Ginjal pada Penuaan Normal Dibandingkan Dengan Penyakit Ginjal Kronis

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Alexander Denic,¹Richard J. Glassock,²dan Andrew D. Rule¹

Prevalensi CKD yang terdiagnosis tinggi di antara individu yang lebih tua dari 65 tahun. Karena GFR menurun dengan penuaan normal, fenomena ini sebagian disebabkan oleh penggunaan ambang mutlak tunggal dari eGFR, 60 ml/menit per 1,73 m2 yang bertahan selama minimal 3 bulan untuk menentukan CKD tanpa memandang usia atau kehadiran bersamaan tanda-tanda lain dariginjalcedera, termasuk albuminuria abnormal. Diperdebatkan, kriteria eGFR untuk diagnosis CKD harus disesuaikan dengan usia, untuk memperhitungkan penurunan fisiologis normal terkait usia dalam eGFR dan menghindari diagnosis berlebihan CKD pada orang tua (1). Banyak subjek lanjut usia dengan eGFR stabil antara 45 dan 59 ml/menit per 1,73 m2 dan tidak disertai albuminuria abnormal yang keliru diberi label sebagai CKD (1). Namun, CKD "bona-fife", dari berbagai etiologi, juga dapat hidup berdampingan dengan perubahan fisiologis pada ginjal yang disebabkan oleh penuaan normal. Di sini, kami mencoba untuk menggambarkan perubahan terkait penuaan pada ginjal yang terjadi pada individu yang sehat dibandingkan dengan mereka yang menderita CKD.

Sebagai respons terhadap stres dan/atau kerusakan, sel dapat mengalami apoptosis atau memasuki keadaan penuaan, dibuktikan dengan perubahan morfologi dan profil transkripsi, fenotipe sekretori, dan resistensi terhadap apoptosis. Karena kemampuan untuk meregenerasi sel dan jaringan baru cenderung menurun seiring bertambahnya usia, pemulihan keseimbangan antara disfungsi seluler dan perbaikan semakin berkurang selama penuaan normal. Penumpukan berbagai faktor berbahaya seperti stres oksidatif (radikal oksigen dan mediator profibrogenik) dan cedera mitokondria pada perubahan intrinsik terkait usia, seperti yang terjadi pada penyakit, dapat lebih meningkatkan kerusakan sel dan organ (2). Proses cedera spesifik penyakit lainnya, seperti peradangan dan iskemia, dapat lebih meningkatkan perubahan ini. Dengan demikian, penuaan fisiologis dan cedera terkait penyakit umumnya hidup berdampingan, dan hubungan antar keduanya kompleks dan tidak mudah dipelajari. Oleh karena itu, penjelasan rinci tentangginjalPerubahan penuaan fisiologis pada orang yang tampaknya sehat sangat berharga dalam membedah kontribusi penuaan itu sendiri terhadap perubahan yang diamati pada CKD.

Beberapa penelitian telah menyelidiki berbagai aspek perubahan mikro dan makrostruktur dan perubahan fungsional manusiaginjaldalam penuaan fisiologis normal, bahkan di antara populasi yang paling sehat. Pendonor ginjal yang hidup sehat kehilangan hingga setengah dari nefron fungsional yang mereka miliki sejak lahir (pemberian nefron) pada saat mereka berusia tujuh puluhan. Pengurangan nefron ini disertai dengan peningkatan glomerulosklerosis global, tetapi bukan glomerulosklerosis segmental, dan peningkatan fibrosis interstisial/atrofi tubulus (IF/TA) minimal dibandingkan dengan CKD (3). Kehilangan nefron ini pada akhirnya menyebabkan pengurangan volume korteks dengan penuaan. GFR ginjal utuh mengikuti penurunan jumlah nefron ini, mempertahankan GFR nefron tunggal tidak berubah setidaknya sebelum usia 70 tahun (4). Hipertrofi glomeruli fungsional yang tersisa tidak diamati pada penuaan yang sehat. Sejalan dengan itu, albuminuria juga bukan ciri penuaan yang sehat, tidak seperti CKD.

Studi pada pasien yang menjalani nephrectomy untuk kanker ginjal memberikan bukti penurunan secara keseluruhanginjalGFR dengan penuaan di atas 70 tahun bahkan dengan jumlah IF/TA minimal (5). Sementara IF/TA tampaknya kurang menonjol karena hilangnya nefron akibat penuaan daripada karena CKD, pola IF/TA dengan penuaan juga informatif. Analisis irisan besar yang tidak terpengaruhginjaljaringan dari pasien yang menjalani nefrektomi radikal untuk tumor mengungkapkan bahwa pasien yang lebih tua memiliki pola IF/TA yang lebih tersebar pada persentase IF/TA yang sama dengan pasien yang lebih muda (6). Hal ini menunjukkan: (1) fokus IF/TA menjadi fokus IF/TA yang lebih kecil dengan kontraksi korteks, yang meningkatkan kepadatannya; dan (2) atrofi ini membantu menjelaskan tingkat minimal persen JIKA/pada individu yang lebih tua meskipun kehilangan nefron yang signifikan. Temuan ini juga konsisten dengan glomerulosklerosis global terkait usia di mana atrofi dan hilangnya glomerulus sklerosis menyebabkan hilangnya nefron di bawah deteksi (3). Peningkatan kepadatan IF/TA-independen persen IF/TA juga prognostik untuk CKD progresif (6). Secara bersama-sama, pada persentase IFTA yang sama, proses yang lebih lama dengan lebih banyak kehilangan nefron memiliki prognosis yang lebih buruk daripada proses yang lebih "akut" dengan fokus IF/TA yang lebih besar (6)

Selama dekade terakhir, telah terjadi peningkatan minat pada disfungsi podosit dalamginjalpenuaan. Podosit adalah sel pasca-mitosis yang sepenuhnya berdiferensiasi, berumur panjang, dengan kapasitas regenerasi minimal. Hodgin dan rekan menemukan penurunan kepadatan podosit dengan usia yang lebih tua, dari 0,300 per 106 mm3 pada usia mudaginjalhingga,100 per 106 mm3 lamaginjal(7). Selain itu, podosit yang lebih tua mengalami stres dengan tingkat pelepasan yang lebih tinggi. Yang penting, ginjal yang diteliti tidak terbatas pada individu yang sehat dan dampak komorbiditas dengan penuaan mungkin telah mempengaruhi temuan ini. Jika hiperfiltrasi glomerulus ditumpangkan pada efek penuaan normal, maka tingkat pelepasan podosit dapat dipercepat, menyebabkan penurunan GFR yang lebih signifikan dan peningkatan albuminuria.

Diagram konseptual proses yang berdampak pada penuaan atau yang mengarah pada percepatan penuaan dan kehilangan nefron ditunjukkan pada Gambar 1. Iskemia dan penuaan seluler progresif mungkin merupakan aspek penting lain dariginjalpenuaan. Peristiwa utama yang mendasari hipotesis terkait iskemia untukginjalpenuaan adalah bahwa arterio- dan arteriolosclerosis menyebabkan keruntuhan iskemia yang didorong dari arsitektur glomerulus dan, akhirnya, glomerulosklerosis global. Sebagai akibat dari iskemia kronis, serangkaian perubahan molekuler terjadi, seperti peningkatan regulasi ekspresi p16, p19, dan p21 dalam sel tubulus (8). Ekspansi mesangial dan IF/TA pada tikus yang menua dapat dikaitkan dengan peradangan, apoptosis, dan stres oksidatif (9). Bukti stres oksidatif sebagai faktor penyebab potensial didukung oleh penurunan sistematis ekspresi Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa, dan klotho pada tikus tertua (24 bulan) . Telah disarankan bahwa pendekatan terapi baru yang menargetkan molekul pensinyalan ini dapat meringankan proses yang mempengaruhi laju penuaan pada ginjal. Yang penting, penanda penuaan seluler terkait iskemia menumpuk secara tidak manusiawiginjaldipasok oleh arteri ginjal stenosis (8). Agen senolitik (dasatinib dan quercetin) menjanjikan dalam mengurangiginjalatrofi, kerusakan, dan penurunan fungsi dengan membersihkan p21-sel tua positif (8). Studi masa depan dapat menentukan peran agen senolitik dalam mengobati perubahan terkait usia di ginjal (10).

Bukti molekuler menunjukkan bahwaginjalpenuaan dan beberapa penyebab CKD memiliki proses biologis yang sama. Profil proteomik dari komposisi matriks ekstraseluler pada tikus dan ginjal manusia telah mengungkapkan tanda tangan proteomik yang umum untuk keduanyaginjalpenuaan dan penyakit (11). Temuan utama adalah pengurangan komponen membran basal (seperti laminin, dan kolagen tipe IV dan VIII) dan peningkatan jumlah protein matriks ekstraseluler (kolagen I, III, VI, dan XV, dan fibrinogen dan nefronektin). Kolagen VI meningkat lebih awal pada model penuaan dan penyakit, mungkin sebagai upaya untuk memperkuat penipisan membran dasar yang mendasari perkembangan IF/TA.

Tidak adanya albuminuria pada penurunan eGFR normal terkait usia menunjukkan bahwa penurunan fungsional ini tidak terkait erat dan kausal dengan podositopenia; namun, dalam proses penyakit yang menyebabkan hiperfiltrasi glomerulus, adanya albuminuria menunjukkan hubungan langsung dengan disbiosis podosit. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas jalur yang berbeda ini sebagai mekanisme penurunan progresif jumlah nefron. Banyak tantangan yang ada, tetapi banyak utilitas klinis potensial juga dapat bertambah karena kita menjadi lebih mudah dalam membedakan perubahan terkait usia dari perubahan terkait penyakit dalamginjal. Tumpang tindih dalam biologi seluler penuaan normal dan setidaknya beberapa bentuk CKD progresif terbukti. Pengembangan agen terapi senolitik menjanjikan dengan harapan dapat memperlambat efek penuaan itu sendiri dan mempercepat bentuk penuaan yang dapat menyertai beberapa bentuk CKD.

Pengungkapan

A. Denic melaporkan pekerjaan di Mayo Clinic. RJ Glassock melaporkan perjanjian konsultasi dengan American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace, dan Walden; kepentingan kepemilikan di Reata, Inc; menerima honorarium dari Aurinia, EcoR1, Karger Publications, dan Wolters-Kluwer (UpToDate); menjabat sebagai penasihat ilmiah atau anggota American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, UniversityGinjalOrganisasi Riset, dan UpToDate; biro pembicara untuk Aurinia; dan minat/hubungan lainnya dengan Komunitas Forum ASN-Open. AD Rule melaporkan pekerjaan dengan Mayo Clinic; menjabat sebagai Associate Editor JASN dan Editor Bagian Prosiding Mayo Clinic; menjabat sebagai penasihat ilmiah atau anggota NIDDK – Panel Pakar Eksternal Konsorsium Biomarker CKD; dan minat/hubungan lainnya dengan UpToDate.

Pendanaan

Studi ini didukung oleh US Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Institute of Diabetes and Digestive andGinjalHibah penyakit R01- DK90358.

Ucapan Terima Kasih

Isi artikel ini mencerminkan pengalaman dan pandangan pribadi penulis dan tidak boleh dianggap sebagai saran atau rekomendasi medis. Konten tidak mencerminkan pandangan atau pendapat American Society of Nephrology (ASN) atau CJASN. Tanggung jawab atas informasi dan pandangan yang diungkapkan di sini sepenuhnya berada di tangan penulis.

bubuk ekstrak cistanche memiliki efek mengencangkan ginjal dan mencegah penyakit ginjal, klik di sini untuk lebih jelasnya

Referensi

1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glass-ock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Aturan AD, Schaeffner E, Taal MW, White C, Grubb A, van den Merek JAJG: CKD

2. Panggilan untuk definisi yang disesuaikan dengan usia. J Am Soc Nephrol 30:

3. 1785– 1805, 2019

4. Yang H, Fogo AB: Penuaan sel dalam penuaanginjal. J Am Soc Nephrol 21: 1436– 1439, 2010

5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Aturan AD: Kehilangan substansial nefron pada manusia yang sehatginjaldengan penuaan. J Am Soc Nephrol 28: 313–320, 2017

6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Aturan AD: Laju filtrasi glomerulus nefron tunggal pada orang dewasa yang sehat. N Engl J Med 376: 2349– 2357, 2017

7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Korelasi histopatologis dariginjalfungsi: Wawasan dari spesimen nephrectomy. Am J Kidney Dis 77: 336–345, 2021

8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogojevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Aturan AD: Kepadatan fokus yang lebih tinggi dari fibrosis interstisial dan atrofi tubulus memprediksi progresif CKD setelah nefrektomi radikal untuk tumor. J Am Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021

9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kikuchi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Penuaan glomerulus dan glomerulosklerosis global fokus: A perspektif fotometrik. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015

10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Kho- dada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: Penuaan seluler progresif memediasi disfungsi ginjal pada nefropati iskemik. J Am Soc Nephrol 32: 1987–2004, 2021

11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Perubahan molekuler terkait usia dalamginjalpada tikus tua. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012

12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Menargetkan penuaan dini ginjal: dari mekanisme molekuler penuaan seluler hingga uji senolitik. Depan Pharmacol 12: 630419, 2021

13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi- Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Identifikasi tanda tangan matriks yang diubah dalamginjalpenuaan dan penyakit. J Am Soc Nephrol 32: 1713– 1732, 2021