Komplikasi Besar 'lainnya': Bagaimana Dampak Penyakit Ginjal Kronis Terhadap Risiko dan Hasil Kanker Ⅱ
Jan 25, 2024
Faktor penyakit
Kondisi genetik.
Penyakit Von Hippel-Lindau (VHL) adalah suatu kondisi genetik langka dengan pola pewarisan autosomal dominan, ditandai dengan mutasi pada gen penekan tumor VHL. Hal ini mengarah ketumor yang tidak normaldan pertumbuhan kista yang mungkin jinak dan/atau ganas, dan, khususnya, meningkatkan risiko karsinoma sel ginjal sel bening. Reseksi karsinoma sel ginjal (berulang) pada penyakit VHL sering menyebabkanCKD progresifdan/atau penyakit ginjal stadium akhir yang membutuhkanterapi penggantian ginjal.
Sklerosis tuberous adalah kondisi dominan autosomal langka lainnya yang disebabkan oleh inaktivasi mutasi padakompleks tuberous sclerosis(TSC) gen penekan tumor TSC1 atau TSC2 [31].Angiomyolipomata ginjalberkembang pada sebagian besar pasien dengan tuberous sclerosis. Sebagian kecil pasien akan mengalami kista ginjal dalam jumlah besar dan, yang lebih jarang, karsinoma sel ginjal. Pada akhirnya, pertumbuhan abnormal ini dapat menyebabkan gagal ginjal.
Hematopoiesis klonal adalah fenomena terkait usia yang ditandai dengan mutasi somatik pada sel induk hematopoietik yang menyebabkan ekspansi klonal leukosit mutan. Orang dengan bukti hematopoiesis klonal mempunyai peningkatan risiko kanker hematologi (bersamaan dengan penyakit kardiovaskular dan kematian dini). Baru-baru ini, hematopoiesis klonal myeloid dikaitkan secara kausal denganperkembangan penyakit ginjal kronik(didefinisikan oleh efek) [33] dan meningkatkan risiko hasil yang merugikan (penyakit kardiovaskular, gagal ginjal, Dankanker mieloid) pada orang dengan CKD [33].
Cedera ginjal akut, yangmenyebabkan CKDdan lebih umum terjadi padaCKD yang sudah ada sebelumnya, dapat mendorong perkembangan karsinoma sel ginjal papiler dengan menstimulasi kerusakan DNA dan proses perbaikan, memicu proliferasi sel progenitor ginjal dan mitosis yang menyimpang, dan dengan demikian mendorong tumorigenesis [34].
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK ALAMI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI GINJAL
Gangguan inflamasi dan kekebalan tubuh.
Kelainan glomerulus yang paling sering terjadi adalah glomerulonefritis membranosa, dimana 5-20% pasiennya menderita kanker. Namun, berbagai glomerulonefritida lain telah dijelaskan berhubungan dengan keganasan organ padat, paling sering penyakit perubahan minimal dan glomerulonefritis proliferatif mesangial, tetapi juga termasuk nefropati imunoglobulin A, glomerulosklerosis segmental fokal, glomerulonefritis sabit- termasuk penyakit anti-glomerular basement membran (GBM) dan antibodi sitoplasma anti-neutrofil (ANCA) yang terkait dengan vaskulitis dan mikroangiopati trombotik [35].
CKD, albuminuria, dan kanker berhubungan dengan peradangan. Cystatin C diekspresikan di mana-mana dan disaring secara bebas di glomerulus, berfungsi sebagai penanda filtrasi glomerulus. Karena cystatin C tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, dan massa otot, cystatin C mungkin merupakan penanda perubahan awal fungsi ginjal yang lebih sensitif dibandingkan dengan kreatinin serum. Namun, cystatin C juga dapat meningkat pada kondisi inflamasi termasuk beberapa jenis kanker. Cystatin C adalah penghambat endogen penting dari enzim pengatur yang terlibat dalam tumorigenesis, termasuk protease sistein dan faktor pertumbuhan jaringan- (TGF-), namun telah terlibat baik sebagai promotor [36] dan sebagai penekan [37, 38] perkembangan penyakit pada subtipe kanker tertentu. Tidak jelas sampai sejauh mana cystatin C sebagai penanda peradangan dan filtrasi glomerulus dikacaukan oleh adanya kanker. Sepengetahuan kami, belum ada penelitian yang menyelidiki hal ini secara spesifik. Diskusi lebih lanjut mengenai topik ini berada di luar cakupan tinjauan ini, namun hal ini mungkin menjelaskan sebagian hubungan kuat yang diamati antara eGFRcys dan risiko kanker spesifik lokasi.
Infeksi. Infeksi, dan khususnya virus, dapat secara langsung menyebabkan kanker dan penyakit ginjal, termasuk virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, human papillomavirus, human T-cell limfotropic virus, dan hepatitis B dan C. Human immunodeficiency virus dapat menyebabkan kanker dan penyakit ginjal dengan sendirinya. atau memperburuk efek karsinogenik akibat koinfeksi dengan virus lain. Hal ini sebagian menjelaskan peningkatan substansial dalam risiko kanker, di mana efek imunosupresi tampaknya meningkatkan risiko kanker terkait dengan infeksi, dan risiko kejadian kanker dapat dilemahkan dengan penghentian imunosupresi [39].
Bias deteksi. Peningkatan insiden beberapa kanker yang berhubungan dengan ginjal seperti prostat dan beberapa kanker hematologi dilaporkan lebih sering terjadi pada penderita CKD. Pasien CKD yang menjalani perawatan khusus memiliki interaksi yang lebih sering dengan penyedia layanan kesehatan di mana tes 'skrining' dengan urinesis untuk mengetahui hematuria dengan dipstik urin, tes darah untuk diskrasia sel plasma, dan atau pemeriksaan gejala saluran kemih dilakukan sebagai bagian dari pemeriksaan klinis rutin. Alternatifnya, penyakit ginjal dapat dideteksi saat menjalani pemeriksaan untuk diagnosis kanker yang tidak terkait.
Memperkuat kekhawatiran tentang bias deteksi dan/atau kausalitas terbalik, sebuah penelitian melaporkan hilangnya risiko yang terkait dengan CKD dan subtipe kanker tertentu termasuk kanker prostat dan hematologi setelah periode observasi 12 bulan [7]. Namun, analisis penting pada populasi lain belum menunjukkan pelemahan hubungan yang signifikan antara eGFR [16] atau albuminuria [16, 19] dan risiko kanker, menunjukkan bahwa mungkin ada hubungan nyata di luar kemampuan untuk mendeteksi kanker pra-gejala.
Faktor pengobatan
Perawatan penyakit ginjal dapat menyebabkan kanker.
Pilihan Medica yang digunakan dalam pengobatan CKD dan kondisi terkait dapat menyebabkan perkembangan kanker. Contoh nyatanya adalah siklofosfamid, yang digunakan dalam pengobatan glomerulonefritis (seperti nefropati membranosa) dan gangguan hematologi (termasuk limfoma dan mieloma), yang berhubungan dengan perkembangan keganasan, khususnya kanker kandung kemih. Agen perangsang eritropoiesis, yang digunakan dalam pengobatan anemia ginjal, dapat memperburuk kanker yang sudah ada sebelumnya [40]. Imunosupresi pada glomerulonefritis inflamasi atau imun, atau setelah transplantasi ginjal, meningkatkan risiko kanker tertentu, khususnya, namun tidak terbatas pada, kanker yang disebabkan oleh infeksi (terutama virus) [41].
Perawatan kanker dapat menyebabkan penyakit ginjal. Obat kemoterapi asli berbahan dasar platinum, cisplatin, diperkenalkan pada tahun 1970-an dan merupakan pengobatan yang sangat efektif melawan beberapa kanker organ padat termasuk kanker testis, ovarium, paru-paru, serviks, dan kandung kemih. Namun, obat ini benar-benar diekskresikan dan sangat nefrotoksik, menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus (tergantung dosis) dalam beberapa jam setelah pemberian [42]. Hidrasi intravena dapat mengurangi risiko nefrotoksisitas akibat cisplatin dan kini dianggap sebagai pengobatan tambahan yang penting, namun cisplatin secara rutin dihindari pada pasien dengan penyakit ginjal kronik yang sudah ada sebelumnya (stadium G3-G5). Sebagai perbandingan, carboplatin menunjukkan nefrotoksisitas yang sangat rendah dan dapat dipilih sebagai pengobatan alternatif pada orang dengan CKD sedang.
Banyak antimetabolit, yang digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker, setidaknya sebagian benar-benar diekskresikan. Pada dosis yang lebih tinggi, metotreksat dapat menyebabkan presipitasi intra-tubular, mengakibatkan cedera ginjal akut dan penurunan GFR [43]. Pengurangan dosis umumnya disarankan pada pasien yang sudah menderita CKD G3-G5 atau pasien yang menjalani dialisis. Penelitian kecil menunjukkan bahwa mungkin ada nefrotoksisitas serupa yang bergantung pada dosis yang terkait dengan terapi pemetrexed (digunakan dalam pengobatan kanker paru-paru), terutama ketika pasien menerima pengobatan jangka panjang sebanyak 10 siklus atau lebih [44].
Agen pengalkilasi ifosfamide secara substansial lebih nefrotoksik dibandingkan sepupunya, siklofosfamid, meskipun bukti mengenai hal ini sebagian besar berasal dari literatur pediatrik. Ifosfamide biasanya menyebabkan disfungsi tubulus, atau dalam beberapa kasus dapat menyebabkan penurunan GFR (biasanya ringan) [45], meskipun efek jangka panjangnya tidak pasti. Risiko efek samping ginjal meningkat dengan dosis yang lebih tinggi dan paparan kumulatif, pemberian bersamaan dengan cisplatin, dan pada pasien dengan penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya.
Kemajuan yang lebih baru dalam pengobatan telah dimungkinkan oleh pemahaman yang lebih baik tentang biologi kanker dan lingkungan mikro imunnya, yang mengarah pada terapi berbasis imun baru dengan peningkatan luar biasa pada hasil akhir pasien [46, 47]. Penggunaan agen imun baru ini terus berkembang, dan penggunaannya semakin meningkat pada tahap awal penyakit [48]. Oleh karena itu, kita akan terus menyaksikan peralihan dari agen kemoterapi sitotoksik tradisional ke terapi bertarget dan imunoterapi. Dengan perubahan lingkungan terapi kanker ini, spektrum efek samping yang merugikan akan terus beragam. Hal ini mungkin terjadi terutama ketika agen antikanker baru ini digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi konvensional.
Penggunaan terapi antikanker sistemik (SACT) yang tidak benar-benar diekskresikan (misalnya inhibitor pos pemeriksaan imun; ICI) tidak sepenuhnya mencegah efek samping ginjal yang tidak sesuai target [49]. SACT dapat mempengaruhi setiap segmen nefron yang menyebabkan manifestasi klinis termasuk proteinuria, hipertensi, gangguan elektrolit, glomerulopati, nefritis interstisial akut atau kronis, dan episode cedera tubular akut berulang yang menyebabkan CKD [50]. Lebih jauh lagi, pasien dengan CKD ringan sekalipun mungkin mengalami penurunan ekskresi dan metabolisme SACT, sehingga meningkatkan risiko toksisitas sistemik, bahkan ketika obat tersebut diekskresikan secara minimal [51]. Hal ini berpotensi membatasi dosis atau durasi SACT yang dapat diberikan kepada pasien CKD. Oleh karena itu, tetap penting untuk mewaspadai potensi efek samping agen kanker untuk mencoba mengidentifikasi pasien yang berisiko lebih tinggi untuk memungkinkan pencegahan atau penanganan dini cedera ginjal guna menghindari gangguan fungsional yang parah dan permanen. Jika cedera parah sudah terjadi, memberikan dukungan yang memadai untuk meningkatkan perawatan bagi populasi kanker ini adalah hal yang sangat penting. Ringkasan efek samping ginjal dari SACT umum diilustrasikan pada Gambar 2.
Penggunaan terapi antikanker sistemik (SACT) yang tidak benar-benar diekskresikan (misalnya inhibitor pos pemeriksaan imun; ICI) tidak sepenuhnya mencegah efek samping ginjal yang tidak sesuai target [49]. SACT dapat mempengaruhi setiap segmen nefron yang menyebabkan manifestasi klinis termasuk proteinuria, hipertensi, gangguan elektrolit, glomerulopati, nefritis interstisial akut atau kronis, dan episode cedera tubular akut berulang yang menyebabkan CKD [50]. Lebih jauh lagi, pasien dengan CKD ringan sekalipun mungkin mengalami penurunan ekskresi dan metabolisme SACT, sehingga meningkatkan risiko toksisitas sistemik, bahkan ketika obat tersebut diekskresikan secara minimal [51]. Hal ini berpotensi membatasi dosis atau durasi SACT yang dapat diberikan kepada pasien CKD. Oleh karena itu, tetap penting untuk mewaspadai potensi efek samping agen kanker untuk mencoba mengidentifikasi pasien yang berisiko lebih tinggi untuk memungkinkan pencegahan atau penanganan dini cedera ginjal guna menghindari gangguan fungsional yang parah dan permanen. Jika cedera parah sudah terjadi, memberikan dukungan yang memadai untuk meningkatkan perawatan bagi populasi kanker ini adalah hal yang sangat penting. Ringkasan efek samping ginjal dari SACT umum diilustrasikan pada Gambar 2.
Sekitar sepertiga kanker ganas diobati dengan SACT, meskipun bukti percobaan penggunaan obat tertentu pada penderita CKD seringkali jarang. Dalam pencarian yang ditargetkan, Kitchlu dkk. [54] menilai uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan pada lima kanker organ padat yang paling umum (kandung kemih, payudara, kolorektal, paru-paru, dan prostat) dari enam jurnal medis dan onkologi berdampak tinggi dari tahun 2012 hingga 2017. Dari 310 percobaan (292 889 pasien) yang diidentifikasi, 85% secara khusus mengecualikan pasien dengan penanda CKD. Kriteria eksklusi bervariasi tetapi termasuk peningkatan kreatinin serum di atas batas normal (49% uji coba), penurunan bersihan kreatinin (ambang batas tertinggi).<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].
Kesulitan pemberian dosis.
Estimasi GFR yang akurat pada penderita kanker sangat penting untuk memastikan dosis optimal kemoterapi sitotoksik tradisional dan SACT terbaru. Ada beberapa kekhawatiran tentang penggunaan eGFR di antara orang-orang yang telah didiagnosis menderita kanker, khususnya mengenai dosis pengobatan. Konsekuensi dari perkiraan GFR yang tidak akurat mencakup paparan beberapa pasien terhadap peningkatan toksisitas obat, sementara pasien lain mungkin tidak menerima pengobatan (atau dosis pengobatan yang memadai), yang aman.
Cisplatin secara rutin dihindari pada orang dengan eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].
Lebih banyak bukti diperlukan untuk mendukung keputusan pemberian dosis dan untuk memberikan saran mengenai kemanjuran pengobatan dan toksisitas SACT pada pasien dengan penyakit ginjal kronik yang sudah ada sebelumnya. Selain itu, pengukuran eGFR yang berbeda mungkin direkomendasikan untuk pengambilan keputusan dosis pengobatan dibandingkan pengukuran untuk pemantauan CKD atau penilaian risiko kanker.
PREDIKSI RISIKO KANKER
Sedangkan untuk penyakit kardiovaskular, berbagai alat prediksi risiko telah dikembangkan dan divalidasi untuk membantu dalam prediksi kanker baik pada skenario klinis yang sugestif maupun pada individu tanpa gejala (57).
Alat penilaian risiko dirancang untuk 15 subtipe kanker dan menampilkan rentang nilai prediktif positif (PPV) berdasarkan gejala pasien. Pedoman National Institute for Health and Care Excellence (NICE) merekomendasikan rujukan untuk penyelidikan lebih lanjut dengan PPV 3% atau lebih tinggi. Alat penilaian risiko kanker kandung kemih menggabungkan 'peningkatan serum crea tinine'; namun, meskipun penelitian berulang kali menunjukkan hubungan antara eGFR, albuminuria, dan/atau diagnosis kategoris CKD, pengukuran fungsi ginjal tidak dimasukkan ke dalam alat penilaian risiko untuk paru-paru, ginjal, limfoma Hodgkin, dan multiple myeloma. Selain itu, pengukuran fungsi ginjal tidak dipertimbangkan untuk dimasukkan dalam QCancer, yang dirancang untuk memperkirakan risiko kanker yang tidak terdiagnosis di semua subtipe, berdasarkan faktor risiko yang ada, dan/atau gejala saat ini pada pria [58] dan wanita [59].
Kami telah mengilustrasikan bahwa eGFRcr secara tidak konsisten dikaitkan dengan risiko kanker secara keseluruhan, sementara eGFRcys mungkin lebih erat kaitannya dengan risiko kanker. Tidak seperti kreatinin serum, cystatin C tidak dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, massa otot, atau etnis, dan menunjukkan hubungan linier yang negatif dengan risiko kardiovaskular [13, 14] dan kanker [16] di bawah 90 mL/menit/1,73 m2. Sebaliknya, eGFRcr tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular atau kanker sampai eGFRcr turun di bawah ∼75 mL/menit/1,73 m2 dan memiliki hubungan berbentuk U dengan risiko penyakit kardiovaskular dan kanker [7, 13, 16].
Dengan memasukkan ukuran risiko kanker yang lebih sensitif yang relevan dengan CKD seperti eGFRcys dan albuminuria ke dalam alat prediksi risiko kanker, PPV dari gejala yang muncul pada kondisi CKD dapat ditingkatkan di atas ambang batas untuk penyelidikan lebih lanjut, mendorong rujukan, diagnosis, dan diagnosis lebih awal. perlakuan. Kegunaan skrining kanker tidak terarah pada orang dengan penyakit kronis (termasuk CKD) masih kontroversial, karena ketidakpastian mengenai efektivitas biaya, akurasi, dan keamanan, terutama pada kelompok yang berisiko lebih tinggi terkena penyakit non-kanker dan kematian. Namun, alat prediksi risiko kanker dapat dikembangkan secara khusus untuk penderita CKD untuk menangkap profil risiko tinggi yang terlihat pada beberapa, namun tidak semua, subtipe kanker. Alat-alat tersebut kemudian memungkinkan skrining yang ditargetkan bagi mereka yang memiliki risiko tertinggi terkena kanker tertentu.
RELEVANSI DAN PEKERJAAN MASA DEPAN
Kami merangkum relevansi hubungan antara CKD dan kanker bagi ahli nefrologi pada Tabel 1. Kami telah membuat beberapa saran untuk penelitian di masa depan guna meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit ginjal kronik.kejadian kanker, pengobatan dan hasil dalamorang dengan CKDpada Tabel 2.
KESIMPULAN
Insidensi dan mortalitas kanker lebih tinggi, meskipun spesifik lokasi, pada penderita CKD. Resiko ini kurang diketahui: penanda fungsi ginjal seperti eGFR dan albuminuria tidak diakui dalam kalkulator risiko kanker (misalnya alat penilaian rate dan QCancer). Risiko kanker tidak terdeteksi secara konsisten sampai CKD berada pada tahap lanjut, mungkin dibingungkan oleh fakta bahwa eGFRcr yang lebih rendah dan kanker lebih sering ditemukan pada orang lanjut usia. Penanda filtrasi glomerulus yang lebih sensitif dan linier seperti cystatin C mendeteksi hubungan dengan peningkatan risiko kejadian kanker dan kematian pada tahap awal. Penggunaan eGFRcys yang lebih luas dapat meningkatkan stratifikasi risiko; namun, terdapat data yang bertentangan mengenai keakuratannya dibandingkan dengan pengukuran fungsi ginjal pada pasien yang didiagnosis menderita kanker, dan metode alternatif mungkin diperlukan untuk pemberian dosis obat berbasis eGFR. Peningkatan insiden dan kematian akibat kanker pada CKD kemungkinan besar terkait dengan kombinasi faktor pasien, penyakit, dan pengobatan. Pemahaman yang lebih jelas mengenai mekanisme ini akan membantu merancang strategi untuk mengurangi risiko kanker pada penderita CKD.
PERNYATAAN KONFLIK KEPENTINGAN
Di luar karya yang diserahkan, JSL melaporkan biaya pribadi dari Pfizer, AstraZeneca, dan Bristol-Myers Squibb; PBM melaporkan biaya pribadi dan/atau dukungan non-finansial dari Vifor, Napp, Pharmacosmos, AstraZeneca, Astellas dan Novartis, dan hibah dari Boehringer Ingelheim; NNL melaporkan biaya pribadi dan dukungan non-finansial dari Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos dan Vifor Pharma, dan memberikan dukungan dari Roche Diagnostics, AstraZeneca dan Boehringer (semuanya dibayarkan ke Universitas Glasgow, institusi tempatnya bekerja). RJJ melaporkan dukungan penelitian dari Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca dan Roche, dan honorarium dari Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer dan Novartis.
REFERENSI
1. Tu H, Wen CP, Tsai SPdkk.Risiko kanker terkait dengan penyakit kronis dan penanda penyakit: studi kohort prospektif.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134
2. Weng PH, Hung KY, Huang HLdkk.Kematian spesifik kanker pada penyakit ginjal kronis: tindak lanjut longitudinal dalam kelompok besar.Klinik J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128
3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Ndkk.CKD dan risiko kejadian kanker.J Am Soc Nefrol2014; 25: 2327–2334
4. Liu L, Zhu M, Meng Qdkk.Hubungan antara fungsi ginjal dan risiko kanker: hasil dari China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).J Kanker2020; 11: 6429–6436
5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,dkk.Fungsi ginjal, proteinuria, dan kejadian kanker: Studi Jantung Korea.Apakah J Dis Ginjal2017; 70: 512– 521
6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Edkk.Hubungan antara penyakit ginjal kronis dan kematian pada kanker stadium IV.Int J Klinik Oncol2020; 25: 1587– 1595
7. Xu H, Matsushita K, Su Gdkk.Perkiraan laju filtrasi glomerulus dan risiko kanker.Klinik J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539
8. Iff S, Craig JC, Turner Rdkk.Mengurangi perkiraan GFR dan kematian akibat kanker.Apakah J Dis Ginjal2014; 63: 23–30
9. Taman S, Lee S, Kim Ydkk.Risiko kanker pada penyakit ginjal kronis pra-dialisis: studi berbasis populasi nasional dengan kelompok kontrol yang cocok.Praktek Klinik Res Ginjal2019; 38: 60–70
10. Wong G, Staplin N, Emberson Jdkk.Penyakit ginjal kronis dan risiko kanker: meta-analisis data pasien individu terhadap 32.057 peserta dari enam studi prospektif.Kanker BMC2016; 16: 488
11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDdkk.Asosiasi kanker dengan gangguan fungsi ginjal sedang pada awal dalam skala besar, representatif,kohort berbasis populasi diikuti hingga 30 tahun.Kanker Int J2013; 133: 1452–1458
