Hubungan Antara Struktur Dan Fungsi APOL1: Implikasi Klinis

Abstrak 

Varian umum pada gen APOL1 dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit ginjal nondiabetes pada individu keturunan Afrika. Mekanisme dimana varian APOL1 memediasi patogenesis penyakit ginjal tidak dipahami dengan baik. Perubahan asam amino yang dihasilkan dari varian APOL1 terkait penyakit ginjal mengubah struktur tiga dimensi dan dinamika konformasi domain a-heliks C-terminal protein, yang dapat merasionalisasi konsekuensi fungsional. Memahami struktur tiga dimensi protein, dengan dan tanpa varian risiko, dapat memberikan wawasan tentang patogenesis penyakit ginjal yang dimediasi oleh varian APOL1.

Perkenalan

Studi berbasis populasi telah membentuk hubungan yang kuat antara dua varian gen APOL1 dengan kelebihan risiko CKD nondiabetes pada individu keturunan Afrika (1-5). Satu varian melibatkan substitusi dua asam amino (S342G dan I384M; disebut G1), dan varian lainnya melibatkan penghapusan dua asam amino berurutan (N388 dan Y389; disebut G2) dibandingkan dengan alel nonrisiko leluhur yang disebut G0 . Varian APOL1 G1 dan G2 adalah umum pada individu dengan keturunan Afrika, dengan setidaknya 50 persen individu membawa satu salinan alel risiko dan 15 persen dengan dua salinan alel risiko (1,3). Terlepas dari hubungan kuat varian APOL1 dengan penyakit ginjal, mekanisme molekuler dimana varian APOL1 ini berkontribusi pada patogenesis dan perkembangan CKD masih belum jelas. Dalam ulasan ini, kami membahas studi yang mencirikan sifat struktural APOL1 dan efek varian APOL1-G1 dan -G2 pada struktur.

Menurut studi yang relevan,cistancheadalah ramuan tradisional Cina yang telah digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai penyakit. Telah terbukti secara ilmiah memiliki sifat anti-inflamasi, anti-penuaan, dan antioksidan. Penelitian telah menunjukkan bahwa cistanche bermanfaat bagi pasien yang menderitapenyakit ginjal. Bahan aktif cistanche dikenal untuk mengurangi peradangan,meningkatkan fungsi ginjaldan memulihkan sel ginjal yang rusak. Dengan demikian, mengintegrasikan cistanche dalam apenyakit ginjalrencana perawatan dapat menawarkan manfaat besar bagi pasien dalam mengelola kondisi mereka.Cistanchemembantu mengurangi proteinuria, menurunkan kadar BUN dan kreatinin, dan mengurangi risiko kerusakan ginjal lebih lanjut. Selain itu,cistanchejuga membantu menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida yang dapat berbahaya bagi pasien yang menderita penyakit inipenyakit ginjal.Sifat antioksidan dan anti-penuaan Cistanche membantumelindungi ginjaldari oksidasi dan kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas. Ini meningkatkan kesehatan ginjal dan mengurangi risiko mengembangkan komplikasi. Cistanche juga membantu meningkatkan sistem kekebalan tubuh, yang penting dalam melawan infeksi ginjal dan meningkatkan kesehatan ginjal. Dengan mengombinasikan jamu tradisional Tiongkok dan pengobatan barat modern, mereka yang menderita penyakit ginjal dapat memiliki pendekatan yang lebih komprehensif untuk mengobati kondisi tersebut dan meningkatkan kualitas hidup mereka. Cistanche harus digunakan sebagai bagian dari rencana perawatan tetapi tidak boleh digunakan sebagai alternatif perawatan medis konvensional.

Klik Suplemen Cistanche Deserticola

Tanya lebih lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Biologi APOL1

APOL1 adalah anggota dari kluster gen APOL beranggotakan enam orang yang terletak di kromosom manusia 22 (6-8). APOL1 memiliki fitur unik dibandingkan dengan protein keluarga APOL lainnya. APOL1 awalnya diidentifikasi di pankreas manusia tetapi diekspresikan secara luas, dengan ekspresi paling banyak di plasenta, paru-paru, prostat, dan limpa (9). Berbeda dengan anggota keluarga APOL lainnya, gen APOL1 terbatas pada manusia dan beberapa primata bukan manusia (7,8). Selain itu, meskipun APOL1 sebagian besar disintesis di hati, APOL1 disekresikan dan bersirkulasi dalam darah dalam kompleks dengan partikel HDL (9,10). APOL1-G0 yang bersirkulasi diketahui berfungsi sebagai faktor imun bawaan dengan memberikan perlindungan dari Trypanosoma brucei brucei, parasit yang menyebabkan penyakit tidur endemik Afrika (11,12). Namun, spesies tripanosoma tambahan berevolusi dengan varian glikoprotein permukaan terpotong yang disebut protein serum resistance-associated (SRA), yang menetralkan efek trypanolytic APOL1-G0 (12,13). Pada ginjal manusia yang sehat, APOL1 disintesis dan diekspresikan dalam podosit dan sel endotel vaskular glomerulus dan ekstraglomerulus (14-17). Ekspresi APOL1 pada podosit manusia yang dikultur dan garis sel endotel rendah, tetapi ekspresinya diregulasi oleh rangsangan imun, seperti sitokin (15,18). Fungsi intraseluler APOL1 masih harus dipahami sepenuhnya, tetapi berbagai fungsi—termasuk peran dalam regulasi autophagy, perdagangan vesikel intraseluler, aktivitas saluran ion, dan memberikan efek perlindungan dari infeksi HIV—telah diusulkan (14,19– 23).

Varian APOL1 dan Risiko Penyakit Ginjal

Risiko penyakit ginjal yang terkait dengan varian APOL1 bervariasi berdasarkan fenotipe CKD, dan paling cocok dengan model resesif (1-3). Sebuah alel tunggal dari APOL1 G1 atau G2 menunjukkan aktivitas trypanolytic terhadap subspesies trypanosoma tambahan, seperti T. brucei rhodesiense, memberikan keuntungan kelangsungan hidup (1). Pada tingkat protein, varian APOL1-G1 dan -G2 gagal untuk mengikat protein trypanosomal SRA, sebagian menjelaskan aktivitas trypanolytic yang diperpanjang dan mengapa varian dipilih secara positif di daerah endemik trypanosomiasis (1,24). Namun, ketika dua salinan varian ini hadir (alel homozigot), ada kecenderungan yang lebih besar terhadap risiko penyakit ginjal selain aktivitas trypanolytic yang diperpanjang. Skenario ini mengingatkan pada hemoglobin S (HbS) dan penyakit sel sabit, di mana satu alel HbS menghasilkan sifat sel sabit yang sebagian protektif terhadap malaria, sedangkan dua alel HbS menghasilkan penyakit sel sabit yang terbukti secara klinis (25,26 ). Tingkat sirkulasi APOL1 tidak terkait dengan risiko CKD (27,28). Oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa homeostasis seluler yang tidak teratur disebabkan oleh varian APOL1, yang disintesis dan diekspresikan dalam podosit itu sendiri. Efek risiko tergantung pada fenotip penyakit ginjal dengan risiko tertinggi mengembangkan nefropati terkait HIV (rasio odds: 29, 95 persen CI: 13 hingga 68), diikuti oleh FSGS (rasio odds: 17, 95 persen CI: 11 hingga 26 ), dan penyakit ginjal terkait hipertensi (rasio odds: 7, 95 persen CI: 5,6 hingga 9,5) (1–3). Fenotipe CKD lainnya, termasuk glomerulopati kolaps terkait SLE dan nefropati terkait penyakit sel sabit, juga dikaitkan dengan adanya genotipe APOL1 berisiko tinggi (29,30). Dengan sekitar 15 persen orang Amerika keturunan Afrika membawa dua salinan varian APOL1 berisiko tinggi, sekitar 5 juta orang berisiko terkena CKD. Namun, CKD yang terbukti secara klinis berkembang dalam proporsi yang lebih rendah, menunjukkan bahwa—selain latar belakang varian berisiko tinggi APOL1 homozigot—"serangan kedua" diperlukan untuk mewujudkan CKD.

Mekanisme APOL1-Penyakit Ginjal yang Dimediasi

Selama dekade terakhir, banyak penelitian telah meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit ginjal yang dimediasi varian APOL1. Studi-studi ini telah menetapkan lokalisasi subseluler variabel dari protein APOL1 dan menunjukkan aktivasi kaskade pensinyalan sel yang beragam secara spasial yang mengganggu homeostasis seluler. Sitotoksisitas—yang dihasilkan dari peningkatan aktivitas saluran kation, gangguan perdagangan vesikuler intraseluler, induksi jalur protein kinase yang diaktifkan stres, stres retikulum endoplasma, dan penurunan laju respirasi mitokondria—telah diusulkan sebagai mekanisme untuk APOL1-G1– dan patogenesis CKD yang diinduksi -G2 (14,20,21,31–36). Mekanisme terpadu yang menjelaskan efek disregulasi APOL1-G1 dan -G2, yang menyebabkan patogenesis dan perkembangan CKD, masih kurang.

Korelasi Struktur-Fungsi Varian APOL1: Mengapa Penting?

Memahami struktur tiga dimensi protein, dan efek variasi genetik pada strukturnya, dapat memberikan petunjuk berharga untuk mengungkap patogenesis penyakit dan mengidentifikasi strategi terapi yang potensial. Bahkan perubahan asam amino tunggal yang disebabkan oleh variasi gen dapat mengubah struktur protein, mengakibatkan konsekuensi fungsional yang menghancurkan. Ini diilustrasikan dengan baik dalam studi struktural yang bertujuan untuk memahami biologi hemoglobin dan efek fungsional dari variasi HbS pada struktur hemoglobin. Struktur hemoglobin mengungkapkan sifat alosterik dari protein tentang pengikatan oksigen, menghasilkan pembentukan oksihemoglobin (37,38). Studi struktural pada HbS mengungkapkan bahwa variasi asam amino tunggal dari glutamat menjadi valin dalam rantai-b hemoglobin menghasilkan polimerisasi deoksiHbS, yang, pada gilirannya, merupakan penyebab pembentukan sabit sel darah merah (39). Studi berbasis struktur ini telah berhasil memandu pengembangan strategi terapeutik yang ditujukan untuk membalikkan polimerisasi hemoglobin abnormal untuk mengobati penyakit sel sabit (40-42). Sebagai contoh lain, karakterisasi komprehensif dari struktur aquaporin memajukan pemahaman tentang fungsi dan perkembangan molekul yang dapat memodulasi fungsinya dalam tubulus ginjal (43).

Struktur APOL1 belum diselesaikan secara eksperimental sejauh ini. Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR), kristalografi sinar-x, dan mikroskop cryo-elektron (cryo-EM) adalah metode utama yang telah ditetapkan untuk menentukan struktur tiga dimensi protein secara eksperimental. Keuntungan dari masing-masing metode ini bervariasi dengan sifat intrinsik dari protein yang dipelajari. Sebagai contoh, meskipun struktur dan dinamika protein dapat dipelajari dalam larutan menggunakan spektroskopi NMR, ini bukanlah metode yang cocok untuk mempelajari struktur protein berukuran besar. Kristalografi sinar-X dan cryo-EM, di sisi lain, sangat cocok untuk mempelajari kompleks biomolekuler besar, tetapi tidak memberikan informasi tentang interaksi pengikatan yang lebih lemah atau dinamika protein. Pemahaman kami saat ini tentang struktur APOL1-G0 dan efek varian G1 dan G2 pada struktur dan dinamika protein telah diperoleh dari pemodelan komputasi, simulasi dinamika molekul (MD), dan studi biofisik pada APOL1 rekombinan. Pemodelan komputasi menggunakan tiga metode utama untuk memprediksi struktur protein. Yang pertama dan paling efektif adalah pemodelan komparatif atau homologi, di mana struktur tiga dimensi dari protein terkait evolusioner digunakan sebagai cetakan untuk menghasilkan model struktural untuk protein yang diinginkan (44,45). Metode pemodelan kedua bergantung pada pengamatan bahwa protein dari latar belakang evolusi berbeda dapat memiliki struktur serupa. Oleh karena itu, dengan tidak adanya protein templat yang terkait erat, prediksi struktur dapat dicapai dengan memodelkan ("threading") sekuens protein target ke dalam banyak kemungkinan struktur protein yang diketahui — struktur yang paling kompatibel dengan sekuens protein berulir dipertimbangkan lebih lanjut ( 46). Metode ketiga, dan paling tidak akurat, adalah pemodelan ab initio, di mana struktur protein diprediksi berdasarkan sifat fisik (perkiraan energi yang berasal dari urutan protein yang digunakan untuk memprediksi struktur sekunder, belokan, dll.) tanpa menggunakan templat dan, karenanya, ini metode terakhir adalah komputasi lengkap (47,48). Model struktural yang diprediksi dari metode ini mungkin tidak mencerminkan konformasi fisiologis protein secara akurat, yang dapat bervariasi berdasarkan lokasi dan fungsi seluler tertentu. Untuk memajukan pemahaman tentang struktur protein, simulasi MD dapat diterapkan untuk lebih menyempurnakan model struktur protein yang diperoleh dari metode ini. Simulasi MD adalah metode komputasi untuk mempelajari perilaku konformasi biomolekul yang bergantung pada waktu menggunakan fisika pergerakan atom pada suhu tertentu (14,49–51). Protein APOL1 dibagi menjadi empat domain, dan nomenklatur ditetapkan dalam konteks fungsinya yang dikenal sebagai faktor pembunuh trypanosomal (11-13,52,53). Domain mencakup wilayah peptida sinyal (M1-R26), domain pembentuk pori (M60-W235), domain pengalamatan membran (A238-P304), dan terminal C domain interaksi-protein trypanosomal SRA (A339-L398). Varian APOL1 G1 dan G2 terletak di domain yang berinteraksi dengan C-terminal SRA, dan sebagian besar penelitian berfokus pada pembentukan struktur wilayah ini (Gambar 1). Karena struktur protein yang mirip dengan APOL1 sejauh ini belum diselesaikan secara eksperimental, model struktural yang diusulkan telah menggunakan metode pemodelan threading dan ab initio dalam hubungannya dengan simulasi MD (12,14,54).

Model awal APOL1 C-terminus diterbitkan jauh sebelum hubungannya dengan penyakit ginjal ditemukan. C-terminal SRA-interacting domain dari APOL1-G0 (P340-L398) ditunjukkan untuk membentuk a-helix amphipathic yang berinteraksi dengan protein SRA di kompartemen endosomal tripanosoma (12). Model struktural untuk interaksi ini memberikan wawasan tentang netralisasi aktivitas APOL1 oleh subspesies Trypanosoma yang menyebabkan penyakit pada manusia. Model struktural menyarankan mutasi yang kemudian direkayasa untuk memvalidasi antarmuka pengikatan putatif dalam protein SRA. Demikian pula, varian APOL1-G1 dan -G2 terkait penyakit ginjal yang terjadi secara alami menghasilkan pembentukan kompleks yang tidak stabil dan, karenanya, aktivitas trypanolytic yang diperluas dari varian APOL1 (1,12,24). Sharma et al. (54) memajukan studi struktural ke bagian yang diperluas (P{{20}}L398) dari C-terminus APOL1-G0, -G1, dan -G2 menggunakan pemodelan komputasi. Studi mereka menunjukkan terminal-C APOL1 membentuk struktur jepit rambut a-heliks. Dalam model ini, substitusi dan penghapusan asam amino, sesuai dengan varian G1 dan G2, mengakibatkan hilangnya ikatan hidrogen interhelikal, yang kemudian dimanifestasikan sebagai mobilitas konformasi yang lebih tinggi dari jepit rambut a-heliks (Gambar 2). Konsisten dengan pengamatan ini, spektrum NMR dua dimensi G1 sangat bervariasi dari G0. Studi kami memodelkan fragmen yang lebih besar dari terminal-C APOL1 (R305-L398) menggunakan algoritme threading yang diikuti oleh simulasi MD semua-atom (14). Mirip dengan model lain, C-terminus APOL1 membentuk bundel a-heliks dengan perubahan asam amino yang diinduksi oleh varian G1 dan G2, menghasilkan flfleksibilitas pembentukan protein varian yang berkurang. Meskipun model referensi awal dan varian APOL1 C-termini yang diusulkan oleh dua studi terakhir serupa, simulasi MD menunjukkan perilaku konformasi tergantung waktu yang berbeda. Ada banyak penjelasan untuk perbedaan yang tampak ini, termasuk fragmen protein yang lebih panjang (residu 305–398) —yang menambahkan a-helix — dan gaya Fifield yang lebih terkini (metode komputasi untuk memperkirakan energi antar atom) yang digunakan dalam penelitian kami (14). Baru-baru ini, Jha et al. (55) memodelkan struktur panjang penuh protein APOL1 menggunakan metode ab initio diikuti dengan simulasi MD. Selain mengonfirmasi konformasi heliks C-terminal yang diadopsi oleh APOL1s, model tersebut menunjukkan peran residu varian (S342 dan I384 di G1 dan Y389 di G2) dalam membangun fungsi saluran APOL1. Secara keseluruhan, perubahan konformasi protein yang disebabkan oleh varian G1 dan G2 dapat mengganggu interaksi protein-protein yang diperlukan untuk fungsi homeostatis seluler APOL1 yang menjadi predisposisi patogenesis CKD.

APOL1 adalah protein terkait membran dengan beberapa domain transmembran diduga (21,56–58) yang terlokalisasi ke beberapa lingkungan membran seluler, termasuk endolisosom, retikulum Golgi–endoplasma, mitokondria, dan membran plasma (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Dalam lingkungan membran ini, protein APOL1 panjang penuh, terutama varian G1 dan G2, membentuk oligomer berat mol besar, seperti yang ditentukan oleh PAGE asli yang tidak mereduksi. Oligomer tersebut dapat memediasi kaskade seluler, yang menyebabkan sitotoksisitas (36). Studi terbaru mengkarakterisasi fungsi saluran APOL1 telah menyarankan bahwa C-terminal a-helix dari APOL1 (D337- E355) memediasi pH gating dan penyisipan membran (57,58). Kelompok ini telah mengusulkan model di mana penyisipan membran APOL1 memaparkan ujung-C protein ke lumen organel ketika APOL1 dilokalisasi ke endo-/lisosom (dalam jalur sekretori), dan ke sisi ekstraseluler ketika protein dilokalisasi ke membran plasma. Meskipun masuk akal, seperti topologi membran tidak akan memungkinkan interaksi protein-protein dari APOL1 C-terminus dengan protein efektor dan domain protein yang terlokalisasi ke sitoplasma (14). Bukti saat ini menunjukkan bahwa APOL1-G1 dan -G2 yang diekspresikan oleh ginjal adalah mediator utama patogenesis penyakit ginjal (27,28). Selain itu, APOL1 terlokalisasi ke kompartemen sub-seluler selain endolisosom dan membran plasma (34,36,6{{90}},62). Orientasi protein pada membran bersifat dinamis dan dapat bervariasi pada organel yang berbeda akibat perubahan komposisi lipid pada membran organel (63,64). Oleh karena itu, sangat menggoda untuk berhipotesis bahwa APOL1 menyisipkan ke dalam membran dan ujung-C APOL1 terpapar ke sitoplasma, di mana ia dapat berpartisipasi dalam interaksi kumparan-kumparan dengan protein fasilitator. Studi lebih lanjut yang berfokus pada karakterisasi struktur APOL1 akan sangat penting untuk memahami topologi domain APOL1 setelah penyisipan membran. Untuk menemukan mitra protein APOL1 yang berinteraksi, kami mencari protein dengan kemiripan struktural dengan protein trypanosomal SRA, yang merupakan protein interaktor yang diketahui dari terminal-C APOL1. Hal ini mengarah pada identifikasi keluarga protein SNARE sebagai mitra interaksi potensial dari APOL1. Protein keluarga SNARE adalah protein membran integral yang merupakan mesin molekuler yang memediasi fusi membran antara kompartemen seluler dan sebagian besar terlokalisasi ke kompartemen endolysosomal. Fusi membran yang dimediasi SNARE dan perdagangan intraseluler berkontribusi pada fungsi biologis, seperti autophagy, pelepasan neurotransmitter, dan endositosis virus (65,66). Studi kami dan lainnya menunjukkan bahwa APOL1-G0 berinteraksi dengan protein SNARE, protein membran terkait vesikel 8 (VAMP8), sedangkan kehadiran varian G1 dan G2 melemahkan interaksi ini (14,2{ {110}}). VAMP8 dikenal sebagai protein SNARE terlokalisasi endosom-lisosom yang terlibat dalam fungsi seluler, termasuk regulasi perdagangan vesikel dengan memediasi pematangan endosom dan autofagosom. Peristiwa fusi membran VAMP8 dan protein SNARE lainnya dimediasi melalui interaksi koil-koil dengan mitra protein serumpun melalui domain SNARE. Domain ini memiliki struktur a-heliks, seperti domain di ujung-C APOL1. Secara bersama-sama, studi-studi ini menunjukkan bahwa perubahan konformasi protein terkait penyakit ginjal yang dimediasi varian dapat menghambat kemampuan varian APOL1 untuk mengaktifkan jaringan protein respons stres podosit, yang mengarah pada pengembangan dan perkembangan CKD. Apakah patogenesis penyakit ginjal yang disebabkan oleh APOL1-G1 dan -G2 adalah sekunder akibat hilangnya fungsi akibat serangan kedua, stres pada podosit, atau peningkatan fungsi masih diperdebatkan. APOL1-G0 tampaknya tidak diperlukan untuk perkembangan ginjal dan homeostasis, dan fungsi fisiologis—kecuali untuk aktivitas tripanolitiknya—belum terbukti (67,68). APOL1-}G0 dalam model kultur sel telah terbukti memberikan kekebalan bawaan terhadap infeksi virus seperti HIV (22), fungsi yang hilang oleh varian terkait penyakit ginjal dalam model murine nefropati terkait HIV (69 ). Oleh karena itu, proses seluler protektif terkait APOL1-G0 dapat "diaktifkan" sebagai respons terhadap tekanan eksternal kedua, yang menjelaskan mengapa tidak semua individu dengan dua salinan APOL1-G1 dan/atau - Varian G2 mengembangkan penyakit ginjal. Namun, APOL1-G1 dan -G2 tampaknya mengubah pola lokalisasi seluler dan oligomerisasi (36) dengan sitotoksisitas terkait, yang tidak diselamatkan oleh APOL1-G0 (70) dalam studi in vitro, menunjukkan keuntungan dominan fungsi juga bisa menengahiCKDpatogenesis.

Bukti terbaru menunjukkan pentingnya latar belakang haplotipe yang terjadi secara alami dari semua genotipe APOL1 ketika melakukan studi ini, dan juga menyarankan bahwa polimorfisme genetik yang terletak jauh dari situs G1 dan G2 memengaruhi fungsi protein (71). Salah satu dari ini dapat memengaruhi mekanisme pelipatan APOL1, jika bukan pelipatan itu sendiri. Ini menggarisbawahi pentingnya memahami struktur lengkap APOL1 selain struktur domain individual.

Arah masa depan

Studi lebih lanjut akan diperlukan untuk mengkarakterisasi fungsi seluler APOL{{0}}G0 dan gangguan jalur homeostatis yang dipicu oleh varian G1 dan G2, yang menyebabkan penyakit ginjal. Salah satu tujuan utamanya adalah menerjemahkan informasi ini ke dalam pengembangan strategi terapeutik yang akan memodifikasi perjalanan CKD terkait APOL1-. Memahami struktur protein tiga dimensi APOL1 akan memberikan wawasan kunci yang akan membantu kita memecahkan teka-teki ini. Namun, sifat seluler APOL1 menimbulkan beberapa tantangan dalam melakukan studi struktural ini. Oligomerisasi APOL1 menjadi bentuk berat mol tinggi merupakan penghalang utama untuk menggunakan studi struktural berbasis NMR untuk menyelesaikan struktur protein panjang penuh karena ukurannya yang besar meningkatkan tumpang tindih spektral dan pengukuran lebar garis yang dihasilkan dari sejumlah besar sinyal dan lambat jatuh protein, masing-masing. Namun, spektroskopi NMR tetap menjadi alat yang berharga untuk mempelajari sifat struktural dari masing-masing domain protein dan menyelidiki perilaku yang tergantung waktu (perilaku dinamika protein internal) dari referensi dan varian APOL1. Sifat interaksi membran, modifikasi pasca-translasi, dan sitotoksisitas menimbulkan batasan untuk ekspresi dan pemurnian protein APOL1 yang terlipat secara alami, yang diperlukan untuk studi struktural, termasuk kristalografi sinar-x dan cryo-EM. Meskipun tantangan ini ada, upaya untuk menentukan struktur protein APOL1 menggunakan berbagai metodologi akan memajukan pemahaman kita tentang penyakit ginjal yang dimediasi varian APOL1 dan membantu dalam pengembangan target druggable.

Pengungkapan

Semua penulis tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan.

Pendanaan

Tidak ada.

Kontribusi Penulis

M. Buck memberikan pengawasan; M. Buck dan SM Madhavan meninjau dan mengedit naskah; dan SM Madhavan membuat konsep penelitian dan menulis draf aslinya.

Referensi

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR. Asosiasi varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit ginjal di Afrika Amerika. Sains 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Mutasi missense pada gen APOL1 sangat terkait dengan penyakit ginjal stadium akhir risiko yang sebelumnya dikaitkan dengan gen MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/d00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA. Varian genetik APOL1 pada glomerulosklerosis segmental fokal dan nefropati terkait HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Penyelidik Studi AASK Penyelidik Studi CRIC: Varian risiko APOL1, ras, dan perkembangan penyakit ginjal kronis. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Alel risiko untuk glomerulosklerosis segmental fokal pada orang Afrika-Amerika terletak di dalam wilayah yang mengandung APOL1 dan MYH9. Ginjal Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Halaman NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Kluster gen apolipoprotein L manusia: Identifikasi, klasifikasi, dan lokasi distribusi. Genomik 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Keluarga apolipoprotein L kematian sel terprogram dan gen kekebalan berkembang pesat pada primata di lokasi diskrit interaksi inang-patogen. Genom Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Kluster gen apolipoprotein L baru-baru ini muncul dalam evolusi dan diekspresikan dalam jaringan pembuluh darah manusia. Genomik 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, apolipoprotein lipoprotein densitas tinggi manusia baru yang diekspresikan oleh pankreas. Identifikasi, kloning, karakterisasi, dan distribusi plasma apolipoprotein L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Sebagian besar ApoL1 disekresikan oleh hati. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI mempromosikan trypanosome lisis dengan membentuk pori-pori pada membran lisosom. Sains 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E. Apolipoprotein LI adalah faktor litik trypanosome serum manusia. Alam 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: Mutan terminal-C dari apolipoprotein LI secara efisien membunuh Trypanosoma brucei brucei dan Trypanosoma brucei rhodesiense. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Varian APOL1 mengubah dinamika konformasi terminal-C dan mengikat ke protein SNARE VAMP8. Wawasan JCI 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: Lokalisasi APOL1 pada ginjal normal dan penyakit ginjal nondiabetes. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI. Lokalisasi protein APOL1 dan mRNA di ginjal manusia: Jaringan yang tidak sakit, sel primer, dan garis sel yang diabadikan. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown ApoL1 pada larva ikan zebra mempengaruhi penghalang filtrasi glomerulus dan ekspresi nefrin. PLoS Satu 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Jalur kekebalan bawaan mengatur gen nefropati Apolipo protein L1. Ginjal Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, domain homologi Bcl-2 baru 3-hanya protein pengikat lipid, menginduksi kematian sel autophagic. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K. Ekspresi transgenik varian risiko APOL1 manusia pada podosit menginduksi penyakit ginjal pada tikus. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 memberikan permeabilitas ion yang dapat dialihkan pH ke vesikel fosfolipid. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Faktor imun bawaan apolipoprotein L1 membatasi infeksi HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portal F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Dampak polimorfisme APOL1 dan IL-1b priming dalam masuk dan bertahannya HIV{ {3}} dalam podosit manusia. Retrovirologi 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Evolusi faktor tripanolitik primata APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobin C melindungi terhadap malaria Plasmodium falciparum klinis. Alam 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Epistasis negatif antara efek perlindungan malaria alfa 1-talasemia dan sifat sel sabit. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Kadar plasma apolipoprotein L1 tidak berkorelasi dengan CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Level plasma varian risiko APOL1 tidak berhubungan dengan penyakit ginjal dalam kohort berbasis populasi. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Varian risiko Apolipoprotein L1 yang terkait dengan lupus eritematosus sistemik terkait dengan glomerulopati yang kolaps. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 dan APOL1 keduanya terkait dengan nefropati penyakit sel sabit. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-cedera sel yang dimediasi melibatkan gangguan proses perdagangan yang dilestarikan. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Varian risiko APOL1 meningkatkan nekrosis podosit melalui kompromi permeabilitas membran lisosom. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Varian risiko penyakit ginjal APOL1 menyebabkan sitotoksisitas dengan menipis kalium seluler dan menginduksi protein kinase yang diaktifkan stres. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Varian risiko APOL1 menyebabkan cedera podosit melalui peningkatan stres retikulum endoplasma. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Muller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: penyebab varian risiko APOL1 Intraseluler sitotoksisitas disertai dengan penipisan energi. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: varian risiko ginjal APOL1 menginduksi kematian sel melalui translokasi mitokondria dan pembukaan pori transisi permeabilitas mitokondria. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Struktur oksihemoglobin manusia pada resolusi 2,1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Struktur kristal deoksihemoglobin manusia pada resolusi 1,74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Struktur kristal beresolusi tinggi dari deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Identifikasi molekul kecil yang meningkat afinitas oksigen hemoglobin dan mengurangi sabit eritrosit SS. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 meningkat

afinitas oksigen hemoglobin, mengurangi sabit dan memperpanjang waktu paruh RBC dalam model murine penyakit sel sabit. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; HOPE Trial Investigators: Uji coba acak fase 3 voxelotor pada penyakit sel sabit. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Penentu struktural perembesan air melalui aquaporin-1. Alam 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Kemajuan dalam pemodelan struktur protein komparatif. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa'nchez R, Melo F, Sali A: Pemodelan struktur protein komparatif gen dan genom. Annu Rev Biophys Struktur Biomol 29: 291–325, 2000 10.1146/tahunan. Biofisika.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Suatu metode untuk mengidentifikasi urutan protein yang terlipat menjadi struktur tiga dimensi yang diketahui. Sains 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Ab initio pemodelan protein kecil dengan simulasi TASSER iteratif. Biol BMC 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pilardy J, Scheraga HA: Prediksi struktur protein dengan optimalisasi global dari fungsi energi potensial. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Simulasi dinamika molekul biomolekul. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras pada membran anionik: Orientasi, Orientasi...Orientasi. Simulasi dan eksperimen terbaru. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Simulasi molekuler kompleks protein dinamis: Peran jembatan garam dan interaksi kutub dalam transisi konfigurasi. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe'rez-Morga D: Perlombaan senjata molekuler antara trypanosomes Afrika dan manusia. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pe'rez-Morga D: Faktor trypanolytic serum manusia. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Karakterisasi struktural dari C-terminal coiled-coil domains dari tipe liar dan mutan terkait penyakit ginjal dari apolipoprotein L1. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Perubahan dalam struktur saluran ion membran plasma merangsang aktivasi peradangan NLRP3 di lingkungan risiko APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Penggabungan permeabilisasi membran lisosom dan mitokondria dalam trypanolysis oleh APOL1. Nat Komun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Konduktansi saluran kation dan gerbang pH dari faktor imunitas bawaan APOL1 diatur oleh residu lapisan pori dalam domain C-terminal. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 varian risiko ginjal dari saluran aktif pada membran plasma yang mendorong sitotoksisitas. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Taman JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: Varian risiko ginjal APOL1 menginduksi fisi mitokondria. Ginjal Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Taman JS, Freedman BI: Varian risiko ginjal APOL1 menginduksi disfungsi mitokondria. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: Ekspresi berlebih ApoL1 mendorong sitotoksisitas independen varian. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: RNA alel risiko APOL1 berkontribusi terhadap toksisitas ginjal dengan mengaktifkan protein kinase R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Untuk membalik atau tidak membalik: Interaksi muatan lipid-protein adalah penentu topologi protein membran akhir. Biol Sel J 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Reorientasi topologi aquaporin-1 selama pematangan dalam retikulum endoplasma. Mol Biol Sel 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNARE dan lalu lintas. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – mesin untuk fusi membran. Nat Rev Mol Biol Sel 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Infeksi Trypanosoma evansi manusia terkait dengan kekurangan apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 null alel dari desa pedesaan di India tidak berkorelasi dengan glomerulosklerosis. PLoS Satu 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 melindungi podosit dalam model tikus nefropati terkait HIV. PLoS Satu 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: Varian APOL1 terkait penyakit ginjal memiliki fungsi peningkatan toksik dominan yang bergantung pada dosis. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Toksisitas varian risiko Apolipoprotein L1 (APOL1) tergantung pada latar belakang haplotype. Ginjal Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Diterima: 27 April 2020, Diterima: 4 November 2020

Tanya lebih lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501