfa dan pemulihan translasi.76

Namun, beberapa peneliti percaya bahwa exendin-4 melindungi sel terhadap asam lemak bebas dan stres ER dan apoptosis yang diinduksi salubrinal, bukan melalui sinyal umpan balik ATF4-CHOP-GADD34 tetapi melalui peningkatan mekanisme pertahanan seluler (misalnya, BiP, Bcl-2, dan JunB).77 Selain itu, penelitian lain telah menyelidiki mekanisme dimana GLP-1 mengatur tekanan ER. Exendin-4 meningkatkan pengikatan faktor kejutan panas 1 ke gen promotor protein kejutan panas (HSP) melalui deasetilasi yang dimediasi SIRT1-, yang kemudian meningkatkan ekspresi molekul pendamping HSP70 dan HSP40 untuk mengurangi lipid- menginduksi stres ER hati.78 ER oksidoreduktase memediasi efek penghambatan exendin-4 pada stres ER, memperbaiki disfungsi endotel yang disebabkan oleh hiperhomosisteinemia.79 Protein ER 46, anggota baru dari keluarga thioredoxin, sangat diekspresikan dalam sel pankreas, dapat memediasi regulasi GLP-1 stres ER dan dengan demikian meningkatkan perlindungan sel pankreas.80,81 Studi ini menunjukkan kompleksitas GLP-1 RA dalam mengatur stres ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com