Skenario Kemunculan Sumbu Usus-Otak: Tindakan Terapi Aktor Baru Kefir Melawan Penyakit Neurodegeneratif Bagian 1

Abstrak:

Fakta bahwa jutaan orang di seluruh dunia menderita penyakit Alzheimer (AD) atau penyakit Parkinson (PD), dua penyakit neurodegeneratif (ND) yang paling umum, telah menjadi tantangan permanen bagi ilmu pengetahuan.

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif yang umum, ditandai dengan neuropati motorik sebagai manifestasi utama, dan dalam hal memori, bermanifestasi sebagai gangguan fungsi eksekutif dan gangguan kognitif. Meskipun demikian, bagi penderita penyakit parkinson, pemeliharaan dan peningkatan daya ingat tetap menjadi bagian yang sangat penting, karena berkaitan dengan pemeliharaan kehidupan dan kemampuan sosial.

Ada banyak cara untuk membantu penderita penyakit Parkinson mempertahankan dan meningkatkan daya ingat mereka. Pertama-tama, pelatihan yang efektif sangat diperlukan. Terapis rehabilitasi kognitif profesional dapat mengembangkan program pelatihan untuk pasien yang menargetkan berbagai jenis memori, seperti memori berbasis spasial, memori berbasis bahasa, memori berbasis visual, dll. Latihan-latihan ini dapat membantu pasien dengan penyakit Parkinson memperkuat pemikiran dan perhatian mereka serta meningkatkan stabilitas ingatan mereka.

Kedua, olahraga ringan juga merupakan cara efektif untuk meningkatkan daya ingat. Pasien dengan penyakit Parkinson dapat membantu meningkatkan hubungan antara neuron otak dan meningkatkan transmisi dan penyimpanan informasi dengan melakukan latihan yang tepat, seperti berjalan terus menerus dan melakukan senam. Selain itu, kebiasaan tidur dan makan yang baik juga penting karena dapat membantu otak pasien mendapatkan istirahat dan energi yang cukup sehingga daya ingat dapat terjaga sepenuhnya.

Terakhir, sikap optimis juga berperan penting dalam meningkatkan daya ingat. Saat menghadapi kendala dan kesulitan akibat penyakit Parkinson, menjaga sikap positif dapat membantu pasien mengatasi rendahnya harga diri dan depresi, meningkatkan rasa percaya diri, dan meningkatkan daya ingat.

Singkatnya, meskipun pasien penyakit Parkinson menghadapi banyak tantangan dalam daya ingat, mereka tetap dapat mempertahankan daya ingat yang baik dengan menerapkan metode yang tepat, pelatihan yang efektif, dan menjaga gaya hidup sehat. Yang penting semuanya tolong jaga sikap positif dan percaya bahwa Anda bisa mengatasi semua penyebab penyakit parkinson dan hidup Anda akan lebih baik! Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak melalui berbagai jalur.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Alat-alat baru dikembangkan selama dua dekade terakhir. Mereka segera dimasukkan ke dalam rutinitas di banyak laboratorium, namun kontribusi ilmiah yang paling berharga adalah "kebangkitan" mikrobiota usus.

Gangguan pada mikrobiota usus, seperti ketidakseimbangan efek menguntungkan/patogen dan penurunan keanekaragaman, dapat mengakibatkan masuknya bahan kimia dan sel yang tidak diinginkan ke sirkulasi sistemik. Baru-baru ini, efek potensial probiotik dalam memulihkan/melestarikan mikrobiota juga dievaluasi mengenai produksi metabolit dan vitamin penting, eksklusi patogen, pematangan sistem kekebalan tubuh, dan integritas penghalang mukosa usus.

Oleh karena itu, fokus tinjauan kali ini adalah membahas data yang tersedia dan menyimpulkan apa yang telah dicapai selama dua dekade terakhir. Perspektif ini mendorong pengembangan program mengenai langkah selanjutnya yang diperlukan untuk mendapatkan konfirmasi melalui uji klinis mengenai besarnya efek kefir pada sampel besar.

Kata Kunci: stres oksidatif; peradangan; penyakit neurodegeneratif; kefir; ensefalitis fokal kronis;angiotensin II; sistem saraf otonom; mikrobiota usus.

1. Pendahuluan

Penyakit neurodegeneratif (ND) ditandai dengan degenerasi akson dan neuron secara perlahan dan bertahap di berbagai area sistem saraf pusat (SSP), yang mengakibatkan gangguan pergerakan dan/atau kognitif.

Gangguan kompleks ini terkait erat dengan stres oksidatif dan peradangan, yang merupakan dua kondisi sistemik utama yang memperburuk degenerasi saraf [1,2].

Tinjauan ini difokuskan pada pembahasan manfaat terapeutik kefir probiotik terhadap stres oksidatif dan peradangan, yang merupakan kontributor penting terhadap gangguan saraf kronis, termasuk penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD), demensia, dan epilepsi. Meskipun penelitian terus dilakukan. untuk pendekatan multidisiplin yang efektif dan terapi neuroprotektif [3,4], ND masih belum dapat disembuhkan dan pasien yang menderita penyakit ini harus menanggung biaya pengobatan yang tinggi.

Berdasarkan data saat ini, diperkirakan 50 juta orang di seluruh dunia terkena gangguan ini, terutama di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah [5]. Diperkirakan satu kasus baru muncul setiap 4 detik, dan prakiraan menunjukkan bahwa pada tahun 2050, jumlah orang yang menderita penyakit ini akan mencapai 115,4 juta orang akibat penuaan populasi [6].

2. Mikrobiota Usus: Pasukan Pejuang Luar Biasa untuk Mempertahankan Inangnya

Selama 10 tahun terakhir, telah terjadi peningkatan luar biasa dalam jumlah studi eksperimental dan klinis yang bertujuan untuk memahami interaksi antara mikroba yang menghuni usus inang [6-8].

Sebagaimana tercantum dalam grafik garis pada Gambar 1, yang dibuat berdasarkan jumlah makalah yang diterbitkan, grafik tersebut diindeks pada platform PubMed. Grafik bawah Gambar 1 menunjukkan bahwa mikrobiota usus berusia 20 tahun, seperti yang ditunjukkan oleh sedikitnya makalah yang diterbitkan pada tahun 2000 dan jumlah makalah yang diterbitkan pada tahun 2020.

Garis yang menunjukkan evolusi makalah terkait probiotik memiliki kemiringan dan besaran yang serupa. Alasan meningkatnya jumlah makalah di bidang ini mungkin karena banyak peneliti yang bekerja dengan pendekatan "berbasis omics" telah bergabung atau menciptakan peluang baru di bidang mikrobiota [6-9]. Oleh karena itu, ilmu biomedis menghadapi peluang dan perspektif baru untuk skenario baru yang menarik.

Berdasarkan analisis urutan genetik sampel mekonium dan feses [10], pendapat umum adalah bahwa mikrobiota usus dimulai pada bayi baru lahir di bawah pengaruh kondisi kesehatan kesehatan ibu prenatal, usia kehamilan, cara persalinan, jenis pemberian makan. , kualitas lingkungan dan paparan racun (lihat Gambar 2, skema waktu evolusi mikrobiota usus dari bayi hingga orang lanjut usia) [10-14].

Oleh karena itu, setelah komposisi yang tepat terbentuk, komunitas simbiosis dapat dianggap sebagai legiun luar biasa yang terdiri dari 109 hingga 1012 prajurit yang terdiri dari lima filum utama.

Peran pertama mikrobiota usus adalah melindungi inang dari mikroorganisme patogen dan menetralkan efek racun dan/atau obat-obatan [12-14]. Peran kedua adalah menyediakan metabolit/vitamin esensial, memfasilitasi penyerapan ion dan molekul sehingga menghasilkan sumber energi tambahan untuk kolonosit (15).

Misalnya, komponen makanan yang diserap melalui berbagai segmen usus kecil menyediakan asam lemak rantai pendek (SCFA) dan berkontribusi terhadap pengurangan asupan makanan, peningkatan pengeluaran energi, dan peningkatan sensitivitas insulin (lihat di tempat lain untuk rinciannya [16,17]).

Fase ketiga terkait dengan proses trofik (pertumbuhan dan diferensiasi) garis keturunan sel epitel, yang penting untuk pengembangan dan pematangan sistem imunologi yang dimulai pada kehidupan janin [18]. Mengingat penyakit terkait penuaan dapat menjadi konsekuensi dari perubahan pada tahap awal. tahun kehidupan (Gambar 2), analisis mikrobiota pada bayi telah menjadi isu yang menarik [14,19].

Penting untuk ditekankan bahwa kolonisasi mikroba yang tidak memadai selama periode ini dapat menyebabkan disbiosis, yang berdampak pada kesehatan di masa dewasa.

Seperti terlihat pada Gambar 2, gangguan ibu seperti hipertensi, preeklampsia, obesitas, dan kelahiran prematur akan mempengaruhi perkembangbiakan mikrobiota usus bayi baru lahir. Kehamilan yang sehat mendukung perkembangan sistem kekebalan janin selama tahun-tahun pertama kehidupannya [13,20], yang penting karena perkembangan sistem kekebalan tubuh merupakan kondisi kunci untuk kelangsungan hidup jangka panjang.

Dalam hal ini, terdapat konsensus bahwa proses penuaan, terkait dengan kerusakan DNA, secara signifikan mempengaruhi perkembangan dan tingkat keparahan ND. Meskipun mekonium bayi baru lahir sudah menunjukkan kelimpahan filum dan keanekaragaman spesies yang besar, penting untuk menetapkan panduan referensi nilai normal untuk menghasilkan laporan medis [19].

Seperti diilustrasikan pada Gambar 2, komposisi mikrobiota usus pada bayi baru lahir dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor secara berurutan: cara melahirkan (vaginal vs operasi caesar), jenis nutrisi (susu formula vs. menyusui), dan paparan lingkungan terhadap kontaminan (misalnya, bisphenol A. ) [14,20,21] dan racun [22,23]. Selain itu, diketahui bahwa selama tahap kehidupan ini, terjadi pematangan jaringan limfoid terkait usus (GALT) [24].

Selama masa bayi, mikrobiota usus merupakan mediator antarmuka antara faktor internal dan eksternal karena pendekatan pengurutan genetik menunjukkan komposisi bakteri dan ragi mutualistik yang beragam [19]. Mikroorganisme ini melindungi inang dan area terkait dengan pencapaian homeostasis imun pada saat jatuh tempo, yang dikenal sebagai “eubiosis”.

Sebaliknya, istilah "disbiosis" dikaitkan dengan ketidakseimbangan antara mikroorganisme protektif dan patogen, yang membuat inang rentan terhadap beragam penyerang, menghasilkan metabolit yang tidak sehat dan hasil kekebalan yang beragam [25]. Oleh karena itu, tujuan dari tinjauan ini adalah untuk membahas kemungkinan mekanisme dimana proses penuaan dapat menyebabkan ND dan, dalam kasus lain, melindungi orang tersebut selama lebih dari satu abad.

Baru-baru ini, studi epidemiologi memperkirakan bahwa pada tahun 2050, populasi dunia yang berusia lebih dari 60 tahun akan meningkat sebesar 100% [26], yang berarti bahwa tingginya jumlah penyakit neurodegeneratif dan kardiometabolik terkait penuaan juga dapat meningkat dalam proporsi yang sama [27]. Di banyak negara, orang-orang dari segala usia telah terpengaruh oleh globalisasi dan, sayangnya, meninggalkan “pola makan sehat” yang sudah berusia ribuan tahun (misalnya, piramida pola makan Mediterania, dan Asia; lihat Kitab Kejadian 25:8 dalam Alkitab) demi orang-orang Barat yang tidak sehat. -tipe diet [28-30], yang dianggap sebagai faktor negatif.

Telah diketahui bahwa mikrobiota yang seimbang bergantung pada asupan makanan yang baik (kaya serat, sayuran, dan buah-buahan dengan sekresi asam empedu disertai dengan pengurangan asupan L-karnitin, lipopolisakarida (LPS), dan lemak hewani). Beberapa bukti menunjukkan bahwa kebiasaan makan tuan rumah merupakan faktor penentu stres oksidatif dan peradangan.

Lebih khusus lagi, diet rendah protein dikaitkan dengan tingginya tingkat spesies Bifidobacterium dan Lactobacillus [31]. Dalam hal ini, rendahnya tingkat Bacteroidetes dan Clostridium mempertahankan SCFA kompatibel dengan penghalang usus yang berbentuk baik dan selektif (meningkatkan sekresi lendir dengan integritas persimpangan yang ketat), menghindari kondisi kelebihan berat badan yang diakibatkannya [32]. Menariknya, kondisi malnutrisi menyebabkan ketidakseimbangan Bifidobacterium dan Lactobacillus [32], memfasilitasi pertumbuhan bakteri anaerob fakultatif yang berkontribusi terhadap dysbiosis [16,33].

Selain pola makan, mikrobiota usus juga dianggap sangat rentan terhadap penuaan, polutan, kebersihan, dan faktor lingkungan lainnya, seperti merokok, asupan alkohol yang tinggi, dan/atau gaya hidup yang tidak banyak bergerak (seperti yang diilustrasikan pada Gambar 2). Mikrobiota bervariasi sepanjang saluran pencernaan (porsi kecil dan besar) [34].

Namun, metabolisme utama mikroba terjadi di bagian luminal usus besar, yang memvalidasi penggunaan sampel tinja untuk menganalisis komposisi/distribusi mikroba melalui pendekatan mikrobiologis, biokimia, atau genetik.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 sebagai indikator penting stabilitas usus. Oleh karena itu, karena banyaknya variasi antara subjek dari etnis, jenis kelamin, usia, dan status fisiologis yang berbeda, indeks yang lebih akurat masih perlu dibuat untuk analisis yang lebih baik.

Terlepas dari tantangan tersebut, kami memperhitungkan keberadaan setidaknya empat spesies pelindung: Lactobacillus spp. (1 hingga 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 hingga 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 hingga 12%) [37] dan Bifidobacterium spp. (1 hingga 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Bukti lain adalah bahwa sebagian besar individu lanjut usia yang sehat menunjukkan proporsi Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. Di sisi lain, penuaan yang tidak sehat dapat menyebabkan disbiosis [40,41].

Untuk mengatasi masalah ini, penting untuk mengenali relevansi integritas morfofungsional usus dari batas dinding epitel yang ditutupi oleh lendir untuk mencegah masuknya patogen dan bahan kimia yang berasal dari makanan yang tidak diinginkan agar tidak masuk ke dalam sirkulasi sistemik.

Faktor-faktor lain, seperti produksi musin pelindung yang tidak memadai, disfungsi sel dendritik, sambungan ketat yang tidak normal (membahayakan sistem kekebalan tubuh), dan penurunan produksi senyawa bioaktif yang berasal dari makanan yang difermentasi oleh mikroorganisme usus, juga merupakan fenotip khas disbiosis [42].

3. Poros Usus-Otak: Kemajuan Luar Biasa dan Peluang untuk Meningkatkan Pengobatan Disbiosis

Refleks mikrobiota usus-lengkung otak berkomunikasi secara dua arah (melalui sistem saraf otonom langsung, jalur imunologi dan neuroendokrin), yang merupakan struktur penting dalam patofisiologi gangguan neurodegeneratif seperti DA, epilepsi, dan PD, dengan patofisiologi terjadi terutama ketika mikrobiota usus tidak berfungsi [43-45].

Tautan dominan tampaknya melalui saraf vagus, yang terdiri dari sekitar 80% serat aferen (sensorik) dan 20% eferen (motorik) yang menghubungkan organ visceral ke otak [44-47]. Selain itu, dikenal sebagai "persimpangan interaksi neuroimun" (lihat [43]), saraf ini merupakan sensor penting terhadap perubahan metabolit mikrobiota, yang mentransfer informasi usus ke sistem saraf pusat [48].

Secara keseluruhan, sistem ini dapat mengintegrasikan fungsi kognitif dan motorik, memungkinkan terpicunya respons yang disesuaikan atau tidak memadai. Bukti baru menunjukkan bahwa terdapat jalur anti-inflamasi akolinergik melalui serabut saraf vagal (melalui refleks vagus-vagal), meningkatkan integritas fungsional persimpangan ketat antara enterosit dan, oleh karena itu, menghindari kerentanan bocornya usus yang disebabkan oleh disbiosis [43,45].

Di sisi lain, masukan dari situasi stres eksternal (misalnya, reaksi "lawan atau lari") yang melibatkan materi abu-abu periaqueductal [49,50], amigdala, dan hipotalamus dapat menghambat aktivitas saraf vagal. Disfungsi struktur ini dapat disebabkan oleh disbiosis, yang mengganggu saluran cerna, memicu gangguan gastrointestinal (misalnya sindrom iritasi usus besar dan penyakit radang usus) dan/atau ND, seperti dijelaskan di atas [45,51].

Pengaruh mikrobiota pada neuron terkait enterik melampaui partisipasi saraf vagal. Kita juga perlu menyoroti peran penting yang dimainkan oleh kombinasi glukokortikoid dan katekolamin dalam homeostasis usus. Mengenai glukokortikoid, terdapat bukti yang menunjukkan bahwa mikrobiota usus dapat memodulasi hormon kortikosteron yang berhubungan dengan stres (kortisol pada manusia). Misalnya, Sudo dkk. [52] menunjukkan bahwa suplementasi probiotik mengurangi kortikosteron pada tikus bebas kuman.

Menguatkan data ini, hiperkortisolisme diamati pada hewan pengerat bebas kuman [53]. Namun, masih perlu untuk memperjelas kemungkinan jalur yang terlibat dalam hubungan ganda kompleks yang menghubungkan otak, mikrobiota usus, dan fungsi korteks adrenal, yang saling terkait erat [54,55]. Secara paralel, beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa beberapa spesies bakteri dapat menghasilkan katekolamin (misalnya norepinefrin), yang juga berkontribusi terhadap respons simpatis [56,57].

Menariknya, pada tahun 2020, kelompok lain menunjukkan kemungkinan pengatur "ketergantungan mikrobiota" di usus yang dapat mengaktifkan jalur simpatis melalui sirkuit usus-otak [58]. Dengan bertindak melalui mekanisme yang saling melengkapi, diketahui juga bahwa disbiosis usus dapat terlibat dalam overaktivasi sistem renin-angiotensin [59-61] dan mempotensiasi sel target yang mengekspresikan reseptor alfa/beta.

Oleh karena itu, tampaknya masuk akal jika terdapat "lingkaran setan" antara usus dan sistem saraf otonom [62]. Dalam beberapa tahun terakhir, kami fokus pada penyakit kardiovaskular/ginjal dan suplementasi probiotik menggunakan kefir.

Meskipun rincian lebih lanjut tentang kefir dan manfaatnya terhadap ND akan dibahas di bagian lain, penting untuk menunjukkan beberapa mekanisme simpatolitik langsung/tidak langsung yang diamati dalam penyelidikan eksperimental kami pada tikus setelah terpapar bakteri menguntungkan (Gambar 3).

4. Interkoneksi Otak–Jantung–Ginjal: Peran Kefir

Hubungan antara otak dan sistem kardiovaskular telah menjadi fokus penyelidikan dasar dan klinis yang berkelanjutan. Pada akhir abad tersebut, penemuan renin membuka jalan baru bagi hubungan integratif antara otak dan sistem peredaran darah.

Di sini kami meninjau kembali penelitian sebelumnya yang menunjukkan titik-titik integratif yang menghubungkan sistem saraf dengan ginjal, jantung, dan pembuluh darah [47,64,66] dan mendiskusikan interaksi sistemik dua arah (lihat Gambar 3).

Kami berhipotesis bahwa prevalensi disautonomia saraf otonom, disfungsi vaskular, dan tekanan darah tinggi, merupakan suatu kondisi patofisiologis, yang bila dikombinasikan dengan gangguan serebrovaskular dapat berkontribusi atau memperburuk DA yang sedang berlangsung dan penyakit ND kronis atau akut lainnya.

Tinjauan ini menyoroti tindakan terapeutik kefir terhadap aktivitas berlebihan sistem Therenin-angiotensin (RAS), ketidakseimbangan sistem saraf otonom, dan pelemahan disfungsi endotel yang diamati pada model eksperimental hipertensi yang berbeda [9,63,64].

Setelah sekitar 200 tahun penelitian eksperimental dan klinis yang mengarah pada penemuan RAS, angiotensin II dianggap sebagai salah satu zat endogen yang paling integratif dalam tubuh manusia [67-72]. Tindakan homeostatis RAS disediakan oleh sensor ginjal untuk mengurangi natrium dan volume, yang menyebabkan produksi renin ke dalam darah vena dan kemudian mensintesis angiotensin I [69-72].

Peptida ini diubah menjadi bioaktif octapeptida angiotensin II oleh enzim pengonversi angiotensin (ACE) yang meningkatkan efek hipertensi [73-76]. Saat ini, semakin banyak bukti yang menunjukkan hubungan terpadu antara RAS dan sistem saraf otonom, yang merupakan kontributor penting. untuk etiologi hipertensi (lihat Gambar 1 dan 3) [50,77].

Sekitar 30 tahun yang lalu, laboratorium kami menunjukkan dalam model hipertensi yang bergantung pada angiotensin (2K1C) bahwa dominasi sistem vagal yang mengendalikan detak jantung dikalahkan oleh aktivitas simpatis, yang juga mencakup peningkatan ritme dan kekuatan jantung [78]. Mirip dengan kelompok penelitian lain, kami ditantang untuk memasukkan, dalam bidang penelitian utama kami, tindakan integratif antara otak, ginjal, dan sistem kardiovaskular, yang bertujuan untuk memahami etiologi hipertensi primer dan sekunder [68,69,73,74].

Baru-baru ini, kami melaporkan hubungan antara kontrol saraf tekanan darah dan mikrobiota usus. Kelompok kami dan kelompok lain telah mendedikasikan beberapa tahun terakhir untuk menyelidiki hubungan antara disbiosis usus dan hipertensi [14,41,63,64,79,80].

Model hewan (tikus dan tikus) yang menderita hipertensi esensial dan renovaskular digunakan untuk menyelidiki efektivitas kefir probiotik. Dalam model tikus hipertensi spontan (SHR), ditunjukkan bahwa pemberian kefir kronis (selama delapan minggu) menyebabkan penurunan hipertensi yang signifikan dan perbaikan disfungsi endotel melalui pemulihan ketidakseimbangan ROS/NO [7].

Kemudian, kelompok yang sama menunjukkan dalam model eksperimen yang sama bahwa probiotik ini juga melindungi terhadap dampak kontaminan lingkungan [14]. Selain itu, kefir menunjukkan efek serupa dengan inhibitor ACE farmakologis [7,14]. Menariknya, aktivitas anti-ACE ini [65] dan efek antiaterogenik (Gambar 4) [80] dapat dicapai bahkan dengan menggunakan fraksi kefir nonmikroba yang dapat larut. Monteiro dan kolaborator baru-baru ini menerbitkan sebuah makalah yang menunjukkan tindakan antihipertensi dari kefir probiotik [63] .

Para penulis dengan jelas menunjukkan bahwa kefir mencegah tekanan darah tinggi, melalui penghambatan RAS ginjal dan sistemik, pada tikus hipertensi 2K1C (lihat Gambar 3). Efek lain yang luar biasa dari kefir dalam model eksperimental ini termasuk perbaikan struktur nefron dan disfungsi endotel, pelemahan tingkat ROS yang tinggi (plasma dan jaringan ginjal), dan kerusakan arsitektur permukaan aortaendotel [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com