Aktivitas Peningkatan Antidepresan Dan Kognitif Dari Cistanche Ramuan Tradisional Cina

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Dongfang Wang,1 Haizhen Wang,2 dan Li Gu2

1. Perkenalan

Depresi dan gangguan mood terkait, dengan perkiraan 12-17 persen dari populasi mengalami setidaknya satu episode dalam seumur hidup, adalah salah satu penyebab utama kecacatan mental dan dianggap sebagai salah satu masalah kesehatan masyarakat utama di seluruh dunia [1]. Relevansi khusus, sebagian besar pasien dengan depresi menderita kehilangan ingatan, masalah konsentrasi, penurunan energi atau kelelahan, kehilangan minat atau kesenangan dalam hobi dan aktivitas, kesulitan tidur, bangun pagi-pagi, atau tidur berlebihan. Meskipun substrat saraf untuk kelainan pada depresi dan sindrom terkait tidak jelas, secara umum diterima bahwa penurunan neuroplastisitas dan ketahanan seluler menimbulkan patofisiologi depresi dan pengobatan yang berhasil mungkin tergantung pada intervensi tingkat neurotransmitter [2]. Pendekatan pengobatan depresi pada dasarnya didasarkan pada sistem monoamine klasik

hipotesis, yang mengklaim bahwa disregulasi monoamina terutama serotonin (5-HT) dan norepinefrin (NE) berkontribusi pada patogenesis depresi, dan intervensi sistem neurotransmitter dengan agonis dopamin dan modulator dopamin-noradrenergik akan meringankan gejala depresi berat. gangguan [3]. Meskipun diresepkan secara luas, kemanjuran kuratif antidepresan dipertanyakan dan efek sampingnya tidak dapat diabaikan karena sebagian besar pasien tidak menanggapi manipulasi sistem monoamina [4]. Baru-baru ini, teori baru tentang patogenesis depresi menunjukkan bahwa beberapa sistem, termasuk jalur inflamasi, jalur stres oksidatif, aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), sistem metabolisme dan bioenergi, jalur neurotropik, sistem glutamat, sistem opioid, dan sistem kolinergik, terkait erat dengan terjadinya depresi [3]. Bukti menunjukkan bahwa beberapa intervensi target menghasilkan kemanjuran yang lebih baik daripada satu intervensi target tunggal [5]. Terapi baru berdasarkan teori disregulasi sistem ganda sangat dibutuhkan.

Produk herbal dilaporkan dikonsumsi lebih dari setengah populasi AS [6]; minat dan permintaan untuk ramuan atau produk herbal sebagai cara tambahan untuk mengobati depresi tumbuh di seluruh dunia. Beberapa tanaman medis ditemukan menunjukkan efek menguntungkan yang menghilangkan depresi. Herbal yang dilaporkan memiliki efek menekan depresi dan meningkatkan fungsi kognitif termasuk seabuckthorn [7], Ginkgo biloba [8], Piper nigrum [9], Hypericum perforatum [10], Griffonia simplicifolia [11]. Pemberian kombinasi asam ferulat dan piperin menunjukkan efek seperti antidepresan sinergis pada tikus dengan memanipulasi sistem monoaminergik [7]. Albiflorin dicirikan oleh afinitas selektif yang tinggi terhadap reseptor neurotransmitter dan transporter dan secara signifikan meningkatkan konsentrasi ekstraseluler 5-HT dan NE di hipotalamus tikus yang bergerak bebas [12]. Ramuan medis Melissa officinalis L. meredakan perilaku depresi tikus dengan mengerahkan pengaruh pada tingkat neurotransmitter serotonergik [13]. Tumbuhan atau ramuan ini, dikembangkan sebagai pengobatan alternatif untuk depresi, membantu meringankan gejala depresi dan menyediakan sumber baru untuk pengembangan obat antidepresan.Herbal Cistanchespesies, didistribusikan di tanah gersang dan gurun bagian utara Cina, adalah ramuan obat tradisional Cina dan banyak digunakan untuk mengobati berbagai penyakit selama lebih dari 1,000 tahun di Cina. Kemanjuran ganda dariramuan Cistancherebusan berkisar antara afrodisiak [14], meningkatkan kekebalan [15], antioksidan [16], dan sifat hepatoprotektif [17]. Decoctions C. deserticola menginduksi enzim steroidogenik testis [18], meningkatkan respon ereksi penis, dan memperpendek periode laten reaksi ereksi pada tikus yang dikebiri [19].Herbal Cistanchetelah dilaporkan menghambat aktivitas neuron dopaminergik dengan mengatur gen penghambat apoptosis dan faktor neurotropik [20]. C. tubulosa decoctions mengubah disfungsi kognitif yang disebabkan oleh A 1-42 melalui pemblokiran deposisi amiloid dan menghidupkan kembali fungsi neuron dopaminergik kolinergik dan hipokampus [21]. Sifat neuroprotektif dariherbal Cistanchemenyiratkan potensi terapeutik dalam penyakit yang berhubungan dengan kognitif. Depresi adalah mode umum campuran reaksi emosi dengan kelupaan dan penurunan kognitif sebagai gejala umum [22].Herbal Cistancheumumnya digunakan sebagai obat tradisional Tiongkok untuk mengobati pelupa; Selain itu, laporan terbaru menunjukkan bahwa pemberian awal dewasa awal dari tepung jagung yang dilengkapi dengan C. tubulosa bermanfaat untuk promosi umur panjang dan pembelajaran terkait penciuman dan peningkatan memori pada model Drosophila nonvertebrata [23]. Fakta-fakta ini menunjukkan properti meningkatkan kognitif ramuan Cistanche; di sini, dalam penelitian ini, untuk pertama kalinya kami mengkarakterisasi sifat antidepresan dan hubungannya dengan aktivitas peningkatan kognitif pada model mamalia dengan mengatur sistem monoamina dan sumbu HPA. Menerangi sifat antidepresan dan mekanisme awal ramuan Cistanche dapat memperluas spektrum aplikasiramuan Cistanche, yang dapat dikembangkan sebagai obat alternatif untuk depresi.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Bahan Tanaman dan Persiapan Rebusan. C. deserticola YC

Ma diperoleh dari Daerah Otonomi Nei Mongol, Cina; C. tubulosa diperoleh dari Daerah Otonomi Uygur Xinjiang, Cina. Sebelum direbus, herba (C. deserticola YCMa atau C. tubulosa) diperiksa untuk mendeteksi kandungan echinacoside dan verbascoside menggunakan HPLC (high-performance liquid chromatography) (Milford, MA, Waters, USA), dan produk yang memenuhi syarat (menurut to Pharmacopoeia of the People's Republic of China) digunakan untuk percobaan hewan. Rebusan diperoleh berdasarkan metode penguapan air yang dikembangkan oleh Pusat Penelitian Teknik Makanan dan Kesehatan Kementerian Pendidikan Negara, Universitas Sun Yat-sen. Cistanche deserticola YCMa kering 125 g dihaluskan dan diayak dengan ayakan 120-mesh kemudian serbuk dilarutkan dalam 3 L air ultra murni, dipanaskan

pada 100∘C selama 2 jam, kemudian didinginkan hingga suhu kamar, dan diayak; supernatan didaur ulang. Endapan kemudian dilarutkan dalam 2 L air ultra murni dan kemudian dipanaskan selama 1,5 jam dan didinginkan seperti disebutkan di atas untuk mendaur ulang supernatan; sedimen kemudian digunakan untuk mendaur ulang supernatan. Kandungan semua supernatan diperkaya dengan rotary vacuum evaporator pada suhu 60∘C; akhirnya konsentrasi obat kasar ditetapkan sebagai 0,5 g/ml dan produk disimpan pada suhu -20∘C.

2.2. Echincoside dan Verbascoside Assay dengan Analisis HPLC.

HPLC (kromatografi cair kinerja tinggi) digunakan untuk mengukur uji kualitatif dan kuantitatif echinacosida dan verbaskosida; verbascoside (kemurnian > 93 persen ) dan echinacosida (kemurnian > 93 persen ) dibeli dari National Institutes for Food and Drug Control (Beijing, China) dan digunakan sebagai kontrol standar.

2.3. Perawatan Hewan dan Perilaku Eksperimental.

Subjek adalah tikus Kunming jantan SPF (bebas patogen spesifik) dengan berat 21∼25 gram, yang dipasok oleh Pusat Hewan Eksperimental Medis Provinsi Guangdong. Hewan-hewan itu ditempatkan di kandang plastik (sepuluh per kandang); kondisi lingkungan diatur sebagai berikut: kelembaban 40∼70 persen, suhu ruang 21 ± 1∘C, dan periode terang-gelap 12 jam: 12 jam. Semua percobaan hewan telah disetujui oleh Komite Etika Hewan Universitas Sun Yat-sen.

2.4. Uji Suspensi Ekor.

Uji suspensi ekor dilakukan sesuai dengan protokol yang dijelaskan oleh Cryan et al. [24] dengan sedikit perubahan. Singkat cerita, pada hari ke-21, mencit digantung ekornya menggunakan tiang gantungan logam yang diikatkan dengan kateter nilon, dengan ketinggian kepala 50 mm dari lantai. Tikus digantung pada pengait pada pita perekat 10∼20 mm dari ujung ekornya dan diisolasi secara akustik dan visual dengan papan berdinding papan. Gerakan tubuh tikus dicatat dan gerakan pernapasan diabaikan. Sebelum hari percobaan, tikus ditangguhkan selama 8 menit untuk adaptasi.

3. Hasil

3.1. Penentuan Kandungan Bahan Bioaktif Utama pada Sampel C. deserticola YCMa dan C. tubulosa. Glikosida fenilethanoid seperti echinacoside dan verbascoside umumnya dianggap sebagai bahan bioaktif utama; maka kandungan echinacoside dan verbascoside dalam sampel C. deserticola YCMa dan C. tubulosa ditentukan dengan HPLC. Kromatogram HPLC ditunjukkan pada Gambar 1, dan hasilnya menunjukkan bahwa kandungan total glikosida fenilethanoid dari C. deserticola YCMa kira-kira dua kali lipat dari C. tubulosa. Bobot echinacoside dan verbascoside, masing-masing, menyumbang 1,27 ± 0.009 persen dan 0.52 ± 0.0{ {21}}3 persen bubuk dibuat dari C. deserticola YCMa dan 19,81 ± 0,66 persen dan 2,45 ± 0,12 persen bubuk dibuat dari C. tubulosa. Bobot echinacoside dan verbascoside, masing-masing, menyumbang 0.90 ± 0.001 persen dan 0,20 ± 0,001 persen dari rebusan C. deserticola YCMa dan 5,90 ± 0,12 persen dan 0,54 ± 0,05 persen bubuk dibuat dari C. tubulosa (Tabel 1).

3.2. Rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa Menurunkan Tingkat Stres dan Depresi. Uji suspensi ekor (TST) adalah metode cepat dan klasik untuk menilai efek antidepresan obat pada tikus [24]; dalam penelitian ini, status tidak bergerak, yang disebabkan oleh stres jangka pendek dan tak terhindarkan karena digantung oleh ekor, digunakan sebagai sifat untuk mencerminkan tingkat depresi tikus. Kami memeriksa apakah rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa dapat membalikkan imobilitas dan mendorong terjadinya perilaku terkait pelarian. Dibandingkan dengan kelompok kontrol, masa imobilitas kelompok stres meningkat 27,4 persen; dibandingkan dengan kelompok stres, kelompok yang diberi perlakuan ramuan C. deserticola YCMa konsentrasi sedang dan tinggi menunjukkan penurunan periode imobilitas yang signifikan secara statistik masing-masing sebesar 44,1 persen dan 56,1 persen ; kelompok yang diberi perlakuan konsentrasi sedang, tinggi

Rebusan herba C. tubulosa menunjukkan penurunan masa imobilitas yang signifikan secara statistik masing-masing sebesar 41,9 persen dan 47,7 persen (Gambar 2). Hasil ini menunjukkan bahwa rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa dapat menurunkan tingkat stres dan depresi mencit, dan rebusan C. deserticola YCMa menunjukkan khasiat yang sedikit lebih tinggi daripada rebusan C. tubulosa.

3.3. Rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa Meningkatkan Pembelajaran Spasial dan Memori Mencit. Orang-orang (baik remaja dan dewasa) yang menderita depresi cenderung menderita ketidakmampuan belajar [28]; rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa terbukti mengurangi tingkat stres dan depresi; kemudian kami memilih untuk menilai apakah rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa dapat mempengaruhi pembelajaran spasial dan memori dengan menggunakan model labirin air Morris, yang diterapkan secara luas dalam menilai pembelajaran spasial dan fungsi memori area otak terkait [29] . Jejak gerak diklasifikasikan menjadi empat selama latensi pencarian; lintasan garis lurus menunjukkan tikus menunjuk dengan tepat posisi platform penyelamatan, lintasan kecenderungan menunjukkan bahwa tikus menunjukkan orientasi yang pada dasarnya benar, dan lintasan tipe tegang menunjukkan bahwa tikus berada dalam periode pelatihan awal atau menderita demensia, mencoba untuk menemukan tempat sasaran berdasarkan insting; lintasan pencarian acak menunjukkan bahwa tikus memiliki kemampuan penentuan posisi yang rendah dan mencari tempat target tanpa tujuan. Data diperoleh sesuai dengan kriteria.

Pengaruh decoctions C. deserticola YCMa dan C. tubulosa pada pembelajaran ruang dan kemampuan memori dari tikus yang menahan stres ditunjukkan pada Gambar 3. Setelah uji suspensi ekor, tikus menunjukkan periode latensi yang diperpanjang secara signifikan. Dibandingkan dengan kelompok stres, mencit yang diberi perlakuan C. deserticola YCMa dosis sedang dan tinggi dan rebusan C. tubulosa dosis rendah menunjukkan periode latensi yang lebih pendek; frekuensi tikus berenang di platform tersembunyi diregulasi secara signifikan pada kelompok yang diobati dengan rebusan C. deserticola YCMa dosis sedang dan tinggi. Hasil ini menunjukkan bahwa tikus yang stres mendapat manfaat dari pemberian ramuan ramuan Cistanche dan menunjukkan peningkatan pembelajaran spasial dan memori.

3.4. Rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa Menurunkan Aktivitas Monoamine Oksidase. MAO mengkatalisis deaminasi oksidatif amina seperti tyramine, catecholamine, dan 5-hydroxytryptamine (5-HT) di otak dan jaringan perifer; penghambatan hasil aktivitas MAO dalam kemanjuran antidepresan [30]. Kami berusaha menjelaskan efek antidepresan oleh C. deserticola YCMa dan C. tubulosa; kemudian aktivitas MAO di otak ditentukan. Setelah uji suspensi ekor, aktivitas MAO diregulasi secara signifikan; aktivitas MAO pada kelompok yang diberi suspensi ekor kemudian dilanjutkan dengan dosis sedang dan tinggi

rebusan dari C. deserticola YCMa menunjukkan penurunan yang signifikan sekitar 13,9 persen 12,3 persen; Aktivitas MAO pada kelompok yang diberi suspensi ekor dan kemudian rebusan C. tubulosa dosis tinggi menunjukkan penurunan yang signifikan sekitar 13,2 persen (Gambar 4). Data menunjukkan bahwa rebusan dari C. deserticola YCMa dan C. tubulosa dapat menghambat aktivitas MAO dan dapat berkontribusi pada antidepresan.

efek, dan rebusan C. deserticola YCMa menunjukkan kemanjuran yang lebih kuat daripada C. tubulosa.

3.5. Pemberian Rebusan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa Mengakibatkan Upregulation Konsentrasi Dopamin Pusat dan Downregulation Konsentrasi Kortikosteron Serum. Tingkat DA dan NE di

sistem saraf pusat diukur untuk menentukan rangsangan saraf. Setelah 4 minggu uji suspensi ekor, dibandingkan dengan kelompok stres, tingkat DA kelompok yang diobati dengan dosis sedang C. deserticola YCMa telah diregulasi secara signifikan masing-masing sebesar 43,5 persen ; tingkat DA dari kelompok yang diobati dengan C. tubulosa dosis sedang juga meningkat secara signifikan (Gambar 5(a)). Tingkat NE sedikit diregulasi pada kelompok yang diobati dengan rebusan kedua herbal dibandingkan dengan kelompok stres, dan tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan (Gambar 5(b)). Hasil ini mungkin menjelaskan mekanisme molekuler dari efek antidepresan dari ramuan Cistanche.

Adrenocorticotropic hormone (ACTH), hormon polipeptida yang diproduksi dan disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior, merangsang sekresi glukokortikosteroid dengan bekerja pada korteks adrenal, zona fasciculata [31]; kortikosteron, hormon steroid yang diproduksi oleh korteks kelenjar adrenal, terlibat dalam pengaturan proses fisiologis seperti peningkatan energi, reaksi kekebalan, dan respons stres [32], jadi kami memilih untuk mempelajari efek ramuan ramuan pada sumbu HPA. Dan konsentrasi ACTH dan kortikosteron dalam serum diukur. Setelah 4 minggu uji suspensi ekor, ACTH dan konsentrasi kortikosteron dari kelompok stres diregulasi secara signifikan (Gambar 6). Tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada kelompok perlakuan rebusan ramuan Cistanche dibandingkan dengan kelompok stres (Gambar 6 (a)). Dibandingkan dengan kelompok stres, konsentrasi serum kortikosteron dari kelompok yang diobati dengan rebusan C. deserticola YCMa dosis sedang dan tinggi diturunkan regulasinya secara signifikan; konsentrasi kortikosteron dari kelompok yang diobati dengan C. tubulosa dosis tinggi diturunkan regulasinya tetapi tidak menjadi perbedaan statistik yang signifikan C. deserticola YCMa dan C. tubulosa dapat mengurangi konsentrasi serum kortikosteron dan mungkin terlibat dalam pengaturan aksis HPA, dan rebusan C. deserticola YCMa menunjukkan kemanjuran yang lebih kuat daripada C. tubulosa.

4. Diskusi

Dalam penelitian ini, aktivitas antidepresan dan peningkatan memori dan pembelajaran ramuan Cistanche didefinisikan, yang mungkin menjelaskan fungsi ramuan Cistanche dan memberikan petunjuk untuk memperluas jangkauan aplikasi terapeutik. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa ramuan Cistanche adalah obat Cina multifungsi dengan aktivitas biologis antipenuaan, antioksidan, estrogenik, antiosteoporosis, afrodisiak, dan efek anti-inflamasi [33]. Herb Cistanche telah diakui sebagai pengobatan untuk defisiensi ginjal, infertilitas, dan sembelit kronis (Komite Farmakope China, 2010). Ramuan ramuan Cistanche terdiri dari minyak atsiri, glikosida fenilethanoid nonvolatil (PeGs), iridoid, lignan, alditol, oligosakarida, dan polisakarida. Echinacoside dan verbascoside umumnya dipandang sebagai bahan bioaktif utama [34]. Ada empat spesies utama Cistanche termasuk C. deserticola YCMa, C. tubulosa, Cistanche Sinensis G. Beck, dan Cistanche salsa var. albiflorashi dkk. [35]; kami memilih C. deserticola YCMa dan C. tubulosa sebagai model kami untuk menentukan kandungan PeGs, dan C. deserticola YCMa memiliki kandungan PeGs yang lebih tinggi (Gambar 1), yang dapat menjelaskan kemanjuran yang lebih tinggi dari C. deserticola YCMa. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kandungan bahan bioaktif utama menentukan khasiat ramuan Cistanche.

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa produk ramuan Cistanche bermanfaat untuk mengobati gangguan neurodegeneratif dengan meningkatkan faktor pertumbuhan saraf (NGF) di hipokampus tikus [36, 37], tetapi tidak ada penelitian yang dilaporkan tentang aktivitas belajar antidepresan dan kognitif ramuan Cistanche di model mamalia. Dalam penelitian ini, ramuan ramuan Cistanche terbukti efektif untuk mengurangi tingkat stres dan secara substansial meningkatkan perilaku bertahan hidup dalam uji suspensi ekor (Gambar 2) dan meningkatkan pembelajaran spasial dan kapasitas memori dalam model labirin air (Gambar 3). Lin dkk. membuktikan bahwa ramuan Cistanche meningkatkan memori terkait penciuman dalam model lalat buah [23]; kami memfokuskan penelitian kami pada efek antidepresan dan mengadopsi model hewan yang berbeda; hasilnya membuktikan bahwa ramuan Cistanche meningkatkan jenis varian fungsi kognitif, yaitu, kemampuan belajar spasial pada tikus. Menurut teori monoamine, pengalaman stres dan depresi terkait erat dengan tingkat neurotransmiter monoamine di otak, seperti DA, NE, 5-HT, dan epinefrin [38]. Dan kami menemukan bahwa ramuan ramuan Cistanche dapat merusak aktivitas MAO (Gambar 4) dan menambah konsentrasi DA pusat (Gambar 5(a)). Anehnya, konsentrasi 5-HT sentral diturunkan oleh pengobatan rebusan ramuan Cistanche (data tidak ditampilkan), karena penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penurunan aktivitas 5-HT sentral dikaitkan dengan depresi [39]. Disregulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal sering dikaitkan dengan depresi [40], intervensi dengan sistem reseptor glukokortikoid (GR) berhasil membalikkan fenotipe depresan pada tikus [41], dan kami menemukan bahwa ramuan Cistanche secara signifikan meringankan serum

konsentrasi CORT (Gambar 6(b)). Modulasi sistem monoamina dan aksis HPA keduanya berkontribusi pada efek antidepresan ramuan Cistanche. Echinacosida dapat melewati sawar darah-otak dengan bebas dan bekerja pada sistem saraf pusat [42], yang mungkin menjelaskan mengapa ramuan ramuan Cistanche memiliki fungsi antidepresan. Untuk pertama kalinya, kami mengkarakterisasi properti antidepresan dan hubungannya dengan aktivitas peningkatan kognitif pada model tikus, dan mekanisme awal dieksplorasi. Namun, mekanisme sifat antidepresan Cistanche belum diklarifikasi pada tingkat molekuler, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme antidepresan komprehensif ramuan Cistanche.

Mengingat bahwa ramuan ramuan Cistanche adalah campuran senyawa, mungkin ada beberapa cara ramuan ramuan Cistanche memberikan efek antidepresan dan meningkatkan kemampuan belajar. Stres oksidatif mempengaruhi banyak fungsi seluler neuron, dan kelebihan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) menyebabkan kerusakan sel, apoptosis, dan kematian [43]. Echinacosida yang diekstraksi dari batang C. salsa menunjukkan efek neuroprotektif dengan mengurangi produksi ROS dan apoptosis yang dimediasi mitokondria [44]; acteoside, senyawa antioksidan yang sangat kuat, mungkin sebagian bertanggung jawab atas efek neuroprotektif [45]. Selain metode rebusan tradisional, penerapan metode farmasi modern seperti kapsul glikosida pelepasan terkontrol dapat meningkatkan efek rebusan herbal, karena bahan bioaktif dapat dicerna dan didegradasi oleh saluran pencernaan [37].

5. Kesimpulan

Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa rebusan C. deserticola

YCMa dan C. tubulosa menunjukkan efek antidepresan dan meningkatkan pembelajaran spasial dan kemampuan memori dalam model tikus, dan decoctions C. deserticola YCMa dan C. tubulosa memiliki dampak signifikan pada sumbu HPA;

C. deserticola YCMa menunjukkan fungsi farmakologis yang lebih kuat. C. deserticola dan C. tubulosa berpotensi untuk dikembangkan sebagai obat terapi alternatif untuk depresi.

Referensi

[1] RC Kessler, KA McGonagle, S. Zhao et al., "Prevalensi seumur hidup dan 12-bulan gangguan kejiwaan DSM-III-R di Amerika Serikat: hasil dari Survei Komorbiditas Nasional," Arsip Umum Psikiatri, vol. 51, tidak. 1, hlm. 8–19, 1994.

[2] HK Manji, GJ Moore, G. Rajkowska, dan G. Chen, "Neuro-plastisitas dan ketahanan seluler dalam gangguan mood," Molecular Psychiatry, vol. 5, tidak. 6, hlm. 578–593, 2000.

[3] JD Rosenblat, RS McIntyre, GS Alves, KN ​​Fountoulakis, dan AF Carvalho, "Di luar target novel monoamina untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan: Tinjauan komprehensif," Neuropharmacology saat ini, vol. 13, tidak. 5, hlm. 636–655, 2015.

[4] K. Wilson dan P. Mottram, "Sebuah perbandingan efek samping inhibitor reuptake serotonin selektif dan antidepresan trisiklik pada pasien depresi yang lebih tua: Sebuah meta-analisis," International Journal of Geriatric Psychiatry, vol. 19, tidak. 8, hlm. 754–762, 2004.

[5] S. Vezmar, B. Miljkovic´, K. Vucˇic´evic´ et al., "Farmakokinetik dan kemanjuran fluvoxamine dan amitriptyline dalam depresi," Journal of Pharmacological Sciences, vol. 110, tidak. 1, hlm. 98-104, 2009.

[6] CH Halsted, "Suplemen diet dan makanan fungsional: 2 sisi mata uang?" Jurnal Nutrisi Klinis Amerika, vol. 77, hlm. 1001S–1007S, 2003.

[7] J.-S. Tian, ​​C.-C. Liu, H. Xiang et al., "Investigasi pada efek antidepresan minyak biji buckthorn laut melalui pendekatan metabolomik berbasis GC-MS digabungkan dengan analisis multivariat," Food and Function, vol. 6, tidak. 11, hlm. 3585–3592, 2015.