Sistem Dopamin: Wawasan Antara Ginjal dan Otak Ⅲ

Modifikasi DA Otak pada Model Hewan

Itupenurunan filtrasi ginjal pada CKDmengarah ke sebuahakumulasi zat terlarutyang biasanya diekskresikan dalam darah: racun uremik. Yang terakhir ini mungkin terkait denganmanifestasi neurologis[124]. Pada tahun 2012, 146 zat terlarut retensi uremik diidentifikasi oleh European Uremic Toxin Work Group (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/), diklasifikasikan menjadi senyawa kecil yang larut dalam air, senyawa terikat protein, dan molekul perantara. (peptida) pada pasien dengan CKD.

Beberapa model hewan CKD tersedia untuk mempelajari racun uremik dan efek otak. Beberapa di antaranya telah diujikinerja kognitifDansistem DA. Di sini kita akan membahas secara singkat data-data berikut inimodel CKD: (i) nefrektomi 5/6, (ii) diet kaya adenin, (iii) garam DOCAhewan yang menderita hipertensi, (iv) injeksi doksorubisin, (v)hewan penderita diabetes,(vi) model hewan BBS. Selanjutnya, (vii) kita akan membahas secara singkat efek racun uremik yang disuntikkan pada model hewan pada neuron DA.

FORMULASI HERBAL CISTANCHE BARU-CARA ALAMI MENGOBATI CKD

1.Nefrektomi ginjalmemiliki sedikit efek pada norepinefrin otak, DA, atau serotonin [125]. Namun, sinaptosom otak dari hewan dengan nefrektomi ginjal menunjukkan Vmax tirosin hidroksilase (TH) yang lebih rendah, yaitu langkah pembatas laju enzim untuk sintesis DA (126). Selain itu, hewan dengan nefrektomi menunjukkan perubahan aktivitas otak (diindeks oleh ekspresi cFOS) di SN, di mana terdapat neuron DA (127). Berbeda dengan itu, tikus yang dinefrektomi menunjukkan peningkatan norepinefrin dan DA otak secara signifikan (128).

2. Diet kaya adenin, model CKD, tidak mengubah pewarnaan TH di mesencephalon dan striatum [129].

3. Tikus DOCA-garam dan hipertensi ginjal menunjukkan sedikit penurunan aktivitas TH dan DA-beta-hidroksilase di otak [130].

4. Suntikan tunggal doxorubicin (model CKD) menghasilkan penghambatan aktivitas sistem DA khususnya di hipokampus, dengan kemungkinan gangguan fungsi kognitif [131].

5. Model hewan pra-diabetes seperti tikus transgenik PED/PEA dan Prep1 KO mengembangkan bentuk sindrom mirip Parkinson [102, 103] dan modifikasi pada subsistem dopaminergik, yaitu sistem penciuman [106], sebagaimana adanya terjadi pada defisit penciuman yang diamati pada PD [107, 108] dan CKD [109].

6. Mutasi BBS menyebabkan gangguan kognitif pada penyakit ginjal dan mengubah perdagangan reseptor DA [121-123].

7. Homosistein, toksin uremik yang penting [132], juga merupakan salah satu produk degradasi DA [133]. Dalam proses astrositik stripatal tikus dewasa, reseptor adenosin (A2A) dan DA (D2) dapat berinteraksi membentuk kompleks A2A-D2 yang memodulasi pelepasan glutamat. Memang benar, telah ditunjukkan bahwa, selain menghambat aktivasi A2A, homosistein plasma juga dapat menghambat efek reseptor DA D2 [134]. Indoxyl sulfate (IS), toksin uremik lainnya [135], juga terakumulasi di otak melintasi BBB karena perubahan transporter anion organik 3 [136]. IS berkontribusi terhadap gangguan homeostasis SSP dan kerusakan saraf melalui mekanisme yang meningkatkan peradangan dan stres oksidatif pada sel glial (137). Tikus yang diobati dengan IS menunjukkan perubahan pada sistem monoaminergik dan gangguan kognitif [129, 138]. Paparan IS kronis menyebabkan perubahan konsentrasi DA dengan memburuknya aktivitas motorik dan memori spasial karena peningkatan sensitivitas terhadap stres [138].

CKD dan Brain DA: Peran Elemen Ca dan Trace

CKD disertai dengan penyakit otak yang melibatkan neuron DA. Memang benar, pasien dengan CKD memiliki peningkatan risiko PD (ditandai dengan hilangnya neuron DA mesencephalic) [139]. Selain itu, defisiensi DA bertanggung jawab atas gangguan kognitif (140). Namun, hubungan antara neuron CKD dan DA tidak jelas dan mungkin disebabkan oleh beberapa elektrolit, elemen jejak, dan molekul yang terakumulasi di CKD.

Memang benar, CKD disertai dengan beberapa komplikasi. Di antaranya, defisiensi vitamin D dan hiperparatiroidisme sering terjadi, yang mengakibatkan perubahan metabolisme Ca dan fosfor. Selain itu, pasien CKD dapat mengumpulkan elemen (aluminium [141], mangan, tembaga) [142, 143] di daerah otak. Peningkatan hormon paratiroid (PTH) berkorelasi lemah dengan penurunan kognitif pada populasi dengan hiperparatiroidisme primer [144]. Saat ini, tidak ada hubungan antara neuron PTH dan DA. Namun, kadar PTH berkorelasi dengan kadar Ca plasma, yang mungkin berimplikasi pada defisit kognitif, seperti yang dibahas di bawah.

Sebaliknya, penurunan vitamin D dikaitkan dengan gangguan kognitif [145], suplementasinya mungkin meningkatkan kognisi [146], meskipun studi genetik tidak mengkonfirmasi hubungan ini [147]. Selain itu, pada model hewan, vitamin D bersifat neuroprotektif untuk neuron DA (148). Oleh karena itu, penurunan vitamin D pada CKD dapat menyebabkan disfungsi dopaminergik. Koreksi defisiensi vitamin D pada CKD (menggunakan kolekalsiferol atau pengobatan serupa) dapat menyebabkan kadar Ca plasma tinggi (terutama dengan adanya PTH yang tinggi). Laporan kasus menunjukkan bahwa peningkatan kadar Ca plasma berhubungan dengan gangguan kognitif, dan pengobatannya dengan cinacalcet (dalam kasus peningkatan PTH) membalikkan penurunan tersebut [149]. Selain itu, peningkatan Ca juga tidak diinginkan karena risiko kalsifikasi pembuluh darah otak, terutama dengan adanya fosfat tinggi.

Di masa lalu, kasus-kasus penyakit ginjal stadium akhir yang terisolasi ditandai dengan akumulasi aluminium di tulang, otak, dan jaringan lain, kemungkinan berasal dari obat-obatan yang mengandung aluminium atau air dialisis yang terkontaminasi [142]. Hal ini dianggap bertanggung jawab atas sindrom neurologis yang disebut "ensefalopati dialisis" atau "demensia dialisis" [14, 141] dan mungkin pada penyakit neurodegeneratif seperti multiple sclerosis, penyakit Alzheimer, dan PD [150]. Diusulkan juga bahwa aluminium dapat menyebabkan disfungsi otak melalui disregulasi neurotransmisi katekolamin termasuk DA (151), meskipun tidak melalui pengikatan langsung (152). Mineral lain, yang sering kurang dipertimbangkan, yang mungkin terakumulasi pada pasien dengan CKD adalah mangan [143]. Kelebihan mangan dapat bersifat neurotoksik bagi manusia, mempengaruhi area spesifik SSP termasuk ganglia basalis, menyebabkan munculnya gejala ekstrapiramidal yang menunjukkan degenerasi neuron dopaminergik [153].

CKD dan DA Otak: Peran Asam Urat

Asam urat adalah bagian yang sangat menarik dalam hubungan antara CKD dan disfungsi dopaminergik. Karena sekitar 70% asam urat diekskresikan oleh ginjal, hiperurisemia terjadi ketika fungsi ginjal memburuk. Hiperurisemia kecil kemungkinannya berperan dalam perkembangan penyakit ginjal. Asam urat serum berhubungan dengan timbulnya hipertensi pada pasien hiperurisemia. Hiperurisemia berhubungan dengan CKD, dan merupakan faktor risiko gagal ginjal pada populasi umum; ini juga merupakan faktor prognosis buruk fungsi ginjal pada nefropati IgA [154].

Asam urat berkorelasi dengan mikroarsitektur sel tubulus ginjal [116]. Sel-sel ini menunjukkan aspek-aspek khusus seperti ekspresi protein UCP2 tingkat tinggi, yang terlibat dalam pelepasan mitokondria. Ekspresi UCP2 pada sel tubulus proksimal dapat menjelaskan kecenderungan relatifnya terhadap kerusakan pada kondisi patologis termasuk penyakit hipertensi [155], yang dapat disebabkan oleh hiperurisemia [156]. Sel-sel tubulus ini memiliki sistem pengatur metabolisme yang unik: selain UCP2, mereka juga menampung enzim DPP-4 [157], yang bertanggung jawab untuk mendegradasi inkretin, kemokin, faktor pertumbuhan hematopoietik, dan neuropeptida [158]. Mereka dapat digantikan oleh sel induk [159], populasi sel belum matang yang terdapat di sebagian besar jaringan seperti tulang rawan [160], sumsum tulang, dan otak [161]. Mengingat peran kompleks sel tubular ini, tidak mengherankan jika peningkatan asam urat merupakan salah satu gejala awal CKD.

Kadar asam urat tampaknya memiliki hubungan fungsi berbentuk U dengan fungsi otak. Kadar asam urat yang tinggi dapat menyebabkan demensia vaskular [162], sedangkan kadar asam urat yang rendah dapat menyebabkan demensia Alzheimer dan Parkinson [162]. Saat ini, masih belum jelas apakah hipourisemia yang disebabkan oleh obat hipourisemik dosis tinggi (misalnya allopurinol) pada CKD dapat menyebabkan degenerasi neuron DA, terutama mengingat peran antioksidan dan neuroprotektif dari zat ini [115, 163].

Aksi Perifer DA dan Peran Vasopresin

DA juga mempunyai tindakan periferal yang penting selain mengatur berbagai fungsi sentral. Ini memiliki pengaruh yang jelas pada eGFR. Memang pada pasien gagal ginjal, obat dopaminergik juga memberikan efek positif pada fungsi ginjal sehingga menyebabkan penurunan kadar kreatinin darah dan peningkatan GFR. Efek positif dari agonis D1 selektif (khususnya Fenoldopam) telah ditunjukkan [164]. Mekanismenya masih belum jelas tetapi, menurut penelitian baru-baru ini, agonis reseptor D1 selektif seharusnya mampu menurunkan regulasi ekspresi gen nlrp3 yang mengkode protein inflamasi. Selain itu, mereka akan mampu mengurangi infiltrasi inflamasi di ginjal dan produksi sitokin inflamasi (TNF-a, IL6, IL1b) sehingga memungkinkan peningkatan fungsi ginjal [165]. Menariknya, nlrp3 lebih banyak diekspresikan pada subjek dengan nefropati diabetik, sehingga penurunan regulasi dapat menunda kerusakan ginjal pada subjek diabetes (166).

Selain itu, DA dapat meningkatkan filtrat ginjal, melalui vasodilatasi arteri ginjal pada pasien dengan curah jantung yang tidak mencukupi dan gagal jantung lanjut [167]. Sangat mudah untuk memahami bahwa pasien CKD mempunyai lingkaran setan yang melibatkan disfungsi dopaminergik dan memburuknya fungsi ginjal. Peningkatan eGFR yang disebabkan oleh DA disebut "cadangan ginjal" dan merupakan mekanisme kerja DA bersama dengan zat lain termasuk beberapa asam amino yang ada dalam makanan dan vasopresin, hormon antidiuretik yang diproduksi oleh hipotalamus dan disekresi oleh kelenjar hipofisis posterior. [168]. Telah terlihat bahwa, di antara berbagai fungsi vasopresin, terdapat peningkatan pelepasan DA dari neuron dopaminergik [169]. Bahkan DA dapat menyebabkan peningkatan kadar vasopresin [170]. Hal ini menarik karena, berdasarkan penelitian terbaru, perubahan eGFR tidak hanya disebabkan oleh penurunan jumlah glomeruli saja tetapi juga karena perubahan fungsional [171]. Dalam konteks ini, disfungsi dopamin bisa menjadi penting. Di antara fungsi vasopresin di ginjal yang kurang diketahui, regulasi sekresi Ca di tubulus yang menurut penelitian terbaru meningkat ketika kadar hormon antidiuretik rendah [172]. Perubahan homeostasis Ca ini mungkin juga relevan untuk sindrom hiperkalsiurik seperti batu ginjal (173).

Obat DA dan Penyakit Ginjal

Agonis dopaminergik digunakan untuk pengobatan PD [174] dan kelainan lain yang sering menyertai CKD, seperti sindrom kaki gelisah (RLS) [175]. Memang benar, obat agonis DA diindikasikan untuk beberapa komplikasi neurologis CKD seperti RLS dan gangguan tidur [176, 177]. Di antara obat-obatan yang digunakan untuk mengatasi komplikasi ini, pramipexole, suatu agonis yang menargetkan reseptor DA D3, adalah salah satu yang tampaknya memiliki kemanjuran terbesar dalam pengobatan RLS [178]. Oleh karena itu, disfungsi neuron DA mungkin terlibat dalam disfungsi neurologis CKD yang sering terjadi ini. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi efektivitas agonis DA terhadap gangguan kognitif pada pasien CKD.

Kesimpulan

DA memediasi fungsi motorik dan fungsi kognitif, dan ini berasal dari efeknya pada tulang dendritik di wilayah otak besar. Beberapa bukti dalam literatur menunjukkan bahwa neuron dopaminergik mungkin mengalami disfungsi pada CKD. Namun demikian, data model hewan tidak jelas dan banyak pengamatan menunjukkan sedikit relevansi sistem dopaminergik pada gangguan kognitif terkait CKD. Namun, gangguan tidur yang umum pada CKD, RLS, membaik dengan obat dopaminergik. CKD menyebabkan gangguan kognitif dan fisik, terutama pada orang dewasa yang lebih tua. Masih harus dipastikan peran sistem DA dalam disfungsi motorik halus yang diamati pada CKD, seperti tremor, perubahan gaya berjalan, dan apnea tidur sentral.

Pernyataan Benturan Kepentingan

Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dinyatakan.

Sumber Pendanaan Tidak ada dana untuk penelitian ini.

Kontribusi Penulis PM dan AdD menulis dan mengedit naskah; VB dan GB: pengumpulan dan interpretasi data; PM dan GM: revisi studi; PM, AddD, dan VB: revisi dan penyuntingan kajian. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

Referensi

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, dkk. Stratifikasi risiko kematian pada penyakit ginjal kronis: satu ukuran untuk segala usia? J Am Soc Nefrol. 2006 Maret;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Penyakit ginjal kronis dan populasi menua. J Ren Peduli. 2014 12 April;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Mengintegrasikan pedoman, CKD, multimorbiditas, dan orang dewasa yang lebih tua. Am J Dis Ginjal. Maret 2015;65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ, dkk. Rawat inap di antara orang dewasa dengan penyakit ginjal kronis di Amerika Serikat: studi kohort. Kedokteran PLoS. 2020 Des;17(12):e1003470.

5 JA Pertama, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y, dkk. Prevalensi dan faktor yang berhubungan dengan multimorbiditas pada pasien perawatan primer dengan penurunan fungsi ginjal. PLoS Satu. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X, dkk. Fungsi ginjal dan risiko demensia pada orang lanjut usia yang tinggal di komunitas: studi penuaan Shanghai. Alzheimer Res Ada. 2021 11 Januari;13(1):21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Penyakit ginjal kronis: definisi, epidemiologi terkini, stadium, dan mekanisme peningkatan risiko kardiovaskular. J Clin Hipertensi. April 2021; 23(4):831–4.