Usus Bocor dan Mikrobioma Usus pada Sepsis Target Penelitian dan Pengobatan

Baik usus bocor (cacat penghalang pada permukaan usus) maupun disbiosis usus (perubahan populasi mikroba usus) merupakan bagian intrinsik dari sepsis. Meskipun sepsis sendiri dapat menyebabkan disbiosis, disbiosis dapat memperburuk sepsis. Sindrom usus bocor mengacu pada status dimana terdapat peningkatan permeabilitas usus yang memungkinkan translokasi molekul mikroba dari usus ke dalam sirkulasi darah. Ini bukan hanya gejala gangguan pencernaan, namun juga merupakan penyebab mendasar yang berkembang secara independen, dan keberadaannya dapat dikenali melalui deteksi, dalam darah, lipopolisakarida dan (1→3)- -D-glukan (utama) komponen mikrobiota usus). Disbiosis usus merupakan akibat dari berkurangnya beberapa spesies bakteri pada mikrobioma usus, sebagai akibat dari kerusakan imunitas mukosa usus, yang disebabkan oleh hipoperfusi usus, apoptosis sel imun, dan berbagai respon imunitas neuro-humoral enterik. Pengurangan bakteri yang menghasilkan asam lemak rantai pendek dapat mengubah penghalang usus, menyebabkan translokasi molekul patogen, ke dalam sirkulasi yang menyebabkan peradangan sistemik. Bahkan jamur usus mungkin meningkat pada pasien manusia dengan sepsis, meskipun hal ini belum diamati secara konsisten pada model sepsis murine, mungkin karena durasi sepsis yang lebih lama dan juga penggunaan antibiotik pada pasien. Mikrobioma usus yang sebagian terdiri dari bakteriofag juga terdeteksi pada isi usus yang mungkin berbeda antara sepsis dan inang normal. Perubahan disbiosis usus ini bisa menjadi target yang menarik untuk terapi tambahan sepsis, misalnya transplantasi tinja atau terapi probiotik. Di sini, informasi terkini tentang kebocoran usus dan disbiosis usus beserta potensi biomarkernya, strategi pengobatan baru, dan topik penelitian di masa depan disebutkan.

manfaat suplemen cistanche-mengobati sembelit

Perkenalan

Sepsis adalah sindrom umum dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi [1]. Meskipun terdapat penurunan angka kematian akibat sepsis baru-baru ini, sepsis terus menyumbang sekitar 20% kematian global, dengan angka kematian yang mengejutkan sebesar 60% pada pasien dengan syok septik [2,3]. Infeksi bakteri adalah penyebab paling umum dari sepsis, namun sebagian besar manifestasi klinis dari infeksi parah yang disebabkan oleh bakteri, jamur, virus, dan infeksi parasit, seperti leptospirosis, aspergillosis, sindrom syok dengue, dan malaria berat, ternyata serupa, dan termasuk disfungsi kardiovaskular, mengakibatkan tekanan darah rendah dan perfusi jaringan buruk, cedera ginjal, mengakibatkan anuria, dan disfungsi paru, mengakibatkan hipoksemia [4-7]. Kesamaan ini menyiratkan kemungkinan pengoperasian respon imun bawaan yang dominan, yaitu respon imun cepat, dibandingkan imunitas adaptif, yaitu respon spesifik yang lambat [8]. Peran molekul mikroba yang tidak diproduksi oleh inang (pola molekuler terkait patogen [PAMPs]) dan molekul dari sel inang (pola molekuler terkait kerusakan [DAMPs]) dibedakan dari homeostasis imun biasa dengan imunitas bawaan selama sepsis [9] . Imunitas adaptif, yang diatur oleh limfosit T dan B, serta antibodi, juga sama pentingnya [10]. Beberapa PAMP dan DAMP dengan sumber dan reseptor pengenalan pola utama tercantum pada Tabel 1 [11-13]. Pentingnya PAMPs pada sepsis mengimplikasikan saluran pencernaan sebagai reservoir endogen dari beberapa kelompok organisme, termasuk prokariota, yaitu bakteri dan archaea, eukariota, yaitu jamur, dan virus, sebagian besar bakteriofag, yang secara bersama-sama disebut sebagai 'mikrobiota usus. '. Organisme ini dipisahkan dari inangnya hanya oleh satu lapisan enterosit yang mengandung molekul sambungan rapat [14,15]. Selama sepsis, enterosit mengalami hiperpermeabilitas yang disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk hipoperfusi usus, apoptosis enterosit, badai sitokin sistemik, dan disbiosis usus, yang dapat mendorong translokasi molekul mikroba dari usus ke dalam sirkulasi sistemik. Hal ini sering disebut sebagai 'usus bocor' [16,17], yang merupakan faktor yang mungkin terkait dengan peningkatan peradangan sistemik pada beberapa kondisi, baik dengan aktivitas teratur (olahraga berat, jumlah cabai yang banyak, obat-obatan tertentu, dan stres). ) [18-20] atau kondisi patogen (penyakit autoimun, infeksi, obesitas, dan uremia) [21-24]. Terdapat perbedaan patofisiologi usus bocor pada penyakit-penyakit tersebut. Misalnya, kerusakan permeabilitas usus pada lupus eritematosus sistemik (penyakit autoimun yang umum) kemungkinan disebabkan oleh pengendapan kompleks imun di usus dan efek samping dari beberapa obat, termasuk obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), kortikosteroid, dan penyakit- memodifikasi obat antirematik (DMARDs) [14]. Sementara itu, usus bocor yang disebabkan oleh stres adalah akibat dari perubahan kekebalan yang disebabkan oleh hormon stres pada sistem saraf otonom (sumbu usus-otak) [25] dan dampak lupus dan stres akhirnya menyebabkan disbiosis usus dan usus bocor. Peningkatan permeabilitas usus yang cukup parah untuk memungkinkan translokasi bakteri yang hidup, dan terutama beberapa bakteri invasif, dari usus ke sirkulasi sistemik, dapat menjadi penyebab sepsis, yang sering disebut sebagai 'sepsis yang berasal dari usus' [26, 27]. Mikrobiota, kekebalan lokal, dan integritas usus merupakan faktor penting untuk pemeliharaan lingkungan mikro usus; oleh karena itu, manipulasi faktor-faktor ini mungkin bermanfaat dalam pengobatan sepsis. Meskipun pengetahuan mengenai kebocoran usus dan disbiosis usus pada sepsis semakin meningkat, penyampaian informasi klinis kepada pasien masih sangat terbatas. Meskipun perubahan bakteri usus selama sepsis sudah diketahui, eksplorasi perubahan jamur dan virus di usus yang disebabkan oleh sepsis akhir-akhir ini semakin meningkat dan mungkin mengungkap aspek baru yang menarik. Kemudian, pengumpulan data terkini mengenai topik ini mungkin memfasilitasi minat dalam penggunaan beberapa parameter dan perawatan dalam praktik klinis nyata. Oleh karena itu, tinjauan ini merangkum dampak potensial mikrobioma usus, dalam hal bakteri, jamur, dan virus, terhadap perjalanan penyakit sepsis, dan mengeksplorasi terapi tambahan yang saat ini diusulkan, termasuk transplantasi tinja atau terapi probiotik.

Tabel 1 PAMP dan DAMP yang umum pada sepsis

Usus yang bocor menyebabkan adanya molekul mikroba dalam sirkulasi sistemik

Selapis sel epitel dengan luas permukaan sekitar 32 m2 melapisi permukaan gastrointestinal (GI) dan disatukan oleh epitel rapat (TJ). Lapisan ini berfungsi sebagai tahap pertama dari sistem pertahanan mukosa intrinsik dan berfungsi sebagai penghalang fisik selektif antara inang dan molekul mikroba [28,29]. Kompleks TJ tidak memungkinkan lewatnya molekul yang lebih besar dari 3,6 ˚ A atau 0,6 kDa melalui jalur paraseluler normal (ruang antara kedekatan enterosit). Molekul yang lebih besar diangkut melalui sel epitel usus melalui beberapa mekanisme transcytosis, termasuk endositosis yang dimediasi clathrin, mikropinositosis, dan endositosis yang dimediasi guaolin [30,31]. Beberapa molekul turunan mikroba, seperti p-kresol (toksin uremik yang berasal dari usus yang berasal dari fermentasi protein oleh bakteri usus), berukuran cukup kecil untuk melewati penghalang usus normal [32], sedangkan molekul lain, seperti lipopolisakarida (LPS) ) dari bakteri Gram-negatif dan (1→3)- -D-glukan (BG) dari jamur (organisme paling melimpah dan terbanyak kedua di usus) atau DNA mikroba, terlalu besar untuk melewati penghalang [ 33]. Namun, meskipun DNA bakteri utuh berukuran besar (yaitu genom) dengan ukuran molekul 100 hingga 15,000 pasangan kilobase (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) terlalu besar untuk melewati penghalang usus , molekul DNA dengan cepat dipecah menjadi DNA bebas bakteri melalui beberapa proses (depurinasi dan deaminasi) menjadi potongan-potongan berukuran sekitar 100 bp (65 kDa) (yaitu serupa ukurannya dengan LPS dan BG) [34]. Oleh karena itu, deteksi PAMP (LPS, BG, dan DNA bebas bakteri) ini dapat menjadi penanda tidak langsung yang berguna untuk kebocoran usus. Sebagai alternatif, pemberian karbohidrat yang tidak dapat diserap secara oral dan selanjutnya dideteksi dalam darah atau urin merupakan tes langsung yang terkenal untuk mendeteksi kebocoran usus [35,36]. Namun, kebutuhan pemberian oral dan peristaltik usus yang utuh membatasi penggunaan prosedur ini hanya pada pasien dalam kondisi tidak hampir mati.

Cedera usus lokal dengan luas permukaan yang besar tidak mengherankan menyebabkan usus bocor, seperti yang ditunjukkan pada tikus yang diobati dengan larutan dekstran sulfat (DSS) konsentrasi rendah, suatu zat yang secara langsung menyebabkan cedera TJ. Gejala usus bocor berkembang dari tanpa gejala menjadi diare nyata [37] atau pankreatitis akut dengan endotoksemia [38]. Secara paralel, PAMP dengan kelimpahan tinggi yang terdeteksi dalam serum, termasuk pada tikus yang diberi DSS, merupakan indikator kebocoran usus [39]. Menariknya, kebocoran usus pada tikus yang diberikan DSS dapat dibuktikan dengan uji fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran. Pada manusia, deteksi beberapa karbohidrat yang tidak dapat diserap dalam urin setelah pemberian oral ditunjukkan, bahkan tanpa gejala perut (diare atau konsistensi tinja yang abnormal) [40], menyiratkan kemungkinan usus bocor tanpa gejala. Dengan demikian, hipotesis saat ini adalah bahwa usus bocor fisiologis (usus bocor tanpa efek samping yang signifikan) mungkin ada, seperti yang diamati dalam analisis mikrobioma darah dengan adanya DNA dari bakteri usus anaerobik yang biasanya tidak terdapat dalam sirkulasi darah. [34]. Meskipun kelimpahan DNA dalam darah tikus kontrol yang sehat sangat rendah atau tidak terdeteksi, proses amplifikasi DNA yang digunakan dalam analisis bakterioma dapat mendeteksi jumlah DNA yang rendah. Khususnya, proses perbaikan rutin dari 'usus bocor fisiologis' tidak boleh menghasilkan fibrosis usus karena sifat pembaharuan diri yang menonjol dari enterosit [41]. Namun, fibrosis usus dapat berkembang jika terjadi peradangan kronis yang parah seperti yang dilaporkan pada penyakit radang usus (kolitis ulserativa) [42]. Bukti lebih lanjut mengenai kebocoran usus fisiologis adalah deteksi serum BG pada beberapa orang sehat, terutama dengan uji Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), karena BG adalah komponen utama jamur yang merupakan molekul asing bagi inangnya. dengan kisaran normal (kurang dari 60 pg/ml) yang mungkin mencerminkan usus bocor pada individu sehat (serum BG terdeteksi tanpa kondisi yang merugikan) [17,35,36]. Dengan demikian, BG adalah polisakarida alami yang terdiri dari gugus D-glukosa berurutan yang dihubungkan oleh -(1 pada sumbernya, misalnya BG dari jamur terdiri dari →3)- ikatan glikosidik dengan varietas struktural lainnya tergantung -(1→6)- menghubungkan cabang dari tulang punggung -(1→3) [43]. Dampak proinflamasi dari BG, terutama yang bersinergi dengan LPS, sering disebutkan [44-48].

Sebaliknya, endotoksemia tidak dapat dideteksi pada pasien yang sehat, meskipun tingkat kebocoran usus mungkin rendah, mungkin karena beberapa tindakan netralisasi LPS, seperti deasilasi dan defosforilasi masing-masing oleh asil-oksi-asil hidrolase dan alkali fosfatase [49- 51]. Khususnya, tidak ada reaksi enzimatik untuk netralisasi BG [52]. Oleh karena itu, LPS dan BG dalam serum, tanpa adanya sumber lain yang jelas, merupakan biomarker usus bocor yang menarik dan lebih praktis untuk penggunaan klinis dibandingkan dengan pemberian karbohidrat oral standar. Namun, kadar LPS dan BG dalam serum tidak hanya bergantung pada tingkat keparahan usus bocor tetapi juga berkorelasi dengan peningkatan jumlah bakteri dan jamur Gram-negatif di usus. Pada model hewan, beberapa kondisi menyebabkan peningkatan bakteri Gram-negatif (Bacteroides dan Proteobacteria) dan kemungkinan LPS dalam isi usus, termasuk sepsis, mucositis yang diinduksi DSS, uremia, obesitas, dan pemberian jamur [39,48,53–55 ], sementara peningkatan kandungan jamur tinja (dan BG) di usus mungkin terjadi setelah penggunaan antibiotik, peradangan usus (penyakit radang usus; IBD), dan konsumsi alkohol [44,45,56–58]. Oleh karena itu, sulit untuk menggunakan tingkat kuantitas LPS dan BG yang sebenarnya untuk menentukan tingkat keparahan usus bocor; namun, data ini mungkin berguna untuk menunjukkan kerusakan penghalang usus secara kualitatif.

Mengamati usus bocor tidak mengherankan setelah diare akut atau kronis yang disebabkan oleh apa pun (infeksi, penyakit yang diperantarai kekebalan, dan DSS) [53,59-61] karena kerusakan langsung pada TJ. Namun, patofisiologi usus bocor yang disebabkan oleh peradangan sistemik mungkin melibatkan permeabilitas enterosit paraseluler yang disebabkan oleh peradangan (seperti yang ditunjukkan oleh model injeksi LPS) [62] dan/atau disbiosis usus yang disebabkan oleh stres [63,64]. Memang benar, injeksi LPS memicu produksi sitokin serum, yang dapat mempengaruhi setiap sel dalam tubuh, termasuk enterosit, dan aktivasi sitokin memperburuk integritas enterosit, seperti yang ditunjukkan oleh berkurangnya resistensi listrik transepitel pada enterosit setelah inkubasi dengan sitokin pro-inflamasi [65] . Selain itu, gangguan neuro-hormonal sebagai respons terhadap stres (dan depresi), terutama peningkatan katekolamin, dapat mengubah komposisi bakteri di usus, sebagian disebabkan oleh khelasi besi katekolamin yang memfasilitasi pertumbuhan bakteri pemetabolisme zat besi [66 ]. Aktivasi neuron enterik oleh faktor pelepas kortikotropin dalam sel imun (makrofag dan sel mast) juga dapat mengubah mekanisme kontrol mikroba di usus [67]. Menarik juga untuk dicatat bahwa terdapat keseimbangan respon imun, yang disebut sebagai 'respon anti-inflamasi', selama aktivitas hiper-inflamasi pada inflamasi sistemik yang parah, terutama pada sepsis, nampaknya ketidakseimbangan homeostasis regulasi imun. untuk menginduksi syok septik hiperinflamasi atau kelelahan imun (peningkatan kerentanan terhadap infeksi sekunder) [68-70] yang mungkin dapat menyebabkan cedera enterosit dan usus bocor, mungkin dengan proses yang berbeda. Penelitian lebih lanjut tentang topik ini akan menarik.

Pengaruh jaraktubulosa-Mengobati sembelit

Usus bocor dan disbiosis usus

Keseimbangan antara aktivitas imun inang dan mikroorganisme di usus mengarah pada karakteristik spesifik mikrobiota usus di inang yang berbeda karena respons imun berbasis genetik dan aspek lingkungan mikro usus (pola makan dan aktivitas teratur) mungkin berbeda antar individu. Dengan demikian, perubahan aktivitas imun pada inang, karena penuaan, antibiotik, makanan, atau timbulnya beberapa penyakit sistemik mungkin mengakibatkan perubahan mikrobiota usus [71-73]. Misalnya, penipisan makrofag atau splenektomi pada inang mengurangi aktivitas mikrobisida terhadap beberapa organisme usus yang menyebabkan disbiosis usus [64,74] dan aktivitas mikrobisida selektif dari berbagai antibiotik menyebabkan beberapa disbiosis berbeda pada inang [75,76]. Sebaliknya, disbiosis usus dapat menyebabkan beberapa perubahan respons imun yang mungkin memengaruhi integritas usus. Dengan demikian, disbiosis usus yang disebabkan oleh pemberian bakteri atau jamur patogen secara oral memfasilitasi invasi langsung ke enterosit dan mengaktifkan respon imun yang lebih menonjol yang menyebabkan kebocoran usus yang lebih parah dibandingkan dengan kehadiran mikroba yang kurang berbahaya pada inangnya [37,45,77 ]. Khususnya, kehadiran jamur usus mengubah komposisi bakteri usus melalui beberapa mekanisme, seperti pemilihan bakteri yang dapat mencerna beberapa molekul pada dinding sel jamur atau bakteri dengan resistensi toksin jamur [39,74]. Oleh karena itu, aktivitas imun, baik imunitas usus lokal maupun respon imun sistemik, mempengaruhi dysbiosis usus dan sebaliknya dan dapat menyebabkan kerusakan pada penghalang usus (usus bocor) melalui kerusakan respon imun (enterosit adalah pengamat dari imunitas mikrobisida) dan/atau dari invasi mikroba patogen.

Selama sepsis, terjadi perubahan respon imun dan disbiosis usus dengan beberapa faktor sepsis yang meningkatkan kerusakan penghalang usus. Untuk respon imun yang disebabkan oleh sepsis, sitokin hiperinflamasi, kematian sel imun akibat aktivitas imun yang berlebihan, dan imunitas usus yang teraktivasi oleh hormon stres [8,78,79] mungkin mempengaruhi keseimbangan normal antara imunitas inang dan mikroba. Pada disbiosis usus yang disebabkan oleh sepsis, kelimpahan organisme dengan virulensi tinggi dalam usus selama sepsis mungkin meningkat karena bakteri ini biasanya memiliki beberapa faktor yang melawan lingkungan mikro yang keras, sedangkan mikrobiota normal sebagian besar menunjukkan kurangnya faktor-faktor ini [80]. Selain itu, beberapa kelainan selama sepsis, misalnya, hipoperfusi usus akibat vasodilatasi sistemik dan/atau kardiomiopati akibat sepsis, hipomotilitas usus, dan gangguan mukosa usus [81] juga secara langsung menyebabkan kerusakan penghalang usus dan kebocoran usus. Oleh karena itu, hiperpermeabilitas enterosit pada sepsis disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk hipoperfusi usus, apoptosis enterosit, badai sitokin sistemik, dan disbiosis usus yang dapat mendorong translokasi molekul mikroba dari usus ke dalam sirkulasi darah (kebocoran usus atau kebocoran usus) [16 ,17]. Meskipun endotoksemia dan DNA bebas sel yang bersirkulasi (cf-DNA) yang diamati pada sepsis bakterial mungkin berasal dari bakteri mati dalam darah, beberapa molekul LPS mungkin berkorelasi dengan translokasi dari usus ke dalam sirkulasi darah (translokasi usus). Bukti yang lebih baik mengenai kebocoran usus selama sepsis berasal dari adanya endotoksemia dan glikemia (serum BG) tanpa bakteremia selama sepsis virus, seperti yang terjadi pada penyakit demam berdarah dan virus corona 2019 (COVID-19) dengan tingkat keparahan penyakit yang tinggi [35, 82–84]. Meskipun infeksi campuran bakteri-virus mungkin terjadi, antibiotik (dan antijamur) tidak diperlukan untuk sebagian besar pasien dengan sepsis virus berat. Selain itu, pemberian lisat bakteri yang juga mengandung DNA bakteri selama induksi usus bocor oleh DSS pada tikus meningkatkan tingkat cf-DNA dalam darah [34], menyiratkan kemungkinan translokasi usus selama sepsis. Salah satu temuan yang menarik adalah bahwa usus bocor dapat menjadi penyebab dan/atau konsekuensi dari sepsis bakteri karena (i) kerusakan penghalang usus yang parah menginduksi translokasi bakteri dan bakteremia, seperti yang ditunjukkan oleh sepsis yang diinduksi DSS [64,77], dan ( ii) kerusakan pada TJ enterosit selama sepsis memfasilitasi kebocoran usus [45]. Dalam kedua situasi tersebut, usus bocor meningkatkan peradangan sistemik melalui respon imunitas bawaan, terutama melalui makrofag dan neutrofil [40,46,85]. Demikian pula, disbiosis usus (ketidakseimbangan mikrobiota usus yang terkait dengan hasil yang tidak sehat) dapat menjadi penyebab dan/atau akibat dari sepsis bakterial karena pentingnya mikrobiota usus dalam pemeliharaan integritas usus [86].

Saat ini, beberapa metode (probe multi-gula, LPS, BG, dan molekul lainnya) [87] tersedia untuk pengukuran kebocoran usus, namun melakukan pengukuran ini selama sepsis merupakan tantangan karena keterbatasan dalam pemberian karbohidrat oral pada pasien sakit kritis, yaitu kemungkinan perbedaan kelimpahan LPS dan BG dalam isi usus, bakteremia Gram-negatif (yang membatasi penggunaan LPS sebagai penanda usus bocor) dan ketidakjelasan kegunaan klinis beberapa molekul (zonulin, protein pengikat asam lemak, dan lain-lain) . Karena kerentanan yang tinggi terhadap usus bocor selama sepsis, tes kuantitatif usus bocor mungkin tidak diperlukan, dan tes kualitatif untuk usus bocor (seperti BG) dengan indikator disbiosis (seperti banyaknya Firmicutes, Bacteroides, dan Proteobacteria oleh mikrobioma analisis atau reaksi berantai polimerase [PCR]) mungkin cukup untuk penggunaan klinis. Meskipun perbedaan spesies yang dideteksi dengan analisis mikrobioma lebih informatif, perbedaan tingkat filum menggunakan PCR dengan primer terpilih mungkin lebih murah dan lebih cocok untuk penggunaan klinis nyata. Diperlukan lebih banyak penelitian tentang topik ini.

Mikrobioma bakteri usus

Karena bakteri adalah organisme yang paling dominan di usus, sebagian besar 'disbiosis usus' yang disebutkan dalam penelitian terutama mengacu pada disbiosis bakterial. Mikrobiota usus normal mencakup dominasi Firmicutes (Bacillota) (kebanyakan bakteri Gram-positif dengan aerob obligat atau anaerob fakultatif) dan Bacteroides (kebanyakan bakteri anaerob Gram-negatif yang merupakan patogen dalam beberapa situasi) [88]. Firmicutes adalah bakteri paling menonjol dalam usus yang sehat, sebagian karena konversi karbohidrat kompleks menjadi asam lemak rantai pendek (SCFA, khususnya butirat), yang merupakan faktor pertumbuhan penting bagi epitel usus. Bacteroides adalah bakteri Gram-negatif yang paling dominan di usus dan mungkin mewakili sumber utama LPS di usus [89]. Rasio Firmicutes/ Bacteroides dapat berfungsi sebagai biomarker untuk kesehatan penghalang usus, karena rasio ini lebih rendah pada beberapa kondisi, termasuk infeksi, kolitis DSS, pasca splenektomi, penipisan makrofag, obesitas, uremia, kelebihan zat besi dan sepsis [24 ,48,55,77,90,91], dan peningkatan rasio Firmicutes/Bacteroides dilaporkan di IBD [92,93]. Meskipun produksi SCFA bermanfaat bagi sebagian besar bakteri Firmicutes (seperti strain probiotik dari laktobasilus dan enterokokus), beberapa kelompok (seperti subset spesies klostridial) merupakan patogen yang mungkin menyebabkan kerusakan penghalang usus [94,95]. Demikian pula, beberapa spesies bakteri Bacteroides memasok nutrisi ke penghuni mikroba lain dan mengurangi patogen di usus, meskipun ada kemungkinan patogenisitas Bacteroides lainnya [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), sebuah filum utama bakteri Gram-negatif (termasuk berbagai macam patogen), adalah filum bakteri lain yang sering menunjukkan peningkatan selama dysbiosis usus [96-98]. Jadi, peningkatan dan penurunan rasio Firmicutes/Bacteroides dengan peningkatan Proteobacteria menunjukkan disbiosis usus; namun, diperlukan lebih banyak penelitian sebelum mengadopsi rasio ini untuk penggunaan klinis.

Mikrobiota usus normal rentan terhadap lingkungan mikro, karena pemberian bakteri atau jamur secara oral menyebabkan usus bocor akibat peningkatan patobion [37,45], sedangkan usus bocor akibat DSS menginduksi disbiosis melalui peradangan mukosa usus [53]. Oleh karena itu, peradangan usus mungkin menjadi faktor lain yang menyebabkan disbiosis usus, karena pemberian oral Candida albicans pada tikus kontrol tidak mengubah pola mikrobiota tinja, sedangkan C. Albi dapat melakukan gavage pada tikus septik setelah operasi ligasi dan tusukan cecal (CLP) atau operasi DSS- kolitis meningkatkan proporsi Gammaproteobacteria (sekelompok bakteri patogen, termasuk Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Memang benar, peradangan usus yang disebabkan oleh beberapa penyebab, termasuk beberapa pola makan (diet tinggi lemak), obat-obatan (obat antiinflamasi nonsteroid; NSAID), dan stres (olahraga berat), dapat menurunkan produksi musin (penghalang musin) dan meningkatkan jumlahnya. sel pro-inflamasi (dan mediator), menghasilkan seleksi dari beberapa kelompok bakteri yang lebih resisten terhadap imunitas inang (kebanyakan bakteri patogen yang sangat virulen) [18,19,99-101]. Sebaliknya, penurunan respons imun, seperti penipisan makrofag, juga mungkin meningkatkan beberapa bakteri yang secara alami dikendalikan oleh makrofag usus dan menyebabkan disbiosis usus [74].

Manfaat cistanche tubulosa

Karena kerentanan mikrobiota usus, beberapa karakteristik inang mungkin secara teoritis diklasifikasikan sebagai fitur rentan sepsis. Hal ini dapat terjadi pada individu dengan jumlah bakteri penghasil SCFA yang lebih rendah, defisiensi genetik pada penghalang usus normal (produksi musin dan peptida anti-mikroba; AMP), atau pada mereka yang mengalami malnutrisi atau defisiensi imun, karena mikrobioma tinja adalah penyebab utama penyakit ini. biomarker sensitif untuk kondisi ini [102,103]. Misalnya, tikus yang kekurangan Mucin 2 (Muc2-/-) mengalami kolitis pada usia 6 bulan, dengan peningkatan Firmicutes/Bacteroidetes dan beberapa Proteobacteria (Desulfovibrio dan Escherichia) [104]. Cacat pada AMP disebutkan pada disbiosis yang diinduksi IBD (105), dan anak-anak dengan malnutrisi akut berat menunjukkan peningkatan Proteobakteri dan penurunan Bacteroides dalam tinja (106,107). Oleh karena itu, penurunan Firmicutes atau rendahnya rasio Firmicutes/Bacteroides mungkin merupakan indikator rendahnya jumlah bakteri penghasil SCFA dan mungkin mewakili karakteristik kerentanan terhadap sepsis yang berasal dari usus karena invasi usus yang lebih mudah oleh bakteri patogen [93,108]. Namun, deteksi kemungkinan kelompok bakteri merugikan pada individu sehat mungkin tidak signifikan secara klinis karena faktor protektif lainnya masih utuh (seperti musin dan imunitas usus). Selain itu, molekul organisme dari usus bocor yang bersifat sementara, bahkan yang parah, dapat dengan cepat dinetralkan melalui beberapa proses serupa dengan yang terjadi pada usus bocor fisiologis. Oleh karena itu, pengukuran usus bocor pada beberapa titik waktu mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi usus bocor yang representatif dan signifikan secara klinis pada pasien sebenarnya, karena hal ini mungkin berbeda dari model hewan yang memiliki fluktuasi kondisi yang lebih sedikit. Percobaan kami menunjukkan bahwa bakteremia spontan pada beberapa tikus uremik akut setelah 48 jam nefrektomi bilateral kemungkinan disebabkan oleh apoptosis usus, yang menyebabkan kebocoran usus yang parah [90], sekali lagi menyiratkan pentingnya penghalang usus. Meskipun prediksi kerentanan sepsis hanya dengan disbiosis usus, atau mungkin dengan pengurangan Firmicutes (atau peningkatan Bacteroides dan Proteobacteria) tanpa pengukuran usus bocor, mungkin memberikan informasi yang terbatas, beberapa laporan mendukung beberapa sifat prediktif disbiosis. Misalnya, berkurangnya Rosburia (filum Firmicutes) dan peningkatan Prevotella (Filum Bacteroides) di usus merupakan faktor risiko yang teridentifikasi untuk pneumonia terkait stroke dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), masing-masing [109.110], sementara peningkatan Klebsiella variicola dan Enterobacteriaceae (filum Proteobacteria) berhubungan dengan kardiomiopati sepsis [111]. Khususnya, beberapa metabolit bakteri, sebagian besar berasal dari pencernaan nutrisi (seperti poliamina), berukuran cukup kecil untuk melewati penghalang usus normal; namun, dampak molekul-molekul ini pada sepsis tidak sejelas dampak molekul mikroba yang lebih besar (LPS, BG, dan cf-DNA) [112,113].

Berbeda dengan penghalang usus utuh pada disbiosis sebelum sepsis, sepsis menyebabkan disbiosis usus secara langsung bersama dengan usus bocor dan memungkinkan translokasi molekul mikroba atau mikroorganisme yang hidup. Translokasi mikroba yang hidup dari usus sebagian besar adalah bakteri daripada jamur (Candida spp.), karena ukuran jamur lebih besar dibandingkan bakteri. Penurunan perfusi usus dapat dikenali pada fase awal sepsis dengan tekanan darah normal (tahap pra-syok), meskipun terjadi vasodilatasi sistemik (syok distributif) dan depresi miokard (sebagian akibat hiper-sitokinesis) [114,115], dengan penurunan mikrosirkulasi usus seperti yang ditunjukkan oleh ileus yang diinduksi sepsis [116]. Karena ileus dapat menjadi tanda awal peradangan sistemik, baik akibat infeksi (sepsis) atau non-infeksi (cedera multipel atau kegagalan multi-organ; MOF), namun muncul dengan tekanan darah normal, penurunan perfusi usus pada sepsis dan MOF mungkin terjadi. sangat awal dalam perjalanan penyakit alami [117]. Di antara beberapa faktor yang terkait dengan gangguan usus akibat sepsis [81], hipoperfusi usus merupakan faktor penting yang mungkin mengakibatkan (i) kerusakan enterosit (nekrosis dan apoptosis) dengan kebocoran usus dan (ii) kerusakan imunitas usus (kematian sel kekebalan tubuh). ) dengan penurunan fungsi kontrol mikroba dan peningkatan disbiosis usus (pemilihan hanya bakteri yang sangat virulen). Sepsis disertai dengan apoptosis semua sel imun (neutrofil, makrofag, sel dendritik, dan limfosit), sebagian disebabkan oleh aktivasi imun yang berlebihan oleh PAMP dari organisme dan pola molekul terkait kerusakan (DAMP) yang timbul dari kematian sel imun. sel inang [118]. Apoptosis sel imun ini adalah salah satu mekanisme yang menyebabkan kelelahan imun (berkurangnya kemampuan untuk mencegah infeksi lain, yang menyebabkan infeksi sekunder) [119]. Sepsis juga menyebabkan disfungsi pada banyak organ (ginjal, hati, paru-paru, limpa, dan sistem saraf) dan kerusakan pada setiap organ selanjutnya dapat memengaruhi disbiosis usus. Misalnya, kerusakan ginjal dan hati selama sepsis dapat menyebabkan ekskresi akumulasi metabolit (racun) ke dalam usus, dan ini dapat secara langsung mempengaruhi enterosit dan merangsang pertumbuhan beberapa bakteri (seperti bakteri yang dapat memetabolisme racun ini), sehingga mengakibatkan dysbiosis dengan usus bocor [90,120]. Demikian pula, sepsis mungkin dapat mengubah respons imun, seperti timbulnya interferon tipe I yang diproduksi paru-paru, yang secara langsung dapat mengubah mikrobioma usus (121), sehingga mungkin mengurangi jumlah bakteri anaerob obligat dan meningkatkan proporsi Proteobakteri (122). Demikian pula, perubahan sumbu neuro-imuno-endokrin selama sepsis juga dapat mempengaruhi dysbiosis usus [113]. Oleh karena itu, sepsis menyebabkan disbiosis usus melalui efek pada hipoperfusi usus, disregulasi imun, dan kegagalan organ. Menariknya, beberapa kesamaan terlihat jelas antara sepsis yang timbul dari beberapa sumber infeksi berbeda. Hal ini sebagian disebabkan oleh faktor-faktor umum di antara orang-orang yang sakit kritis dan berada dalam kondisi respon inflamasi sistemik, termasuk hilangnya bakteri menguntungkan dan keanekaragaman mikroba serta peningkatan patogen [123,124]. Misalnya, mikrobiota tinja pada anak-anak dengan sepsis mengandung proporsi patogen yang lebih tinggi (Acinetobacter dan Enterococcus) dengan lebih sedikit bakteri menguntungkan (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium, dan Blautia), dan perubahan ini berkorelasi erat dengan karakteristik klinis tetapi menunjukkan hubungan negatif dengan durasi antibiotik [125]. Demikian pula, berkurangnya Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, dan Ruminococcus serta peningkatan Enterococcus ditunjukkan dalam tinjauan sistemik sepsis [126]. Infeksi virus yang parah (COVID-19, influenza, dan demam berdarah) juga dapat meningkatkan jumlah patogen, terutama bakteri Gram-negatif, selama sepsis dan memfasilitasi translokasi LPS di usus (endotoksemia) atau bakteri yang hidup (bakteremia), tergantung pada kebocorannya. keparahan usus, yang memperburuk keparahan infeksi [127-129] (Gambar 1).

Gambar 1. Perubahan semua organisme (bakteri, jamur, dan fag) yang terlibat dalam sepsis dan imunitas usus Sepsis menginduksi defek imunitas usus, melalui hipoperfusi usus (vasodilatasi dan kardiomiopati), apoptosis sel imun, hormon stres (kortikotropin)/neuron enterik respon imun yang diinduksi, dan peradangan sistemik, menyebabkan disbiosis usus (sisi kiri). Secara paralel, disbiosis usus yang disebabkan oleh sepsis, yang disebabkan oleh cacat imunitas usus, antibiotik, dan perubahan pada jamur dan fag, memfasilitasi translokasi molekul mikroba atau organisme hidup (usus bocor) di usus yang menyebabkan peradangan sistemik (sisi kanan) yang memperburuk integritas usus dan menyebabkan dysbiosis usus sebagai lingkaran setan. Gambar itu dibuat oleh BioRender.com.

Mikobioma usus

Meskipun jamur berukuran lebih besar (10–12 μm; ragi Candida) dibandingkan bakteri (0,5–2 μm), jamur adalah organisme kedua yang paling melimpah di usus. Dengan demikian, kelimpahan (berdasarkan salinan gen) adalah 1000-kali lipat lebih besar pada bakteri (16S rRNA) dibandingkan jamur (18S rRNA), dengan lebih dari 3.500 spesies bakteri dibandingkan dengan 267 spesies jamur di usus [29]. Komunitas bakteri bervariasi dalam jumlah dan komposisi dari lambung hingga usus besar (masing-masing 102 vs 1011 sel/gram kandungan di lambung dan usus besar), sedangkan jamur tampaknya sebagian besar terlokalisasi di usus besar, dengan rata-rata 106 sel jamur per gram isi usus besar [130]. Mikobiota jamur usus yang dominan pada individu sehat berasal dari filum Ascomycota (63%) (terutama Candida albicans) dan Basidiomycota (32%) [131], dan pertumbuhan berlebih C. albicans yang biasa ditemukan pada pasien dengan sepsis bakterial muncul sebagian karena terhadap tekanan selektif antibiotik [132]. Kolonisasi Candida di usus juga merupakan faktor risiko penting untuk kandidiasis sistemik setelah sepsis bakterial [133]. Memang benar, kolonisasi Candida di usus sangat umum terjadi pada pasien di unit perawatan intensif (ICU+) [134,135], dan translokasi Candida dari usus ke sirkulasi darah mungkin terjadi selama sepsis bakterial [136,137]. Karena kelimpahan jamur yang lebih rendah pada kotoran tikus dibandingkan pada tinja manusia (kultur positif lebih mudah ditemukan pada manusia), pemberian C. albicans pada tikus digunakan untuk mengetahui pentingnya Candida pada sepsis. Meskipun kelimpahannya lebih rendah, kehadiran Candida di usus meningkatkan beberapa spesies bakteri (seperti Pseudomonas spp.) [44,53], sebagian karena pencernaan glukan, karena pencampuran glukan ke dalam media kultur meningkatkan pertumbuhan bakteri yang diisolasi [39 ]. Menariknya, interaksi jamur-bakteri bersifat kompleks dan mungkin bergantung pada jangka waktu paparan, karena inkubasi strain klinis Pseudomonas aeruginosa dengan C. albicans tidak bersinergi dalam produksi biofilm, sedangkan penambahan jamur ke dalam biofilm Pseudomonas atau garis sel memfasilitasi lebih banyak produksi biofilm [138,139]. Namun demikian, peningkatan Candida di usus selama sepsis mungkin memperburuk keparahan sepsis bakterial melalui beberapa jalur, termasuk translokasi BG yang lebih tinggi (Candida meningkatkan kandungan BG usus), peningkatan bakteri invasif di usus, dan cedera langsung pada enterosit ( mungkin dari tabung kuman Candida atau respon imun mukosa terhadap jamur) [44,77]. Khususnya, presentasi bersama LPS dan BG secara sinergis mengaktifkan respons imun makrofag, sebagian melalui aktivasi simultan TLR-4 dan dectin-1 masing-masing oleh LPS dan BG [45,46,85].

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Meskipun kurangnya informasi mengenai mikobiota usus pada pasien dengan sepsis, tikus septik menunjukkan perubahan halus pada jamur usus (kelimpahan jamur 18sRNA oleh PCR pada sepsis berbeda dari kelompok kontrol), termasuk pengurangan hanya Myrothecium spp. jamur yang dapat menghasilkan beberapa molekul melawan beberapa faktor berbahaya (beberapa organisme dan zat beracun) [15]. Perbedaan kondisi sepsis antara manusia dan tikus [140,141] meningkatkan kemungkinan bahwa jamur usus pada pasien dengan sepsis mungkin disebabkan oleh beberapa faktor yang berbeda dari tikus, seperti durasi sepsis (pasien manusia bertahan hidup lebih lama dibandingkan tikus), penggunaan antibiotik (lebih kuat pada kondisi manusia), lingkungan unit perawatan intensif (ICU) (infeksi nosokomial lebih mungkin terjadi pada pasien di ICU dibandingkan pada tikus di fasilitas hewan yang dikendalikan) dan secara alami tingkat Candida yang lebih tinggi dalam kotoran manusia dan penyakit yang mendasarinya (seperti perubahan usus jamur pada diabetes tipe 2) [142-144]. Berdasarkan peningkatan jumlah jamur usus pada pasien dengan IBD dan konsumsi alkohol [56-58], peradangan usus dan penurunan imunitas mukosa mungkin menjadi faktor eksaserbasi penting untuk peningkatan jamur usus yang terkait dengan sepsis (penghalang usus yang diinduksi sitokin sistemik). cacat dan apoptosis sel imun) [65,118]. Eksplorasi lebih lanjut mengenai jamur usus pada pasien dengan sepsis bakterial akan menarik. Sebagai catatan, identifikasi mikobiota pada tingkat filum mungkin hanya memberikan informasi terbatas karena Ascomycota mendominasi; oleh karena itu, analisis mikrobioma tinja mungkin diperlukan untuk mengeksplorasi populasi jamur dalam tinja.

Mikrobioma usus

Saat ini, virus di usus tidak termasuk dalam 'mikrobiota usus', karena virus merupakan organisme intraseluler dan keberadaan virus di enterosit akan dikategorikan sebagai infeksi virus. Namun, bakteriofag, yang merupakan virus (atau genom) dari bakteri usus, dapat dianggap sebagai kelompok virus yang dapat ditemukan di isi usus dan dikategorikan sebagai 'mikrobiota usus' karena perubahan pada bakteri usus secara otomatis akan mengubah jumlah bakteriofag. (atau fag). Fag bersifat spesifik pada tingkat spesies bakteri, sebagian karena jalur masuknya yang berbeda, dan fag dari bakteri yang sama mungkin mempunyai respons yang berbeda terhadap isolat bakteri yang berbeda [145]. Misalnya, fag yang efektif melawan P. aeruginosa dari Orang A mungkin tidak berpengaruh terhadap P. aeruginosa dari Orang B. Hal ini memerlukan akumulasi informasi fag yang sangat besar (perpustakaan fag) untuk penggunaan klinis nyata [146]. Siklus bakteriofag dikategorikan menjadi pola lisogenik dan litik. Siklus lisogenik melibatkan penyisipan materi genetik virus ke dalam genom bakteri untuk direplikasi bersama dengan bakteri. Fag ini disebut sebagai 'fag suhu atau profag' dan dapat ditransfer ke beberapa generasi bakteri tanpa ekspresi gen virus apa pun. Sebaliknya, siklus litik merupakan peralihan dari fase lisogenik ke pelepasan partikel virus baru [147,148]. Karena fag adalah salah satu kontrol alami terhadap bakteri [149] dan karena profag dapat melewati beberapa generasi bakteri sebelum diinduksi (misalnya oleh stres) menjadi fag litik dan membunuh bakteri [150], setiap perubahan pada mikrobioma bakteri selama sepsis mungkin secara otomatis menyebabkan perubahan pada Sirota (virome). Memang benar, Sirota tinja dari tikus septik menunjukkan perubahan dalam kelimpahan beberapa kelompok bakteriofag, termasuk Myoviridae (pada tikus palsu) dan Podoviridae (pada tikus septik), yang merupakan komponen dari beberapa campuran fag yang digunakan dalam penelitian lain [15]. Pengamatan bahwa partikel virus yang diisolasi dari kotoran tikus yang mengalami sepsis dapat melemahkan sepsis pada tikus lain [15] meningkatkan kemungkinan bahwa stres bakteri selama sepsis mengaktifkan fag litik yang mungkin mampu mengendalikan beberapa bakteri patogen yang diinduksi sepsis. Fag yang terakumulasi dalam lapisan mukosa dapat menjadi penghalang invasi bakteri; namun, bakteri yang mengekspresikan protein yang dikodekan fag dapat menunjukkan peningkatan virulensi (invasi epitel, adhesi, resistensi antibiotik, penyumbatan fagositosis, dan pembentukan biofilm) dan pengangkutan fag melalui transcytosis partikel fag dan/atau transpor apikal-basal dapat mengantarkan fag ke dalam sel. sirkulasi dan meningkatkan respon inflamasi [151,152]. Sayangnya, penelitian tentang virota usus (atau fagom), terutama pada sepsis, masih langka.

Gambar 2. Terapi tambahan prebiotik, probiotik, dan FMT dalam kaitannya dengan efek permeabilitas usus Semua strategi ini meningkatkan keseimbangan mikrobiota usus dengan peningkatan keanekaragaman organisme yang bermanfaat bagi inang melalui pengurangan mikroba patogen, memperkuat penghalang usus dan menginduksi rekonstruksi epitel usus. Gambar ini dibuat oleh BioRender.com

Terapi tambahan

Karena kemungkinan korelasi antara disbiosis usus dan tingkat keparahan sepsis, manipulasi mikrobioma usus (dan penghalang usus) dapat mencegah sepsis yang berasal dari usus atau mengurangi keparahan sepsis dengan memperkuat penghalang usus, mengurangi patogen usus, mengurangi kandungan PAMP (LPS dan BG) di usus dan menimbulkan respons anti-inflamasi langsung. Normalisasi mikrobiota usus dengan beberapa metode, antara lain transplantasi feses (pemberian mikrobiota sehat), probiotik (bakteri menguntungkan) (Gambar 2), prebiotik (zat peningkat probiotik), dan sinbiotik (probiotik dengan prebiotik), telah diuji pada sepsis. .

Transplantasi mikrobiota tinja

Beberapa penelitian pada hewan dan rangkaian kasus telah melaporkan kemampuan transplantasi mikrobiota tinja (FMT) untuk mengurangi keparahan sepsis, sebagian melalui pemulihan bakteri penghasil butirat, penguatan penghalang usus, peningkatan kekebalan bawaan, perubahan repertoar kekebalan, dan pembersihan patogen; namun, beberapa penelitian telah melaporkan bakteremia yang mematikan [153]. Khususnya, repertoar imun adalah berbagai reseptor pada sel T dan sel B yang memiliki keragaman urutan besar untuk mengenali molekul organisme berbeda sebagai bagian dari sistem imun adaptif [154], dan imunitas bawaan, misalnya makrofag, adalah sebuah respon host yang penting terhadap organisme usus patogen [74].

Sementara itu, butirat merupakan asam lemak rantai pendek penting yang dikategorikan sebagai sumber energi enterosit dan faktor anti inflamasi dan anti keganasan (155). Kemudian, pemberian FMT tampaknya meningkatkan efektivitas pengendalian organisme pada inang melalui peningkatan imunitas bawaan dan adaptif serta penguatan integritas enterosit yang akan bermanfaat pada sepsis [156]. Clostridium difficile tampaknya menjadi patogen pertama dengan implikasi klinis FMT. C. difficile diklasifikasikan sebagai bakteri Gram positif penyebab kolitis menular yang sering muncul setelah penggunaan antibiotik berlebihan [157]. C. difficile berkontribusi terhadap komplikasi terapi antibiotik karena infeksi berulangnya. Menariknya, penggunaan FMT baik melalui pil oral atau kolonoskopi FMT pada pasien dengan C. difficile berulang menunjukkan hasil yang menjanjikan (96,2% dan 96,1% pasien sembuh setelah 12-minggu perawatan dengan FMT oral dan FMT kolonoskopi) [158]. Implikasi terbaru dari FMT kini melibatkan penerapannya sebagai terapi kanker. Potensi sebagai terapi ini pertama kali diamati pada tikus dengan kanker tetapi tidak memiliki mikrobioma, karena hewan ini menunjukkan respons yang berbeda ketika diobati dengan obat antikanker, termasuk cisplatin, siklofosfamid, dan protein anti-kematian sel 1 yang terprogram (PD-1) imunoterapi [159.160]. Temuan ini juga didukung oleh bukti bahwa Enterococcus faecalis dapat langsung memetabolisme levodopa [161]. Oleh karena itu, penggunaan mikrobiota usus bersamaan dengan obat-obatan dapat bermanfaat bagi keseimbangan mikroba usus, sehingga sekaligus menekan patogen usus selama pengobatan penyakit tertentu. Namun demikian, pada pertengahan-2019, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengumumkan bahwa terapi FMT harus digunakan dengan sangat hati-hati, berdasarkan laporan kasus kematian akibat infeksi Escherichia coli yang memproduksi extended-spectrum -lactamase (ESBL) [162]. Akibatnya, FDA telah mengeluarkan pernyataan peringatan bahwa skrining mendalam untuk semua patogen yang resisten harus dilakukan sebelum FMT.

Probiotik

Berbeda dengan efek samping FMT yang mungkin parah pada pengobatan sepsis, efek samping probiotik biasanya minimal, karena sebagian besar probiotik bersifat anaerob dan bakteremia anaerobik biasanya tidak parah dan lebih mudah diobati dibandingkan dengan bakteriemia aerobik [163]. Probiotik terdiri dari PAMP; dengan demikian, translokasi probiotik usus atau komponennya dapat mengaktifkan respons imun bawaan. Oleh karena itu, pemberian probiotik pada individu dengan sistem kekebalan tubuh lemah atau mereka yang berada pada usia ekstrem, sakit kritis, atau usus bocor parah dapat menyebabkan bakteremia [164,165]. Dalam beberapa kondisi, dengan pemberian probiotik yang tepat, usus bocor mungkin menguntungkan karena beberapa molekul menguntungkan yang relatif besar dari probiotik mungkin diangkut melalui penghalang usus yang rusak [54,55]. Probiotik mempotensiasi resistensi kolonisasi melalui fungsinya dalam menurunkan pH luminal, sifat antimikroba, dan bersaing untuk mendapatkan nutrisi dan permukaan adhesi [36,37]. Memang benar, beberapa strain Lactobacillus dan Bifidobacterium menghasilkan beberapa eksopolisakarida dengan efek imunomodulator [166,167], sekaligus mengurangi patogen melalui kompetisi nutrisi, antagonis penginderaan kuorum, dan produksi zat yang secara langsung menghambat bakteri [168]. Beberapa strain bakteri merupakan pilihan untuk probiotik, namun beberapa bakteri mungkin lebih berbahaya dibandingkan yang lain. Misalnya, enterococci dapat menyebabkan endokarditis pada beberapa kondisi, sedangkan Lactobacilli dan Bifidobacterium mudah diobati [169]. Probiotik juga meningkatkan fungsi penghalang usus melalui produksi musin dan protein sambungan ketat. Sekarang, probiotik diperluas ke kegunaan lain, termasuk perlindungan kulit dari berbagai patogen inang, seperti Staphylococcus, Corynebacterium, dan Propionibacterium, namun penggunaan ini dapat menyebabkan perkembangan kondisi disorientasi imun kulit, seperti rosacea [170]. Menariknya, aplikasi probiotik lokal memperbaiki kolonisasi kulit oleh Cutibacterium acnes [171]. Selain itu, bentuk probiotik oral, seperti Lactobacillus reuteri, menunjukkan kemampuan untuk melemahkan peradangan perifolikular dengan meningkatkan aksis usus-otak-kulit (GBS) [172].

Prebiotik

Alasan penggunaan prebiotik pada sindrom usus bocor adalah komponen makanan tertentu mungkin mendorong pertumbuhan strain bakteri usus tertentu yang terkait erat dengan manfaat kesehatan bagi inangnya (173). Prebiotik bukan hanya komponen makanan yang tidak dapat dicerna oleh inang yang mendorong bakteri fermentasi di usus besar [174] tetapi juga merupakan nutrisi yang terdegradasi oleh mikrobiota gastrointestinal yang mengubah aktivitas dan komposisi mikrobioma [175]. Banyak jenis nutrisi makanan yang disebut prebiotik dalam kategorisasi ini, terutama serat makanan berbasis karbohidrat (polimer monosakarida) yang tersedia secara komersial, yang difermentasi oleh mikroorganisme usus. Nutrisi ini dicerna untuk menghasilkan beberapa molekul, seperti SCFA dan peptidoglikan, yang mempengaruhi sistem kekebalan bawaan (176). Prebiotik dapat meningkatkan resistensi insulin dan toleransi glukosa [177] dan mengurangi peradangan usus, endotoksemia, dan sitokin yang mungkin bermanfaat pada sepsis. Dengan demikian, desaminotirosine (DAT) mempertahankan homeostasis imunologi mukosa dan integritas penghalang dan mengurangi peradangan mukosa pada endotoksemia yang diinduksi DSS dan syok septik pada hewan pengerat (178). Beberapa prebiotik dari ramuan Cina, rebusan Xuanbai Chengqi (XBCQ), juga melemahkan infeksi paru pada hewan pengerat melalui peningkatan fungsi penghalang usus dan meningkatkan kelangsungan hidup [179,180]. Selain itu, Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), polisakarida non-pati yang dihasilkan dari sereal, melemahkan endotoksemia pada tikus melalui pengurangan usus bocor yang disebabkan oleh diet tinggi lemak [181]. Dalam penelitian pada manusia, prebiotik mengurangi kejadian sepsis, mortalitas, dan lama rawat inap di rumah sakit pada bayi prematur [182]. Meskipun biaya persiapan untuk FMT dan probiotik biasanya tinggi dengan teknologi canggih karena pengelolaan organisme yang dapat hidup, persiapan prebiotik tampaknya lebih murah dan mungkin memiliki umur simpan yang lebih lama. Namun, prebiotik tidak dapat mendorong pertumbuhan bakteri yang tidak ada di usus, dan sebagian besar produk yang tersedia secara komersial merupakan kombinasi prebiotik dengan probiotik. Karena proses pembuatannya yang lebih murah, prebiotik, baik tunggal atau kombinasi, secara selektif mendorong pertumbuhan bakteri menguntungkan yang umumnya ditemukan pada inang pada sepsis adalah hal yang menarik. Diperlukan lebih banyak penelitian.

tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Kesimpulan

Kebocoran usus dan perubahan mikrobioma usus pada sepsis merupakan konsekuensi dari defek imunitas usus yang disebabkan oleh hipoperfusi usus, apoptosis sel imun, dan respon imunitas neuro-humoral enterik. Meningkatnya jumlah patogen dalam mikrobioma bakteri yang terkait dengan usus bocor dapat mengakibatkan translokasi molekul mikroba dan bahkan mikroorganisme yang hidup, yang pada akhirnya memperburuk perjalanan sepsis. Meskipun terdapat beberapa tinjauan sebelumnya mengenai mikrobiota usus pada sepsis [183-186], pengumpulan data tentang mikobioma usus (fungioma) dan mikrobioma biasanya terbatas pada kondisi non-sepsis [187-190] dan tinjauan mikrobioma usus bersama dengan kebocoran usus pada sepsis masih lebih sedikit. Di sini, korelasi erat antara mikrobiota usus (bakteri, jamur, dan virus) dan tingkat keparahan sepsis juga menunjukkan bahwa pelemahan usus bocor dan disbiosis usus mungkin menjadi target terapi tambahan di masa depan. Selain itu, peran virome, mikobioma, serta metagenomik baru dalam identifikasi mikroba harus menjadi bahan penelitian di masa depan dan merupakan bidang yang sangat dibutuhkan.

Referensi

1 Penyanyi, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. dkk. (2016) Definisi konsensus internasional ketiga untuk sepsis dan syok septik (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR dkk. (2020) Insiden dan kematian sepsis global, regional, dan nasional, 1990-2017: analisis untuk Studi Beban Penyakit Global. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. dan Cadwell, KK (2019) Frekuensi dan kematian syok septik di Eropa dan Amerika Utara: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Kritik. Peduli 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. dan Karnad, DR (2003) Malaria falciparum parah: penyebab penting kegagalan banyak organ pada pasien unit perawatan intensif di India. Kritik. Perawatan Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE dan Limmathurotsakul, D. (2017) Penatalaksanaan dan hasil pasien demam berdarah parah yang mengalami sepsis di negara tropis. PloS SATU 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. dan Andes, D. (2011) Sepsis jamur: mengoptimalkan terapi antijamur dalam rangkaian perawatan kritis. Kritik. Klinik Perawatan. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Pendekatan klinis terhadap sepsis bakteri nosokomial. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. dan Leelahavanichkul, A. (2021) Perbandingan antara sepsis 1 hari versus 7 hari pada tikus dengan percobaan pada Makrofag yang teraktivasi LPS mendukung penggunaan imunoglobulin intravena untuk redaman sepsis. J. Peradangan. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF dan Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP, dan asal usul SIRS pada sepsis bakterial. Kejutan 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., dkk. (2009) Sel stroma sumsum tulang melemahkan sepsis melalui pemrograman ulang makrofag inang yang bergantung pada prostaglandin E(2) untuk meningkatkan produksi interleukinnya. Nat. medis. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. dan Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria di usus manusia. Usus 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. dan Ren, Y. (2021) Baik atau buruk: tinjauan neutrofil pada cedera sumsum tulang belakang traumatis. Ilmu Saraf Sel Depan. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. dan Lee, BL (2012) Lipoprotein pada bakteri: struktur dan jalur biosintetik. FEBS J.279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. dan Leelahavanichkul, A. (2022) Kerusakan penghalang usus dan translokasi usus molekul patogen pada lupus, dampak imunitas bawaan (makrofag dan neutrofil) pada penyakit autoimun. Int. J.Mol. Sains. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., dkk. (2022) Peran penting Sirota tinja yang dibentuk kembali sepsis dalam mengurangi keparahan sepsis. Imunol Depan. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML dan Coopersmith, CM (2017) Lingkungan mikro usus pada sepsis. Biokimia. Biofisika. Akta Mol. Dasar Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., dkk. (2016) Kebocoran gastrointestinal terdeteksi oleh serum (1→3)- -D-Glucan pada model tikus dan studi percontohan pada pasien dengan sepsis. Kejutan 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. dkk. (2021) Lactobacillus rhamnosus melemahkan ekstrak cabai Thailand yang menyebabkan peradangan usus dan disbiosis meskipun capsaicin memiliki efek bakterisida terhadap probiotik, kemungkinan toksisitas capsaicin dosis tinggi. PloS SATU 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP dkk. (2021) Enteropati Terinduksi Indometasin yang Terkemuka pada Tikus Lupus Defisiensi Fcgriib: dampak respons makrofag dan pengendapan kekebalan di usus. Int. J.Mol. Sains. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH dan Franco, OL (2021) Adakah ambang batas intensitas olahraga yang mampu menghindari usus bocor? Depan. Nutrisi. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. dan Leelahavanichkul, A. (2020) Syk inhibitor melemahkan peradangan pada tikus lupus akibat defisiensi FcgRIIb tetapi tidak pada induksi pristane: pengaruh lupus patogenesis pada efek terapeutik. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. dkk. (2022) Pemberian Candida pada 5/6 Tikus Nefrektomi Meningkatkan Fibrosis pada Organ Dalam: Dampak Lipopolisakarida dan (1→3)- -D-Glucan dari Leaky Gut. Int. J.Mol. Sains. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. dkk. (2022) Obesitas Memperburuk Aktivitas Lupus pada Tikus Lupus Defisiensi Gamma Receptor IIb Fc Sebagian melalui Cacat Penghalang Usus yang Diinduksi Asam Lemak Jenuh dan Peradangan Sistemik. J. Imun bawaan. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. dkk. (2019) Pemberian Candida oral pada model tikus Clostridium difficile memperburuk keparahan penyakit tetapi dilemahkan oleh Bifidobacterium. PloS SATU 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. dan Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stres, depresi, pola makan, dan mikrobiota usus: interaksi manusia-bakteri pada inti psikoneuroimunologi dan nutrisi. Saat ini. Pendapat. Berperilaku. Sains. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepsis asal usul usus: evolusi sebuah konsep. Ahli Bedah 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. dkk. (2000) Sepsis yang berasal dari usus terjadi ketika patogen yang tepat dengan gen virulensi yang tepat bertemu dengan inang yang tepat: bukti ekspresi virulensi in vivo pada Pseudomonas aeruginosa. Ann. Bedah. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF dan F ¨andriks, L. (2014) Luas permukaan saluran pencernaan - ditinjau kembali. Pindai. J.Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA dan Leelahavanichkul, A. (2019) Kebocoran usus mediator inflamasi yang berasal dari jamur: bagian dari poros usus-hati-ginjal pada sepsis bakterial. Menggali. Dis. Sains. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Untuk penilaian permeabilitas usus, ukuran penting. Alternatif. Ada. Kesehatan. medis. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. dkk. (2015) Tidak ada perbedaan mikrobiota usus halus antara pasien dengan sindrom iritasi usus besar dan kontrol sehat. Sains. Rep.5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. dan Lesaffer, G. (1999) p-cresol: racun yang mengungkapkan banyak aspek toksisitas uremik yang terabaikan namun relevan. Nefrol. panggil. Transplantasi. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. dan Ochman, H. (2013) Kuantifikasi cepat pengulangan urutan untuk menentukan ukuran, struktur, dan isi genom bakteri. Genomics BMC 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. dkk. (2022) DNA bebas bakteri darah pada tikus septik meningkatkan peradangan yang diinduksi LPS pada tikus melalui respons makrofag. Int. J.Mol. Sains. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et Al. (2022) Bakterioma darah abnormal, disbiosis usus, dan perkembangan menjadi penyakit demam berdarah parah. Infeksi Sel Depan. Mikrobiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. dkk. (2021) Sindrom usus bocor dikaitkan dengan endotoksemia dan serum (1→3)- -D-glukan pada infeksi dengue yang parah. Mikroorganisme 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. dkk. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 Melemahkan Sepsis Bakteri yang Diinduksi Translokasi Usus pada Model Murine dari Leaky Gut. Menulari. kekebalan. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU dkk. (2012) Pengaruh permeabilitas usus dan endotoksemia terhadap prognosis pankreatitis akut. Usus Hati 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. dkk. (2020) Pemberian Candida Albicans pada Larutan Dextran Sulfate pada Tikus yang Diobati Menyebabkan Disbiosis Usus, Kemunculan dan Penyebaran Pseudomonas Aeruginosa Usus dan Sepsis Mematikan. Kejutan 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., dkk. (2020) Leaky-gut meningkatkan perkembangan lupus pada model tikus lupus yang kekurangan reseptor gamma-IIb Fc dan yang diinduksi pristane. Sains. Rep.10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. dan Chen, YG (2020) Plastisitas dan regenerasi epitel usus melalui dedifferensiasi sel. Regen Sel 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. dan Mao, F. (2022) Fibrosis usus pada penyakit radang usus dan prospek terapi sel induk mesenkim. Depan. imunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. dan Leelahavanichkul, A. (2022) Respon inflamasi yang lebih menonjol terhadap Bachman dibandingkan dengan partikel glukan utuh dan oat- -glukan dalam dekstran sulfat tikus mucositis yang diinduksi dan injeksi tikus melalui makrofag proinflamasi. Int. J.Mol. Sains. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. dkk. (2018) Kolonisasi Gastrointestinal Candida Albicans Meningkatkan Serum (1→3)- -D-Glucan, tanpa Kandidemia, dan Memperburuk Ligasi Cecal dan Sepsis Tusukan pada Model Murine. Kejutan 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.00000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. dkk. (2017) Pemberian Candida albicans yang dibunuh secara hidup atau panas secara oral memperburuk ligasi cecal dan sepsis tusukan pada model murine yang mungkin disebabkan oleh peningkatan serum (1→3)- -D-glukan. PloS SATU 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. dkk. (2018) Sinergi Endotoksin dan (1→3)- -D-Glucan, dari Translokasi Usus, Memperburuk Keparahan Sepsis pada Model Lupus Tikus Defisiensi Fc Gamma Receptor IIb. J. Imun bawaan. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. dkk. (2020) Molekul terkait patogen dari translokasi usus meningkatkan keparahan ligasi cecal dan sepsis tusukan pada tikus talasemia kelebihan zat besi. J. Peradangan. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. dkk. (2020) Pemberian Candida memperburuk ligasi cecal dan sepsis akibat tusukan pada tikus obesitas melalui disbiosis usus yang meningkatkan peradangan sistemik, dampak molekul terkait patogen dari translokasi usus, dan asam lemak jenuh. Depan. imunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., dan Guillemin, K. (2007) Alkali fosfatase usus mendetoksifikasi lipopolisakarida dan mencegah peradangan pada ikan zebra sebagai respons terhadap mikrobiota usus. Mikroba Inang Sel 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., dkk. (2017) Asiloksiasil hidrolase mendorong resolusi cedera paru akut yang disebabkan oleh lipopolisakarida. Patog PLoS. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA dan Munford, RS (2004) Identifikasi asiloksiasil hidrolase, enzim detoksifikasi lipopolisakarida, di saluran kemih murine. Menulari. kekebalan. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., dkk. (2019) Sirkulasi LPS dan (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Berkontribusi pada Aktivasi Kekebalan Terkait HIV. Depan. imunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. dkk. (2020) Pemberian tambahan Candida albicans meningkatkan keparahan model tikus kolitis yang diinduksi larutan dekstran sulfat melalui peradangan sistemik yang meningkatkan kebocoran usus dan disbiosis usus tetapi dilemahkan oleh Lactobacillus rhamnosus L34. Mikroba Usus 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. dkk. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 melemahkan perkembangan penyakit ginjal kronis pada model tikus nefrektomi 5/6 melalui ekskresi molekul anti-inflamasi. Nefrol. panggil. Transplantasi. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. dkk. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 meningkatkan model tikus obesitas yang diinduksi lemak jenuh melalui peningkatan Akkermansia muciniphila usus. Sains. Rep.11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM dan Braun, J. (2022) Mikrobioma jamur pada penyakit radang usus: penilaian kritis. J.Klin. Menginvestasikan. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., dkk. (2017) Disbiosis mikrobiota jamur pada IBD. Usus 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., dkk. (2017) Jamur usus berkontribusi terhadap perkembangan penyakit hati alkoholik. J.Klin. Menginvestasikan. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. dkk. (2016) Evaluasi kebocoran gastrointestinal menggunakan serum (1→3)- -D-glukan dalam model murine Clostridium difficile. Mikrobiol FEMS. Biarkan. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. dan Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei Strain T21 Mengurangi Infeksi Clostridioides difficile pada Model Murine Melalui Pengurangan Peradangan dan Disbiosis Usus Dengan Penurunan Kematian Toksin dan Peningkatan Produksi Musin. Mikrobiol Depan. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. dan D'Inc `a, R. (2015) Permeabilitas usus pada penyakit radang usus: patogenesis, evaluasi klinis, dan terapi usus bocor. Peradangan Mediator. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. dkk. (2009) Peradangan sistemik meningkatkan permeabilitas usus selama percobaan endotoksemia pada manusia. Kejutan 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. dan Nu ˜nez, G. (2017) Mekanisme disbiosis bakterial yang dipicu oleh peradangan di usus. Imunol Mukosa. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. dkk. (2022) Peningkatan Bakteremia pada Kolitis yang Diinduksi Dekstran Sulfat pada Tikus Splenektomi Berkorelasi dengan Disbiosis Usus dan Toleransi LPS. Int. J.Mol. Sains. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH dan Coran, AG (2003) Interleukin-6 mengubah permeabilitas sambungan ketat dan kandungan fosfolipid intraseluler dalam model kultur sel enterosit manusia. dokter anak. Bedah. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP dan Lyte, M. (2002) Stimulasi pertumbuhan Escherichia coli komensal usus oleh katekolamin: kemungkinan faktor penyebab sepsis akibat trauma. Kejutan 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Juta, M. dan Laroche, M. (2016) Stres, seks, dan sistem saraf enterik. Neurogastroenterol. bergerak. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. dkk. (2020) Blokade PD-1 Melemahkan Aspergillosis Postsepsis Melalui Aktivasi IFN- dan Peredam IL-10. Kejutan 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. dan Ritprajak, P. (2022) Perubahan fenotip imun makrofag dalam model sepsis murine dikaitkan dengan kerentanan terhadap infeksi jamur sekunder. Pak Asia. J. Imunol Alergi. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. dan Leelahavanichkul, A. (2022) Askorbat Intravena Dosis Tinggi pada Sepsis, Aktivitas Mikrobisida yang Ditingkatkan Pro-Oksidan dan Pengaruhnya pada Fungsi Neutrofil. Biomedis 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM dkk. (2018) Imigrasi AS membaratkan mikrobioma usus manusia. Sel 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. dan O'Toole, PW (2022) Mikrobioma usus sebagai modulator penuaan yang sehat. Nat. Pendeta Gastroenterol. hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., dan Biragyn, A. (2021) Mikrobiota usus sebagai pengendali utama penuaan "sehat" pada orang lanjut usia. kekebalan. Berusia 18 tahun, 2 tahun, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., dan Leelahavanichkul, A. (2022) Penipisan makrofag mengubah mikrobiota usus bakteri sebagian melalui pertumbuhan jamur berlebih dalam tinja yang memperburuk ligasi cecal dan sepsis tusukan pada tikus. Sains. Ulangan 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM dan Wiersinga, WJ (2019) Dampak jangka panjang vankomisin oral, ciprofloxacin, dan metronidazol pada mikrobiota usus pada manusia sehat. J. Antimikroba. ibu kemoterapi. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., dan Belenky, P. (2021) Konsumsi kopi memodulasi disbiosis yang diinduksi amoksisilin pada mikrobioma usus murine. Depan. Mikrobiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., dkk. (2022) Candida Memperburuk Sepsis yang Diinduksi Klebsiella pneumoniae pada Model Tikus dengan Larutan Dekstran Sulfat Dosis Rendah melalui Disbiosis Usus dan Peningkatan Peradangan. Int. J.Mol. Sains. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. dan Schulze-Osthoff, K. (2009) Kematian sel pada sepsis: masalah bagaimana, kapan, dan di mana. Kritik. Peduli 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE dkk. (2013) Stres memodulasi imunoglobulin A. Front. Integrasikan. ilmu saraf. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. dan Alverdy, JC (2021) Sepsis dan Mikrobioma: Lingkaran Setan. J. Menginfeksi. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. dan Huber-Lang, M. (2019) Tantangan terhadap Mukosa Usus Selama Sepsis. Depan. imunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891