Glikokaliks Endotel Sebagai Target Cedera Iskemia Dan Reperfusi pada Transplantasi Ginjal—Ke Manakah Kita Sejauh Ini?
Mar 20, 2022
Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 dan Evangelia Dounousi1,*
Abstrak:
Kerusakan glikokaliks endotel sebagai akibat dari iskemia dan/atau cedera reperfusi (IRI) setelahginjaltransplantasitelah menjadi sorotan penelitian karena hubungan potensial dengan fungsi cangkok yang tertunda, penolakan akut serta disfungsi allograft jangka panjang. Disintegrasi glikokaliks endotel yang diinduksi oleh IRI adalah peristiwa penting yang memaparkan sel-sel endotel yang gundul terhadap kerusakan inflamasi dan oksidatif lebih lanjut. Tujuan dari tinjauan kami adalah untuk menyajikan data yang tersedia saat ini mengenaikomplekshubungan antara pelepasan komponen glikokaliks, seperti syndecan-1, hyaluronan, heparan sulfat, dan CD44 dengan aktivasi respons sistem kekebalan yang rumit, termasuk reseptor seperti tol, sitokin, dan faktor transkripsi pro-inflamasi. Bukti tentang mode perlindungan glikokaliks endotel dan selanjutnya pemeliharaan permeabilitas endotel serta molekul nefroprotektif baru seperti sphingosine-1 fosfat (S1P) juga digambarkan. Meskipun kemajuan teknologi memungkinkan visualisasi dan analisis glikokaliks endotel, bukti yang tersedia saat ini sebagian besar bersifat eksperimental. Kemajuan berkelanjutan dalam memahami dampak kompleks IRI pada glikokaliks endotel membuka era baru penelitian di bidangorgantransplantasidan studi klinis sangat penting untuk masa depan.
Kata kunci: ginjaltransplantasi; glikokaliks endotel; iskemia dan/atau cedera reperfusi; peradangan; respon imun
Cistanche tubulosa mencegah penyakit ginjal, klik di sini untuk mendapatkan sampelnya
1. Perkenalan
Ginjaltransplantasi, pengobatan pilihan untuk stadium akhirginjalpenyakit, dikaitkan dengan perbaikan yang luar biasa dalam prognosis pasien, termasuk kelangsungan hidup, hasil kardiovaskular, dan kualitas hidup, dibandingkan dengan dialisis [1,2]. Meskipun tren peningkatan yang dapat dipertahankan terkait dengan kelangsungan hidup allograft ginjal jangka panjang, tingkat kehilangan cangkok kronis setelah tahun pertama setelahtransplantasitetap cukup [3,4]. Terlepas dari penyebab imunologis termasuk ketidakcocokan dan sensitisasi antigen leukosit manusia (HLA), jenis donor ginjal, imunosupresi jangka panjang, serta komorbiditas seperti hipertensi arteri dan dislipidemia, penelitian besar menunjukkan bahwa faktor perioperatif terlibat dalam peningkatan risiko kegagalan allograft jangka panjang [5-11]. Iskemia dan/atau cedera reperfusi (IRI) pada ginjaltransplantasiberada di garis depan sebagai faktor risiko kritis yang terkait tidak hanya dengan komplikasi awal seperti fungsi cangkok yang tertunda dalam pengaturan nekrosis tubular akut pasca-iskemik tetapi juga dengan penolakan akut dan disfungsi allograft jangka panjang [12]. IRI, setidaknya sampai tingkat tertentu, merupakan fenomena yang tak terhindarkan yang terjadi selama transplantasi ginjal. Meskipun istilah pada intinya menunjukkan gangguan sesama darah, namun ada banyak jalur patofisiologis terjalin yang mendasari implikasi patologis dan klinis yang kompleks dari entitas ini [13-15].
Ada banyak informasi yang tersedia dalam literatur yang berkaitan denganginjalIRI, termasuk berbagai studi eksperimental dan klinis yang mencoba menjelaskan mekanisme rumit yang terlibat dalam patogenesisnya serta target utamanya, endotel vaskular, dan sel epitel tubulus ginjal. Antara lain, struktur seperti gel kaya karbohidrat bermuatan negatif yang dikenal sebagai glikokaliks endotel, yang terletak pada antarmuka antara darah dan endotel telah menjadi sorotan penelitian ekstensif, karena peran fundamentalnya dalam pemeliharaan homeostasis endotel. . Glikokaliks tidak boleh dianggap hanya sebagai campuran proteoglikan, glikoprotein, dan glikolipid. Ini memainkan peran modulasi penting dalam fungsi endotel, tidak hanya karena sifat biomekaniknya yang mengatur transduksi tegangan geser ke endotel tetapi juga karena komposisinya, yang mencakup protein yang terlibat dalam perlekatan dan migrasi sel, faktor pertumbuhan, kemokin, mediator stres oksidatif dan faktor koagulasi [16].
2. Tujuan dan Metode
Tujuan dari tinjauan kami adalah untuk menyajikan data yang tersedia saat ini mengenai hubungan kompleks antara pelepasan komponen glikokaliks, seperti syndecan-1, hyaluronan, heparan sulfat, dan CD44 dengan aktivasi respons sistem kekebalan yang rumit, termasuk toll- seperti reseptor, sitokin, dan faktor transkripsi pro-inflamasi. Bukti tentang mode perlindungan glikokaliks endotel dan selanjutnya pemeliharaan permeabilitas endotel serta molekul nefroprotektif baru seperti sphingosine-1fosfat (S1P) juga digambarkan. Oleh karena itu, kami mencari database elektronik termasuk PubMed, Medline, dan Cochrane untuk semua publikasi tentang organ padat.transplantasiatauginjal/transplantasi ginjal, dan iskemia dan cedera reperfusi dan akutginjalcedera dan glikokaliks endotel, syndecan, hyaluronan, heparan sulfat, CD44, hingga November 2020. Kami menyertakan studi klinis eksperimental dan asli. Selain itu, kami mencari referensi dari setiap studi yang relevan dan meninjau artikel untuk publikasi tambahan.
3. Sekilas tentang IRI
Iskemia dan cedera reperfusi merupakan tantangan utama dan tidak berubah-ubah selama periode perioperatifginjaltransplantasi. Jalur waktu kejadian yang menentukan luasnya IRI dalam keadaan ini, dari kematian otak dan hiperaktivitas sistem saraf simpatis terkait, hingga iskemia hangat setelah klem pembuluh ginjal dan iskemia dingin setelah pendinginan cangkok sampai implantasi cangkok dan reperfusi, memiliki kesamaan. denominator yang didefinisikan dengan berkurangnya suplai oksigen dan nutrisi ke jaringan ginjal [13]. Peralihan berikutnya ke glikolisis anaerobik gagal memenuhi kebutuhan energi sel ginjal, menyebabkan kebocoran enzim lisosom karena gangguan membran lisosom, penghambatan aktivitas Na+/K+/ATPase, dan kelebihan kalsium di dalam sitoplasma. 14,17–19]. Paradoksnya, proses reperfusi itu sendiri dalam pengaturan lingkungan iskemik ini memicu generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dan aktivasi enzim proteolitik yang bergantung pada kalsium intraseluler, sehingga melanggengkan kerusakan lebih lanjut [20,21]. Pendekatan sederhana yang digambarkan di atas adalah proses universal yang umum untuk semua sel yang terpapar lingkungan iskemik; namun, ini memerlukan partisipasi dan integrasi beberapa seluler dan jalur molekuler yang berbeda, termasuk program kematian sel seperti autophagy, nekroptosis dan apoptosis, aktivasi kaskade pro-inflamasi, disfungsi endotel yang bermanifestasi sebagai ekspresi tambahan dari molekul adhesi vasoaktif dan vaskular. dan amplifikasi stres oksidatif [22-28].
Sistem imun bawaan dan dalam aktivasi spesifik reseptor seperti tol (TLR)-4 pada sel darah putih serta pada sel endotel dan tubulus ginjal memainkan peran kunci dalam IRI, yang mengarah ke kaskade peningkatan ekspresi faktor transkripsi pro-inflamasi , NF-kB dan protein aktivator 1. Upregulasi molekul adhesi, termasuk molekul adhesi sel intraseluler (ICAM-1), molekul adhesi sel vaskular VCAM-1, dan E-selectin, yang memfasilitasi migrasi dan infiltrasi leukosit , lebih lanjut meningkatkan respon inflamasi dan aktivasi sistem kekebalan [15,29-31]. Aktivasi TLR-4 telah terbukti meningkatkan pelepasan sitokin pro-inflamasi utama seperti interleukin (IL)-6, IL-1, faktor nekrosis tumor (TNF), dan mediator kemotaktik seperti protein inflamasi makrofag-2 (MIP-2) dan protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1) [32]. Selain itu, ada interaksi antara pensinyalan TRL dan sistem komplemen di IRI dengan mitogen-activated protein kinase (MAPKs) yang berfungsi sebagai rantai penghubung antara kedua sistem [15,33]. Selanjutnya, setelah pengenalan puing-puing seluler yang dilepaskan dalam pengaturan cedera seluler, yang disebut pola molekuler terkait bahaya (DAMP), TLR mengaktifkan tidak hanya respons inflamasi seperti yang digambarkan di atas, tetapi menginduksi sel dendritik untuk melakukan presentasi antigennya. peran untuk B- dan T-limfosit dari sistem imun adaptif [34]. Dalam pengaturan IRI, TLR ginjal-4 mengenali antara lain ligan endogen, molekul matriks ekstraseluler, dan glikokaliks seperti biglycan, hyaluronan, dan heparan sulfat [35-37].
Spesies oksigen reaktif adalah komponen penting dari patogenesis IRI. Deregulasi iskemik fungsi mitokondria kemungkinan besar menyebabkan wabah pelepasan ROS karena aktivasi xanthine oxidase dan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase setelah reperfusi dan pemasangan kembali oksigenasi jaringan yang tepat. Ketidakseimbangan antara ROS dan pembentukan spesies nitrogen reaktif (RNS) dan respon sistem antioksidan endogen terjadi kemudian, mengakibatkan kerusakan oksidatif dan aktivasi lebih lanjut dari inflamasi serta ekspresi mediator pro-apoptosis, sehingga mengabadikan lingkaran setan [28,38-41] . Produk sampingan metabolik intraseluler yang terakumulasi selama fase iskemia, seperti suksinat, telah terbukti lebih lanjut mengganggu transpor elektron mitokondria dan menginduksi pembentukan superoksida [42].
Faktor yang dapat diinduksi hipoksia (HIF), HIF-1 dan HIF-2, adalah faktor transkripsi yang telah mendapatkan banyak perhatian karena perannya yang berpotensi menguntungkan dalam IRI [15,43]. Protein Von Hippel-Lindau dan prolyl hydroxylase domain (PHD) berhubungan dengan degradasi HIF selama kondisi normoksia [43]. Di sisi lain, HIF distabilkan oleh hipoksia, sehingga mengatur adaptasi jaringan terhadap kondisi tersebut melalui transkripsi gen target, termasuk yang terkait dengan glikolisis, produksi faktor angiogenik seperti VEGF, dan produksi eritropoietin [43]. Perlu dicatat bahwa HIF-1 meregulasi ekspresi TLR4 dalam makrofag sebagai respons terhadap stres hipoksia sedangkan ROS memediasi regulasi HIF-1 melalui jalur yang berbeda, termasuk penghambatan propil hidroksilase, modifikasi pasca-translasi HIF{{11 }}suatu protein melalui proses nitrosasi, serta secara tidak langsung melalui keterlibatan miR-21, miR-210 dan mediator inflamasi [44,45].
Target utama dari IRI dan proses patogen yang terkait adalah disfungsi endotel vaskular, yang bermanifestasi sebagai pembengkakan sel endotel, degradasi sitoskeleton endotel, hilangnya integritas lapisan endotel serta degradasi glikokaliks yang akan diuraikan selanjutnya secara rinci [46,47]. Acara puncaknya adalah transisi endotel ke mesenkim (EndMT), di mana sel-sel endotel menampilkan fenotipe yang mirip dengan sel mesenkim, ditunjukkan oleh peningkatan kecenderungan untuk peningkatan produksi matriks ekstraseluler dan sifat migrasi [48,49].
4. Gambaran Umum Glikokaliks Endotel
Tulang punggung glikokaliks endotel terdiri dari proteoglikan bersama dengan rantai polisakarida glikosaminoglikan (GAGs) serta glikoprotein dan glikolipid [16,50]. Konstituen GAG utama adalah heparan sulfat (HS) dan kondroitin sulfat (HS) yang melekat pada proteoglikan sedangkan asam hialuronat (HA) secara langsung berikatan dengan CD44, glikoprotein transmembran. Keluarga syndecans (termasuk syndecan-1, syndecan-2, syndecan-3, dan syndecan-4) mewakili proteoglikan domain transmembran tunggal sedangkan glypican-1 adalah proteoglikan ekstraseluler glycosylphosphatidylinositol (GPI)-berlabuh HS glikoprotein [51]. Selain itu, perlecan dan biglycan adalah bentuk proteoglikan terlarut yang berada di dalam matriks glikokaliks tanpa melekat pada membran sel endotel. Telah ditunjukkan bahwa ketebalan dan komposisi glikokaliks berbeda di antara berbagai organ, situs anatomi vaskular, dan bahkan di dalam lapisan kapiler berfenestrasi versus non-fenestrasi, yang pada gilirannya dapat menentukan sifat glikokaliks heterogen masing-masing [16,52]. Tegangan geser vaskular dan sphingosine-1-fosfat (S1P), fosfolipid yang berpartisipasi dalam jalur sinyal yang dimediasi oleh reseptor berpasangan G-protein tampaknya menjadi penentu dan pengatur signifikan struktur dan fungsi glikokaliks [53].
Selanjutnya, glikoprotein juga dianggap sebagai konstituen fungsional penting dari glikokaliks, karena mereka menambah beragam fungsi biologisnya [51]. Kelas glikoprotein utama termasuk molekul adhesi sel endotel dan komponen sistem koagulasi dan fibrinolisis [51]. Dengan demikian, E-selectin dan P-selectin memediasi interaksi antara sel darah putih dan sel endotel sedangkan integrin memediasi interaksi endotelium dengan komponen matriks ekstraseluler [54,55]. ICAM-1 dan -2, serta VCAM-1, milik superfamili imunoglobulin dari glikoprotein transmembran yang berfungsi sebagai ligan untuk integrin pada sel darah putih dan trombosit, sehingga berpartisipasi dalam perdagangan leukosit, termasuk perekrutan dan ekstravasasi ke situs yang meradang [51,56]. Reseptor faktor von Willebrand atau kompleks glikoprotein Ib-IX-V dan trombomodulin, kofaktor trombin dan anti-koagulan alami mewakili antara lain, protein terikat membran dari glikokaliks endotel dengan peran pengaturan dalam koagulasi dan fibrinolisis.
Terlepas dari protein berlabuh membran sel, ada banyak molekul dari berbagai asal (misalnya, plasma, sel endotel, dll.) yang berada di dalam lingkungan mikro glikokaliks. Komponen terlarut ini termasuk enzim yang termasuk dalam sistem pertahanan organisme terhadap ROS (superoksida dismutase), interleukin, faktor pertumbuhan fibroblas (FGF) dan faktor pertumbuhan transformasi b (TGFb), lipase LDL, dan anggota kaskade koagulasi seperti antitrombin III. , dan penghambat faktor jalur jaringan [51].
Mengakui kompleksitas glikokaliks endotel membuatnya mudah untuk memahami sifat pleiotropiknya sebagai transduser gaya tegangan geser vaskular ke dalam sel endotel, pengatur permeabilitas vaskular, modulator respons inflamasi, dan stres oksidatif, serta pengatur hemostasis [51].
Data eksperimental dalam literatur menunjukkan bahwa glikokaliks endotel merupakan komponen penting dari penghalang filtrasi glomerulus [16]. Jadi, tidak hanya jalinan GAG yang bermuatan negatif dan residu asam sialat dari glikoprotein memberikan muatan dan penghalang selektif ukuran, telah ditunjukkan bahwa fenestra endotel glomerulus diisi dengan HA, yang mencegah albumin melintasi dinding kapiler glomerulus. [52,57]. Penghapusan endotel hyaluronan synthase 2 (Has2) pada tikus dikaitkan dengan mesangiolisis, penghalusan kapiler glomerulus, glomerulosklerosis, dan albuminuria, temuan dengan implikasi langsung pada beberapa model penyakit, termasuk nefropati diabetik [57].
Demikian juga, tikus yang kekurangan enzim N-deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst), yang memodulasi struktur HS, tampaknya dilindungi dari masuknya leukosit glomerulus, dalam model eksperimental nefritis membran basal anti-glomerulus [58].
Selain itu, telah ditunjukkan bahwa HA, HS, dan glypican-1 diperlukan untuk respons vasoaktif sel endotel terhadap tegangan geser dan secara spesifik melalui transfer kekuatan ke sitoskeleton aktin serta melalui sintase oksida nitrat endotel ( aktivasi eNOS) dan pembentukan oksida nitrat (NO) [53,59,60].
Perlu dicatat bahwa proses mempelajari glikokaliks endotel ex vivo dan in vitro adalah tugas yang menantang karena kerapuhan strukturnya serta kesulitan teknis dalam persiapan hasil. Penanda yang beredar dari glikokaliks endotel mungkin berfungsi sebagai alternatif yang menarik, seperti yang terjadi dengan pelepasan glikokaliks patologis dalam berbagai model penyakit [16].
5. Kerusakan IRI dan Glikokaliks pada Transplantasi Ginjal
Kerusakan glikokaliks endotel dan disfungsi endotel terkait sebagai akibat IRI, umum terjadi pada beberapa model penyakit. Oleh karena itu, baik keadaan iskemia umum seperti yang terjadi dengan henti jantung dan berbagai jenis syok atau iskemia organ lokal seperti dalam pengaturan infark miokard dan prosedur revaskularisasi, ditandai dengan bukti langsung atau tidak langsung dari degradasi glikokaliks endotel [61]. Demikian juga, iskemik akutginjalcedera (AKI) dan IRI pada transplantasi ginjal yang bermanifestasi sebagai fungsi cangkok yang tertunda, memiliki sifat patofisiologi yang sama, dengan kerusakan pada glikokaliks menjadi salah satunya (Gambar 1).
5.1. Penumpahan Glikokaliks Endotel Ginjal yang Diinduksi IRI
Disintegrasi glikokaliks yang diinduksi oleh IRI adalah peristiwa penting yang memaparkan sel-sel endotel yang gundul pada kerusakan inflamasi dan oksidatif lebih lanjut. Bukti menunjukkan bahwa pelepasan glikokaliks adalah kejadian umum dan berkorelasi dengan cedera cangkok pada transplantasi hati dan paru-paru [62-65]. Dengan demikian, level plasma syndecan-1 meningkat secara signifikan pada reperfusi berikut selama transplantasi hati ortotopik dan selain itu, memprediksi superimposisi AKI pasca-transplantasi tahap 2 atau 3 dalam waktu 48 jam setelah reperfusi [62]. Menurut data terbaru, kerusakan glikokaliks dipasang di dalam cangkok hati manusia sedini selama pelestarian cangkok seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kadar syndecan - 1 dalam limbah cangkok hati, yang selanjutnya berkorelasi dengan konsentrasi limbah penanda cedera hati serta dengan peningkatan risiko untuk pengembangan disfungsi allograft awal [63].
Demikian juga, peningkatan konsentrasi produk pemecahan glikokaliks endotel, seperti syndecan-1, hyaluronan, heparan sulfat, dan CD44 telah terdeteksi dalam perfusi paru-paru manusia dan babi yang menjalani perfusi paru ex vivo, teknik baru yang bertujuan untuk meningkatkan cangkok fungsi dalam transplantasi paru-paru [64]. Penurunan kadar hyaluronan dalam darah perifer dari donor paru-paru terbukti secara independen terkait dengan kemungkinan paru-paru dapat diterima untuk transplantasi sedangkan tingkat syndecan plasma yang tinggi pada kedua donor paru-paru dan penerima telah dikaitkan dengan disfungsi cangkok primer. 65]. Eksperimen autotransplantasi paru pada babi mengungkapkan penurunan kadar syndecan-1 dan heparan sulfat di jaringan paru bersama dengan peningkatan kadar dalam sampel plasma setelah penggumpalan arteri pulmonalis dan kemudian pasca-reperfusi, yang juga disertai dengan aktivasi neutrofil dan peningkatan ekspresi molekul adhesi [66].
Aktivasi kaskade komplemen telah secara langsung terlibat dalam kerusakan jaringan ginjal dalam pengaturan IRI yang menyebabkan aktivasi endotel dengan peningkatan ekspresi VCAM-1 dan perekrutan sel inflamasi [67-69]. Dalam model IRI yang diinduksi dalam singleginjaltikus, blokade C5 farmakologis mengakibatkan penurunan pelepasan glikokaliks endotel ginjal seperti yang dimanifestasikan oleh ekspresi HS vaskular ginjal yang diawetkan dan penurunan sirkulasi syndecan-1 dan tingkat hyaluronan [69].
Diginjaltransplantasi, pengukuran syndecan-1 dan konsentrasi sulfat heparan pada 5 menit setelah reperfusi ginjal dari DCD menunjukkan peningkatan kadar dalam vena ginjal transplantasi dibandingkan dengan sirkulasi arteri sistemik [70]. Hebatnya, fungsi cangkok pada hari pertama setelah transplantasi berbanding terbalik dengan penghabisan ginjal syndecan-1 pada 5 menit setelah reperfusi.
Komponen glikokaliks dipecah dari permukaan sel endotel oleh berbagai matriks proteinase, yang dikenal sebagai "sheddases". Matrix metalloproteinases (MMPs) adalah keluarga besar proteolitik endopeptidases, yang mendegradasi kolagen dan protein matriks ekstraseluler lainnya, sehingga mengerahkan banyak fungsi fisiologis penting, dari penyembuhan luka hingga angiogenesis [71]. Ada banyak bukti yang mengimplikasikan MMP pada penyakit akutginjalcedera dan fibrotikginjalmodel penyakit di kedua ginjal asli dan transplantasi [72-76]. MMP yang berbeda telah diidentifikasi sebagai biomarker awal AKI berat sedangkan di sisi lain mereka disarankan untuk mempromosikan regenerasi tubulus ginjal setelah AKI [73]. Dalam model eksperimental AKI terkait IRI yang diinduksi pada tikus, aktivitas MMP- 2 dan MMP-9 serta keparahan AKI ditambah dengan meningkatnya durasi iskemia. Selain itu, ekspresi MMP-2 di kapiler peritubular medula luar, berkorelasi dengan apoptosis dan nekrosis medula luar [73]. Demikian pula, pemeriksaan perfusat dari perfusi ginjal manusia telah menunjukkan tingkat MMP-2 dan MMP-9 yang secara signifikan lebih tinggi dalam perfusat dari donor Donasi setelah Circulatory Determination of Death (DCDD) dibandingkan dengan donor setelah kematian otak (DBD). ) [77]. Lebih lanjut, perlu dicatat bahwa kadar MMP-2 dan MMP-9 kira-kira dua kali lipat pada ginjal DGF dibandingkan dengan ginjal non-DGF [77]. Hasil yang sebanding dari perfusi paru selama perfusi paru manusia ex vivo telah menunjukkan korelasi positif yang kuat antara aktivitas MMP-2 dan peningkatan syndecan-1 dan konsentrat hyaluronan [65].
Peningkatan konsentrasi MMP-9 urin pada hari pertama pascaoperasi setelahnyaginjaltransplantasi telah terbukti berkorelasi tidak hanya dengan atrofi tubulus dan fibrosis pada biopsi ginjal yang dilakukan 3 dan 12 bulan setelah transplantasi tetapi dengan disfungsi cangkok awal dan jangka panjang [78]. Selain itu, pasien dengan DGF, yang merupakan hasil klinis langsung dari IRI, menunjukkan kadar penghambat jaringan matriks metaloproteinase (TIMP)-1 dan TIMP-2 dalam urin yang lebih tinggi [78].
Terlepas dari degradasi matriks ekstraseluler, glikokaliks endotel, dan membran basal kolagen tipe IV glomerulus, MMP-9 juga tampaknya memiliki sifat proinflamasi langsung melalui aktivasi IL-8 dan endotel asal sel epitel yang diturunkan dari neutrofil-mengaktifkan peptida (ENA) 78 [79].
Perlu dicatat bahwa pelepasan syndecans yang dimediasi MMP telah ditemukan berkontribusi pada gangguan glikokaliks endotel seperti yang terjadi pada berbagai entitas, termasuk diabetes mellitus dan keadaan pro-inflamasi lainnya [80,81]. Selain itu, IRI ginjal bilateral pada tikus yang kekurangan syndecan-1 dibandingkan dengan tikus tipe liar telah dikaitkan dengan peningkatan jumlah makrofag dan myofibroblast serta cedera tubular [82]. Selanjutnya, beberapa data eksperimental mendukung bahwa pelepasan kompleks syndecan-1/CXCL1 MMP-7 dari berbagai permukaan sel merangsang aktivasi dan migrasi neutrofil di berbagai jaringan [83].
Rantai GAG dari syndecan-1 bertindak sebagai tempat pengikatan untuk faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), dan memediasi interaksi HGF dengan reseptor spesifiknya, faktor transisi mesenkim-epitel (c-Met). Pada gilirannya, reseptor HGF bersama dengan efektor hilirnya, AKT dan glikogen sintase kinase-3 (GSK-3) telah terbukti memainkan peran renoprotektif pada AKI [81,84]. Penghambatan farmakologis pelepasan syndecan-1 dalam pengaturan IRI mengaktifkan fosforilasi jalur pensinyalan c-Met/AKT/GSK-3, sehingga semakin mendukung peran penting syndecan-1 sebagai koreseptor untuk HGF untuk melemahkan apoptosis dan inflamasi di IRI [85]. Dengan demikian, pemberian GM6001, inhibitor sheddase pada tikus dengan AKI yang diinduksi IRI, melemahkan efek stimulasi IRI pada tingkat mRNA IL-6 dan TNF serta menghambat pelepasan syndecan-1 dan apoptosis tubulus proksimal. sel [85].
Mempertimbangkan bahwa spesies oksigen reaktif memegang posisi penting dan umum dalam patogenesis beberapa modelginjalpenyakit, akan mudah untuk mengakui peran mereka dalam penghalusan dan degradasi glikokaliks endotel mikrovaskular yang diinduksi oleh IRI [86-88]. Dengan demikian, bukti eksperimental yang tersedia menunjukkan bahwa ROS tidak mempengaruhi biosintesis komponen glikokaliks, melainkan secara langsung menyebabkan pelepasan heparan sulfat yang mengandung glikosaminoglikan. Dengan demikian, paparan sel endotel manusia yang diabadikan secara kondisional terhadap hidrogen peroksida dikaitkan dengan peningkatan kadar fraksi glikosaminoglikan berlabel radio dalam supernatan sel, seperti yang ditunjukkan oleh kromatografi cair dan teknik imunofluoresensi [87]. Demikian pula, amplifikasi stres oksidatif telah dikaitkan dengan stimulasi ekspresi dan aktivitas MMP-2 dan MMP-9, downregulasi TIMP-1 dan TIMP-3, dan pelepasan domain ekstraseluler syndecan-1 dari permukaan sel endotel [88].
Molekul syndecan dan terutama syndecan-1 telah dipelajari secara ekstensif dalam karsinogenesis untuk sifat pro-angiogeniknya yang dimediasi oleh modulasi pensinyalan VEGF-VEGFR-2 [89]. Pewarnaan imunofluoresensi dan analisis ko-imunopresipitasi dari kultur glomerulus menunjukkan bahwa syndecan-1 melokalisasi dan berinteraksi dengan reseptor VEGFR (VEGFR)-2 dalam sel endotel in vivo dan in vitro, dengan demikian, pada kenyataannya, berfungsi sebagai e VEGFR koreseptor [90]. Khususnya, analisis western blotting model hewan dengan AKI iskemik yang diinduksi hipoksia menunjukkan penurunan ekspresi syndecan-1 dalam sel endotel glomerulus, yang dikaitkan dengan aktivasi caspase-3, yang dimediasi apoptosis sel endotel. Down-regulation syndecan-1 di glomeruli iskemik mencegah endositosis VEGFR yang bergantung pada clathrin yang dimediasi oleh VEGF-2 dan sebagai konsekuensinya pensinyalan VEGF, sehingga menyebabkan disfungsi sel endotel dan apoptosis [90]. Pensinyalan VEGF yang penting untuk perlindungan struktur mikrovaskularginjaldiatur ke bawah dalam pengaturan IRI ginjal [91,92]. Bukti terbaru dari studi longitudinal penerima transplantasi ginjal serta model hewan menunjukkan bahwa peningkatan kadar tirosin kinase 1 (sFlt-1) yang larut seperti fms, antagonis sirkulasi alami VEGF berkorelasi dengan berkurangnya area kapiler peritubular setelah IRI serta dengan risiko yang lebih tinggi dari fungsi cangkok yang tertunda dan penolakan cangkok, gangguan fungsi cangkok, dan kematian [93].
Mempertimbangkan, properti syndecan-1 dari pengikatan faktor pertumbuhan dan sitokin, akan mudah untuk memahami bukti saat ini yang menghubungkan peningkatan epitel syndecan-1 dalam allograft ginjal dengan peradangan interstisial yang lebih rendah, proteinuria, dan kadar kreatinin serum juga sebagai peningkatan kelangsungan hidup allograft [83].
Namun, perlu dicatat bahwa bukti yang tersedia mengenai keterlibatan komponen glikokaliks dalam patogenesis IRIginjaltransplantasi tetap kontroversial dan secara umum tidak langsung. Dengan demikian, data terbaru dari biopsi protokol ginjal serta dari model eksperimental transplantasi ginjal pada tikus yang disuntik dengan antibodi sindekan anti-tikus monoklonal-1 menunjukkan ekspresi syndecan yang sangat rendah-1 di endotel vaskular. Oleh karena itu, penulis menyarankan bahwa peningkatan kadar plasma syndecan-1 setelah cedera cangkok harus dianggap berasal dari upregulasi tubular syndecan-1 dan pembelahan parsialnya oleh sheddases, seperti ADAM17 dan MMP-9 [ 94]. Di sisi lain, Lu et al. mendeteksi ekspresi syndecan-1 terutama di persimpangan corticomedullary ginjal, yang merupakan zona paling rentan terhadap cedera IRI serta baik di basolateral dan sisi luminal sel tubulus ginjal, melalui studi imunohistokimia dariginjaldari tikus yang dioperasikan palsu dan IRI. Namun, penulis menunjukkan bahwa meskipun tidak ada bukti langsung yang menghubungkan syndecan-1 dengan struktur endotel ginjal dalam penelitian mereka, penyelidikan di masa depan dianggap perlu mengingat kesulitan teknis yang kita hadapi saat ini untuk penelitian glikokaliks yang tepat serta pentingnya peran protektif lapisan glikokaliks endotel di IRI [85]. Mengakui bahwa eritrosit yang bersirkulasi dapat menembus glikokaliks endotel untuk sementara, yang dicerminkan sebagai rentang dinamis lebar kolom eritrosit dapat memungkinkan kita untuk secara tidak langsung memperkirakan dimensi glikokaliks. Dengan demikian, pencitraan darkfield sidestream Microscan dari mikrosirkulasi peritubular kortikal dari cangkok ginjal manusia mengungkapkan rentang dinamis yang berkurang dari lebar kolom eritrosit pada 5 menit setelah reperfusi pada ginjal dari DCD dibandingkan dengan ginjal donor hidup. Akan mudah bagi kita untuk menafsirkan fakta ini sebagai hilangnya lapisan glikokaliks yang signifikan pada awal perjalanan iskemia ginjal dan reperfusi setelah transplantasi ginjal [70].
5.2. Pemeriksaan Lebih Dekat terhadap Heparan Sulfate dan Hyaluronan
Bagian HS dari glikokaliks endotel disarankan untuk memegang posisi fungsional kunci dalam kesehatan dan penyakit, mengingat potensinya untuk mengikat sejumlah besar protein, termasuk superoksida dismutase endotel dan xantin oksidase serta komponen kaskade komplemen [95-98 ].
Heparan sulfat yang mengandung proteoglikan dari membran basal endotel ginjal telah terbukti mengikat L-selectin dan monosit chemoattractant protein (MCP)-1 dan menginduksi adhesi monosit diginjalterkait IRI [99]. Demikian pula, penambahan MCP- 1 yang mengikat proteoglikan HS yang berkaitan dengan membran basal kapiler peritubular ginjal telah diidentifikasi dalam biopsi cangkok ginjal segera setelah transplantasi [99]. Penelitian yang sedang berlangsung akan mengungkapkan apakah bagian HS dari glikokaliks endotel menampilkan sifat yang serupa. Demikian juga, defisiensi allograft ginjal N deacetylase-N-sulfotransferase-1 (Ndst1), suatu enzim pengubah HS yang mengkatalisis konjugasi sulfat menjadi karbohidrat, telah berkorelasi dengan penurunan penolakan akut, kemungkinan besar melalui gangguan interaksi glikosaminoglikan dan kemokin [100]. Sulfasi bagian heparin yang ditambah dan yang kurang dalam glikokaliksginjalcangkok telah dikaitkan dengan fibrosis kronis dan degradasi endoglikosidase heparanase berpotensi inflamasi dari glikokaliks masing-masing [100,101].
Heparanase adalah enzim yang memotong ikatan glikosidik dalam gugus HS yang terikat pada proteoglikan glikokaliks serta yang berkaitan dengan protein matriks ekstraseluler [102]. Aktivitas heparanase diatur secara ketat oleh syndecan-1 dan sebaliknya, HS dan heparanase mengatur pelepasan syndecan-1 [103.104]. Heparanase dianggap memainkan peran pro-inflamasi dan pro-fibrotik penting dalam berbagai proses penyakit, termasuk AKI dan proteinurik.ginjalpenyakit, sebagian sebagai akibat dari pelepasan berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin yang biasanya terikat pada HS setelah degradasinya [105-107]. Dengan demikian, heparanase memiliki peran langsung dalam FGF-2 menginduksi EMT sel tubulus melalui pensinyalan faktor pertumbuhan fibroblast (FGF)-2 yang dimediasi syndecan-1 [106]. Pada penerima transplantasi ginjal, peningkatan kadar heparanase urin secara signifikan berhubungan dengan proteinuria dan disfungsi graft [108]. Peningkatan ekspresi heparanase tidak hanya oleh endotel vaskular tetapi dengan infiltrasi sel CD4 plus dan CD8 plus T juga telah dikaitkan dengan penolakan seluler akut pada allograft jantung murine. Demikian juga peningkatan kadar heparan sulfat plasma telah terdeteksi pada penerima transplantasi ginjal manusia, sebelum penetapan diagnosis penolakan allograft ginjal dengan biopsi, sehingga mendukung peran heparan sulfat sebagai penanda awal penolakan seluler [109].
Pewarnaan imunofluoresensi jaringan ginjal dari model tikus di mana IRI diinduksi oleh penjepitan arteri ginjal bilateral, menunjukkan bukti peningkatan regulasi heparanase di situs glomerulus dan tubulointerstitial 72 jam setelah reperfusi [110]. Selanjutnya, pada tikus transgenik yang mengekspresikan heparanase secara berlebihan tetapi tidak pada tikus tipe liar, IRI menginduksi peningkatan regulasi penanda EMT yang signifikan seperti aktin otot halus alfa (-SMA) dan vimentin [110]. Pengobatan dengan inhibitor heparanase dari kedua tipe Wild (WT) dan sel tubulus ginjal heparanase-silence yang diserahkan ke hipoksia dan reoksigenasi, tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam ekspresi syndecan-1. Namun demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan bukti pasti dan langsung mengenai hubungan antara peningkatan regulasi heparanase dalam pengaturan IRI berikut ini.ginjaltransplantasi, produk pembelahannya, dan hasil klinis [110].
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa heparanase memegang posisi kunci dalam proses perekrutan dan aktivasi makrofag dalam menanggapi IRI dan khususnya profil polarisasi makrofag M1 [111]. Makrofag M1 mengekspresikan sitokin proinflamasi seperti IL-1b, IL-6, dan TNF- serta menginduksi mekanisme EMT dalam sel tubulus ginjal. Selain itu, heparanase menambah ekspresi TLRs dalam sel epitel tubulus, sel endotel vaskular, dan leukosit infiltrasi selama IRI ginjal, sehingga menciptakan umpan balik pro-inflamasi positif yang akhirnya mengarah pada apoptosis sel tubulus, aktivasi imun, penolakan cangkok, dan akhirnya allograft kronis. nefropati [111]. Penghambatan heparanase baik in vivo dan in vitro mengurangi jalur respons makrofag M1 tanpa mempengaruhi makrofag M2 atau ekspresi penanda M2, seperti Arginase1 dan reseptor mannose makrofag (MR). Penanda M2 dikaitkan dengan respons anti-inflamasi dan modulasi kekebalan serta promosi perbaikan jaringan. Ini akibatnya akan diterjemahkan ke dalam pola histologis yang lebih baik dan fungsi ginjal seperti yang ditunjukkan oleh bukti eksperimental dari tikus yang dikenai IRI [111].
Demikian pula, IRI menginduksi overekspresi heparanase jangka panjang oleh ginjal, setelah gangguan awal, yang kompatibel dengan pembentukan nefropati allograft kronis padaginjaltransplantasi. Analisis ekspresi gen dan pewarnaan imunofluoresensiginjaljaringan dari tikus dengan IRI ginjal yang diinduksi secara unilateral mengungkapkan ekspresi heparanase yang diperkuat di glomeruli dan di sel interstisial bahkan 8 minggu setelah prosedur penjepitan arteri ginjal unilateral [112]. Hal ini terkait dengan peningkatan akumulasi kolagen, up-regulasi MMP-2 dan MMP-9, peningkatan ekspresi gen TNF-, IL-1b, dan IL-6 juga. sebagai sewa yang lebih tinggi dan kadar plasma malondialdehid, produk peroksidasi lipid [112]. Di sisi lain, pemberian Roneparstat, penghambat heparanase, membatalkan semua efek di atas
Data eksperimental menunjukkan bahwa IRI diginjaldikaitkan dengan penurunan ekspresi NOS endotel (eNOS) dan secara bersamaan dengan peningkatan ekspresi NOS (iNOS) dan endotelin-1 yang dapat diinduksi oleh endotel ginjal dan sel inflamasi [113-116]. Tampaknya ada hubungan erat antara mediator dinamika endotel, seperti endotelin-1 dan nitric oxide synthase (NOS) dengan heparanase. Dengan demikian, eNOS tampaknya mencegah induksi heparanase dalam model proteinuricginjalpenyakit sedangkan penghambatan heparanase menumpulkan produksi NOS (iNOS) dan endotelin yang dapat diinduksi oleh endotelium ginjal dalam pengaturan IRI [113,114].
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, hyaluronan adalah glikosaminoglikan di mana-mana tidak hanya berkaitan dengan matriks ekstraseluler tetapi juga glikokaliks endotel, meskipun terhitung kurang dari 20 persen kandungan glikosaminoglikan. Hyaluronan secara signifikan berkontribusi pada ketebalan glikokaliks endotel dan pelestarian struktur. Ini mengatur transduksi sinyal mekanis ke sel-sel endotel melalui produksi NO yang dimediasi oleh sesama serta permeabilitas endotel ke sel darah putih dan trombosit [117-119].
Model hewan dari IRI ginjal parah menjadi satuginjal, sehingga mensimulasikan kondisi transplantasi allograft ginjal, menunjukkan induksi biphasic berurutan dari hyaluronan sintase 1 dan 2 di jaringan ginjal, yang dimanifestasikan oleh peningkatan sementara deposisi hyaluronan dengan berat molekul tinggi diikuti oleh akumulasi tertunda produk hyaluronan ukuran lebih rendah [120 ]. Fragmen hyaluronan dengan berat molekul rendah tampaknya terlibat dalam kaskade inflamasi melalui aktivasi reseptor seperti tol-4 (TLR4) dan -2 (TLR2) serta dalam genesis fibrosis ginjal [32,120]. Fragmen hyaluronan dengan berat molekul rendah setelah interaksi dengan reseptor hyaluronan CD44, menyebabkan peningkatan pembentukan serat aktin dalam sel endotel dan gangguan penghalang endotel, yang ditandai dengan balon kapiler, mesangiolisis, dan hilangnya fenestrasi endotel [117.121.122].
Inaktivasi enzim sintesis hyaluronan, hyaluronan synthase 2 dalam sel endotel tikus menyebabkan lebih dari 50 persen hilangnya struktur glikokaliks dibandingkan dengan tikus kontrol, seperti yang diperkirakan oleh cakupan feritin kationik, meskipun sisa konstituen glikokaliks tidak terpengaruh [57] .
Interaksi hyaluronan dengan reseptornya CD44 telah terlibat dalam patofisiologi IRI dengan stimulasi perekrutan makrofag dengan menginduksi ekspresi protein chemoattractant monosit-1 (MCP-1) oleh sel tubulus ginjal serta melalui mempromosikan fibrosis ginjal melalui jalur transforming growth factor (TGF)- [122-124]. Pada model tikus IRI, peningkatan ektopik signifikan ekspresi hyaluronan sintase 2 oleh korteks ginjal bersama-sama dengan akumulasi hyaluronan kortikal hingga sepuluh kali jumlah normal diamati [125].
Meskipun CD44 hampir tidak diekspresikan dalam jaringan ginjal dalam kondisi normal, CD44 secara nyata dan cepat diregulasi dalam sel darah putih yang menginfiltrasi serta sel endotel kapiler dan epitel tubulus ginjal pada postiskemik.ginjal[126–129]. Bukti eksperimental yang tersedia menunjukkan bahwa adhesi dan migrasi neutrofil dalam pengaturan IRI, dimediasi oleh interaksi bagian hyaluronan terikat membran yang diekspresikan oleh neutrofil dengan CD44 yang diekspresikan de novo pada sel endotel ginjal [126].
Perlu dicatat bahwa ada ekspresi CD44 yang menonjol terus menerus oleh sel-sel endotel dari alograf ginjal baik dalam kondisi normal maupun dengan penolakan akut, yang sebaliknya tidak terbukti pada kondisi asli.ginjal[130]. Kekurangan hyaluronidases, enzim yang bertanggung jawab untuk degradasi hyaluronan memperburuk kerusakan ginjal pada postiskemik.ginjal[131]. Penghambatan farmakologis sintesis hyaluronan dalam pengaturan IRI dikaitkan dengan penurunan yang nyata dari konten hyaluronan dan ekspresi CD44 di jaringan ginjal, serta infiltrat inflamasi di ginjal pasca-iskemik, yang berarti peningkatan fungsi ginjal. [132]. Demikian juga, tidak adanya CD44 atau penghambatan farmakologisnya menghasilkan penurunan masuknya neutrofil yang melemahkan cedera ginjal dan mempertahankan fungsi ginjal setelah IRI [126].
Bagian hialuronan dalam glikokaliks endotel juga secara khusus mengikat Agiopoetin 1 melalui lipatan seperti lektin, hubungan yang merupakan prasyarat untuk Angiopoietin 1 mengikat endotel glomerulus melalui reseptor Tie2-nya [57]. Angiopoietin 1 adalah faktor angiogenik yang disekresikan oleh banyak sel, termasuk sel endotel, sel otot polos pembuluh darah, dan sel mesenkim, yang memiliki sifat antiinflamasi dan antiapoptosis. Setelah IRI, ekspresi Angiopoetin1 ginjal mulai meningkat setelah 7 hari dan dipertahankan setidaknya selama 14 hari setelah IRI, menunjukkan perannya dalam neo-angiogenesis dari proses perbaikan [133]. Model eksperimental IRI ginjal menunjukkan bahwa Angiopoietin-1 mempromosikan mobilisasi dan perekrutan sel progenitor endotel diginjal, sehingga melemahkan efek IRI [134]. Selanjutnya, pemberian COMP-Ang1, varian angiopoietin yang direkayasa-1 pada tikus dengan IRI ginjal mengurangi infiltrasi neutrofil dan makrofag diginjal, mempertahankan perfusi jaringan ginjal, dan permeabilitas mikrovaskuler serta penurunan fibrosis interstisial [135].
5.3. Wawasan Baru: Sphingosine-1-Pensinyalan Fosfat di IRI dan Glikokaliks Endotel
Sphingosine 1-fosfat (S1P) adalah sphingolipid dengan sejumlah besar peran fisiologis, dimediasi terutama dengan berinteraksi dengan lima subtipe reseptor berpasangan G-protein (S1PR1-S1PR5), yang didistribusikan secara berbeda di spesifik jaringan [136]. S1P bertindak baik sebagai pembawa pesan intraseluler yang mengatur proses seperti proliferasi seluler dan apoptosis, serta agen autokrin dan parakrin. Pembawa utama S1P dalam plasma adalah molekul HDL. Dalam pengaturan IRI, S1P dilepaskan oleh berbagai sel, termasuk trombosit, sel endotel, dan leukosit di mana ia memodulasi permeabilitas endotel dan infiltrasi sel imun melalui jalur pensinyalan S1PR-nya [15,136,137]. S1P sendiri dan agonis S1P telah terbukti memainkan peran protektif dalam berbagai model IRI, termasuk IRI miokard, paru, dan hati [138-140]. S1P memberikan efek nefroprotektif pleiotropiknya dalamginjalIRI, melalui regulasi hemodinamik endotel, perlindungan sel epitel tubulus dari apoptosis, dan terutama modulasi imun [141-143]. Telah ditunjukkan bahwa ekspresi S1PR dalam sel endotel ginjal, mencapai puncaknya 3 jam setelah IRI [144]
Dalam pengaturan AKI iskemik, tikus dengan penghapusan S1P1R endotel menunjukkan peningkatan ekspresi mediator pro-inflamasi seperti ICAM-1, MCP-1, dan TNF-, gangguan permeabilitas pembuluh darah, serta lebih parah. pola nekrosis tubulus ginjal dan apoptosis dibandingkan dengan tikus dengan ekspresi S1P normal [145.146]. Telah disarankan bahwa peran protektif yang diberikan S1P1R endotel terhadap AKI iskemik setidaknya sebagian dimediasi dengan mengatur ekspresi heat shock protein (HSP), yang terkenal dengan fungsi sitoprotektifnya [145.146].
Ada bukti substansial yang mendukung peran perlindungan S1P dari glikokaliks endotel dan selanjutnya pemeliharaan permeabilitas endotel, serta meningkatkan pemulihan glikokaliks setelah cedera [147.148]. Dalam model kultur sel sel endotel bantalan lemak tikus, tidak hanya efek protektif protein plasma pada stabilitas struktural glikokaliks endotel yang dikonfirmasi tetapi juga menunjukkan bahwa efek ini sebenarnya dimediasi oleh interaksi S1P yang terikat protein plasma. dengan reseptor S1P1-nya [147]. Dengan demikian, aktivasi dan fosforilasi reseptor S1P1 oleh S1P menghambat aktivitas MMP-9 dan MMP-13 mungkin melalui jalur yang bergantung pada Rac-1-. Akibatnya pelepasan ektodomain syndecan-1 seperti yang dimanifestasikan oleh kondroitin sulfat dan kehilangan heparin sulfat ditekan [147].
Perlu dicatat bahwa bahkan tanpa adanya protein pembawa S1P, pemberian S1P eksogen tampaknya melindungi glikokaliks dari pelepasan [147]. Lebih lanjut, bukti dari studi kultur sel menunjukkan bahwa S1P menginduksi sintesis glikokaliks melalui jalur pensinyalan yang bergantung pada fosfatidilinositol-3 kinase (PI3K) dan dengan demikian mendorong pemulihannya setelah cedera. Sumbu pensinyalan PI3K-Akt diinduksi oleh beberapa mediator dalam sel endotel, termasuk VEGF dan S1P, dan sangat penting untuk regulasi aktivitas eNOS serta kelangsungan hidup dan migrasi sel endotel [149,150]. Eksperimen in vitro degradasi glikokaliks telah menunjukkan bahwa pemberian heparin sulfat eksogen bersama-sama dengan S1P mengembalikan struktur glikokaliks serta gap junction di antara sel-sel endotel [151].
Penambahan S1P ke pembuluh darah rekayasa jaringan fungsional yang dibangun oleh sel endotel manusia dan sel progenitor endotel yang diturunkan dari darah tali pusat pada perancah vena umbilikalis manusia yang dideselularisasi menghasilkan peningkatan ekspresi syndecan 1 pada sel endotel manusia yang disertai dengan trombosit yang dilemahkan melekat pada endotel [152]. Demikian pula, sel-sel endotel vena umbilikalis manusia yang terpapar kondisi syok menunjukkan peningkatan pelepasan syndecan -1 dan asam hialuronat, yang berkurang setelah pemberian plasma yang diperkaya S1P [153].
Namun, hubungan antara pensinyalan S1P dan status glikokaliks selama IRI bergantung terutama pada data eksperimental, yang terkadang kontroversial. Jadi, bukti terbaru dari model tikus jantung IRI menunjukkan bahwa meskipun IRI tidak diragukan lagi meningkatkan pelepasan syndecan-1 dalam limbah koroner, pengobatan dengan S1P sebelum perkembangan iskemia tidak memiliki efek yang terlihat pada syndecan-1 rilis [154]. Namun, penulis penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi dan waktu pemberian S1P mungkin telah mempengaruhi hasil yang disebutkan di atas.
6. Kesimpulan
Glikokaliks endotel adalah lingkungan mikro yang unik dan integritasnya sangat penting untuk fungsi organ. Kemajuan berkelanjutan dalam memahami dampak kompleks IRI pada glikokaliks endotel membuka era baru penelitian di bidang transplantasi organ. Meskipun kemajuan teknologi baru-baru ini membuat visualisasi glikokaliks endotel dan analisis komponennya yang rumit menjadi mungkin, bukti yang tersedia saat ini sebagian besar bergantung pada data eksperimen dan kesimpulan langsung tidak selalu dapat ditarik. Studi klinis mengevaluasi nilai diagnostik dan prognostik penanda kerusakan glikokaliks endotel baik di sirkulasi perifer atau diginjalbiopsi allograft sangat penting di masa depan. Selanjutnya, penelitian di masa depan akan menjelaskan jalur patofisiologis yang saling terkait yang mendasari perubahan glikokaliks endotel dalam pengaturanginjaltransplantasi, yang akan sangat penting untuk mengeksplorasi target terapi potensial.
Kontribusi Penulis:AD, Review literatur, Penulisan—Persiapan Draf Asli, Review, edit naskah akhir. VL, Desain karya, Review literatur, Review, edit naskah akhir. VK, Tinjauan Pustaka, Penulisan—Persiapan Draf Asli. CP, Review of the literature, Writing—Review, edit naskah akhir. MM, Konsepsi karya—Pengawasan, Tinjauan, edit naskah akhir. ED, Konsepsi, dan desain karya –Pengawasan—Mereview, mengedit naskah akhir. Semua penulis telah menyetujui versi naskah yang dikirimkan.
Pendanaan:Tinjauan ini tidak menerima pendanaan eksternal.
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
References
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Perdagangan, M.; Van Der Woude, FJ Dampak transplantasi kadaver ginjal pada kelangsungan hidup pada gagal ginjal stadium akhir: Bukti untuk mengurangi risiko kematian dibandingkan dengan hemodialisis selama tindak lanjut jangka panjang. Selai. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Buluh, A.; Kaplan, B.Ginjaltransplantasi menghentikan perkembangan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir. Saya. J. Transplantasi. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Kurangnya perbaikan dalam kelangsungan hidup allograft ginjal meskipun penurunan tajam dalam tingkat penolakan akut selama era terbaru. Saya. J. Transplantasi. 2004, 4, 378–383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skean, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; dkk. Laporan Data Tahunan OPTN/SRTR 2016:Ginjal. Saya. J. Transplantasi. 2018, 18 (Suppl. 1), 18-113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Donor hidup yang tidak terkait diginjaltransplantasi: Hasil jangka panjang yang lebih baik dibandingkan dengan donor terkait hidup yang tidak identik dengan HLA? Transplantasi 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Skala, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Cara sensitisasi dan pengaruhnya terhadap hasil allograft pada sensitisasi tinggiginjalpenerima transplantasi. Nefrol. panggil. Transplantasi. 2016, 31, 1746-1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Transplantasi organ dari donor marginal. Transplantasi 2001, 72, 1341–1349.
8. Gadis, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Buchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Tret, N.Ginjaldan ketidakcocokan berat penerima mengurangi kelangsungan hidup cangkok jangka panjang. Selai. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Pelayan, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Frekuensi dan dampak ketidakpatuhan terhadap imunosupresan setelah transplantasi ginjal: Tinjauan sistematis. Transplantasi 2004, 77, 769–776.
10. Kudis, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Hipertensi arteri dan kelangsungan hidup allograft ginjal. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hipotesis: Apakah penolakan allograft ginjal diprakarsai oleh respons terhadap cedera yang diderita selama proses transplantasi?GinjalInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Meningkatkan hasil dariginjaltransplantasi dengan memperbaiki cedera iskemia-reperfusi ginjal: Hilang dalam terjemahan? J.Terjemahan. Med. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. Cedera reperfusi iskemia: Seorang protagonis utama dalamginjaltransplantasi. Nefrol. panggil. Transplantasi. 2014, 29, 1134-1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Update pada cedera iskemia-reperfusi diginjaltransplantasi: Patogenesis dan pengobatan. Transplantasi Dunia J. 2015, 5, 52–67.
15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Cedera reperfusi iskemia pada transplantasi ginjal: 3 jalur pensinyalan utama dalam sel epitel tubulus.GinjalInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boel, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Pandangan mikroskopis pada glikokaliks endotel ginjal. Saya. J. Fisiol Fisiol Ginjal. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Depresi aktivitas Na plus -K plus -ATPase yang terikat membran yang diinduksi oleh radikal bebas dan oleh iskemiaginjal. Saya. J. Fisiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Pengaruh pemulung radikal bebas oksigen pada pengurangan aktivitas Na( plus )-K( plus )-ATPase yang terikat membran yang diinduksi oleh cedera iskemia/reperfusi pada kaninusginjal. Nefron, 72, 637–643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, saya.; dkk. Atenuasi cedera ginjal akibat iskemia/reperfusi pada tikus yang kekurangan Na plus / Ca2 plus exchanger. Exp. Ada. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Malu, BD; Van Mengapa, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Apoptosis yang dimediasi oksidan dalam sel epitel tubulus proksimal setelah penipisan dan pemulihan ATP. Radikal Bebas. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.
