Menargetkan Peradangan yang Mempromosikan Kanker - Apakah Terapi Antiinflamasi Sudah Dewasa? Bagian 2

Mekanisme Terapi anti-inflamasi

Penekanan jalur onkogenik

Menargetkan jalur intrinsik sel tumor.—COX2-pensinyalan PGE2 dapat secara langsung memberi sel epitel dengan sifat protumorigenik, sehingga memfasilitasi perkembangan kanker yang dipicu peradangan (Gbr. 2). COX2 dapat mengaktifkan jalur AKT, mTOR dan NF-κB untuk mendukung proliferasi sel kanker baik secara langsung maupun melalui pensinyalan PGE2. Secara konsisten, aspirin dan penghambat COX2 selektif memiliki efek pro-apoptosis dan antiproliferatif pada COX2-pengekspresian berlebihan sel kanker145. Selain itu, PGE2 membungkam gen penekan tumor dengan memperkuat metilasi promotornya melalui jalur metiltransferase EP4-DNA146.

Sejalan dengan itu, pengobatan kombinasi dengan celecoxib dan decitabine secara efektif mengurangi perkembangan tumor usus pada tikus ApcMin/plus146. Selain itu, ekspresi berlebih COX2 hati menginduksi perkembangan HCC spontan pada tikus dengan mengurangi ekspresi methylcytosine dioxygenase TET1 (a DNA demethylase), sehingga menghasilkan peningkatan metilasi DNA, pembungkaman epigenetik gen penekan tumor dan dalam aktivasi jalur onkogenik, yang dapat dibalik. dengan pengobatan celecoxib40. Pengobatan NSAID juga dapat menetralkan respons inflamasi terkait penuaan yang mendorong pertumbuhan dan invasi sel usus defisien p53- sehingga mencegah karsinogenesis kolorektal147.

Pembentukan dan pertumbuhan sel tumor sebagian berkaitan dengan ketidakseimbangan sistem imun tubuh. Oleh karena itu, meningkatkan imunitas sistem imun tubuh dapat mencegah dan mengobati tumor. Metode pengobatan yang menargetkan sel tumor adalah dengan menggunakan obat atau vaksin yang menargetkan molekul tertentu untuk secara langsung bekerja pada sel kanker, menghambat pertumbuhan dan penyebarannya, dan pada saat yang sama menyebabkan sistem kekebalan inang merespons dan meningkatkan kekebalannya. Oleh karena itu, penargetan sel tumor dan peningkatan kekebalan tubuh dapat saling melengkapi untuk mencapai efek terapeutik yang lebih baik. Pada saat yang sama, kita harus memperhatikan kekebalan kita dalam kehidupan sehari-hari. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan. Abu daging mengandung berbagai komponen aktif biologis, seperti polisakarida, dua jamur, Huang Li, dll. Komponen ini dapat merangsang berbagai sel sistem kekebalan dan meningkatkan aktivitas kekebalannya.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

Anehnya, PGE2 juga mempromosikan regenerasi usus besar dalam model kolitis praklinis melalui aktivasi feedforward regulator transkripsional YAP1, yang dapat memicu tumorigenesis; karenanya, pemberian indometasin NSAID atau antagonis EP4 memperburuk kolitis tetapi dapat mencegah tumorigenesis usus besar pada tikus148.

Melalui penghambatan kompetitif reduktase HMG-CoA, enzim pembatas laju jalur mevalonat, statin dapat mengaktifkan jalur MAPK AMPK dan p38 atau menekan fosforilasi MYC untuk menginduksi penghentian siklus sel dan apoptosis149-151. Demikian pula, metformin meningkatkan sensitivitas insulin melalui aktivasi AMPK secara tidak langsung, yang menghambat aktivitas kompleks mTOR 1 (mTORC1), sehingga menyebabkan penghentian pertumbuhan sel dan menghasilkan efek kemopreventif kanker yang luas152. Metformin juga dapat menekan ekspresi siklin D1 serta respons inflamasi yang terkait dengan aktivasi sel punca152-154.

Konsisten dengan hubungan antara diabetes dan kanker, hiperglikemia merusak fosforilasi dan stabilisasi TET2 yang dimediasi AMPK, yang mengarah ke demetilasi DNA global dan penghambatan pertumbuhan tumor pada tikus; efek antikanker metformin mungkin juga bergantung pada pemrograman ulang epigenom yang mendukung kanker melalui aktivasi jalur AMPK-TET2155 ini. Demikian pula, metformin telah terbukti mengintegrasikan pensinyalan metabolik dan epigenetik melalui sumbu AMPK-SETD2-EZH2, sehingga menekan metastasis kanker prostat156.

Anehnya, metformin merusak pertumbuhan tumor hanya jika diberikan selama periode hipoglikemia yang diinduksi puasa pada tikus157. Secara mekanis, penghambatan CIP2A oleh metformin bersama dengan upregulasi isoform B56δ subunit PP2A B di bawah kondisi glukosa rendah mengaktifkan pensinyalan GSK3, yang mengarah pada penurunan kadar protein pro-survival MCL1 dan, akhirnya, kematian sel kanker157 (Gbr. 2) .

Menargetkan faktor ekstrinsik sel tumor.

Studi awal tentang HCC yang diinduksi dietilnitrosamin pada tikus telah menunjukkan bahwa IL-1 yang dilepaskan oleh hepatosit nekrotik bertindak sebagai saklar inflamasi yang mendukung proliferasi sel kompensasi dan perkembangan HCC, yang dapat dilawan menggunakan antagonis IL-1R anakinra158. IL-6 adalah salah satu orkestra utama antarmuka inflamasi-kanker, yang secara langsung meningkatkan kapasitas proliferatif dan metastatik sel kanker159. Model tikus telah mengungkapkan potensi terapeutik obat yang menargetkan IL-6 atau reseptornya, tetapi, yang agak mengecewakan, tocilizumab, canakinumab, dan siltuximab memiliki aktivitas terapeutik yang terbatas pada pasien dengan cachexia109 kanker.

Anggota keluarga IL-6 baru, leukemia inhibitory factor (LIF), telah diidentifikasi sebagai faktor parakrin pro-tumor utama yang disekresikan oleh sel stellate pankreas yang diaktifkan; Blokade LIF menggunakan antibodi monoklonal membatasi perkembangan PDAC pada tikus dan meningkatkan respons terhadap kemoterapi dengan mengubah sel kanker menjadi kurang agresif dan lebih rentan terhadap obat9. Pada kanker prostat manusia dan tikus, IL-23 yang diproduksi oleh MDSCs dapat meningkatkan aktivitas reseptor androgen (AR) dalam sel kanker, sehingga mempromosikan fenotipe yang tahan pengebirian10. Dengan demikian, antibodi anti-IL-23 membalikkan resistensi terhadap terapi kekurangan androgen pada model tikus kanker prostat10 .

Aktivator reseptor pensinyalan faktor-κB (RANK) nuklir mengatur osteoklastogenesis dan resorpsi tulang dan telah diperiksa sebagai target terapi pada pasien dengan metastasis tulang kanker payudara atau prostat11. Menariknya, sel T pengatur penghasil ligan RANK (RANKL) juga mendorong penyebaran sel karsinoma mammae yang mengekspresikan RANK ke paru-paru pada model tikus160. Dengan demikian, pemberian protein fusi RANK-Fc antagonis secara substansial mengurangi metastasis paru pada model ini160. Limfopoietin stroma timus yang diturunkan dari sel myeloid meningkatkan kelangsungan hidup sel tumor melalui induksi molekul antiapoptosis BCL-2 dan antibodi penawar terhadap limfopoietin stroma timus menghambat pertumbuhan tumor primer dan metastasis paru-paru pada tikus161.

CXCR4 adalah reseptor kemokin yang umumnya diekspresikan oleh berbagai jenis sel tumor; ligannya, CXCL12, adalah komponen TME inflamasi dan dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan migrasi sel tumor. Administrasi sistemik plerixafor antagonis CXCR4 (AMD3100) menghambat pertumbuhan glioblastoma intrakranial dan xenografts medulloblastoma pada tikus dengan mengurangi aktivasi jalur pensinyalan ERK dan AKT162. Demikian pula, penghambatan CXCR4 dengan motixafortide (BL-8040) membatasi pertumbuhan neuroblastoma tikus melalui microRNAs penekan tumor miR-15a dan miR-16-1, yang membungkam BCL-2 dan ekspresi cyclin D1163. Integrin, lektin, dan neuregulin juga diketahui berkontribusi pada TME inflamasi dan oleh karena itu mungkin terbukti menjadi target terapi yang bermanfaat164-166 jika kapasitas onkogeniknya dapat dihambat menggunakan antagonis yang sesuai.

Diet vitamin D3 dan kalsitriol analognya mengatur banyak gen dengan mengikat reseptor vitamin D nuklir (VDR), anggota superfamili reseptor steroid-tiroid-retinoid dari faktor transkripsi yang diaktifkan ligan. Secara teoritis, vitamin D dan kalsitriol dapat menekan peradangan, proliferasi sel kanker, invasi dan metastasis; efek antikanker seperti itu telah divalidasi dalam model xenograft tikus tetapi, sayangnya, belum secara konsisten didemonstrasikan pada manusia125.

Mengganggu stroma pendukung tumor

Menargetkan pembawa pesan inflamasi.

Beberapa faktor terlarut bertindak sebagai utusan dengan bolak-balik antara tumor dan stroma, sehingga merupakan target penting untuk perawatan anti-inflamasi (Gbr. 3). Dalam model HCC yang diinduksi dietilnitrosamin yang disebutkan di atas, produksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang berlebihan oleh sel stroma inflamasi menyebabkan kerusakan DNA oksidatif, kematian hepatosit, dan proliferasi sel kompensasi167. Oleh karena itu, pemberian oral dari antioksidan kimia butylated hydroxyanisole atau vitamin E menurunkan produksi ROS dan mencegah HCC167 yang diinduksi oleh diethylnitrosamine.

Demikian pula, butylated hydroxyanisole melemahkan produksi TNF dan IL-1 yang ditimbulkan oleh ROS oleh sel Kupffer dan dapat mencegah lesi kolangioselular pra-ganas pada model tikus kolangiokarsinoma intrahepatik168. Selain itu, antioksidan N-acetylcysteine ​​​​mencegah kematian sel T yang diinduksi ROS pada steatosis hati dan menunda perkembangan HCC pada tikus169 (Gbr. 3a).

IL-17 terlibat dalam patogenesis steatohepatitis non-alkohol (NASH) dan steatohepatitis alkoholik, termasuk kaitannya dengan peradangan hati, fibrogenesis, dan karsinogenesis. Pada tikus, penargetan IL-17 atau penginduksi hulunya IL-23 secara nyata menekan perkembangan HCC170,171 terkait steatohepatitis terkait NASH atau terkait alkohol. Menariknya, CD4 plus IL turunan sel T-17 ditemukan menumpulkan kemanjuran antikanker agen kemoterapi pada tikus dan efek ini dapat dihindari dengan menghalangi jalur IL-1 IL-1R172 ( Gambar 3b).

Komponen komplemen 3 (C3) diregulasi dalam sel metastatik leptomeningeal tikus dan manusia dan dapat mengaktifkan pensinyalan reseptor C3a (C3aR) dalam epitel pleksus koroid, yang pada gilirannya dapat mengubah komposisi cairan serebrospinal dengan cara yang mendorong pertumbuhan tumor173. Sejalan dengan itu, antagonis C3aR efektif dalam mengurangi metastasis leptomeningeal kanker payudara dan paru-paru pada tikus173 (Gbr. 3c).

Glikosaminoglikan hyaluronan (HA), komponen utama matriks ekstraseluler, berlimpah di lingkungan mikro penyakit inflamasi kronis serta beberapa keganasan. Dalam model tikus yang direkayasa secara genetik (GEMM) dari PDAC, HA telah diidentifikasi sebagai pengubah penting dari fungsi vaskular tumor dan penipisan enzimatik HA menggunakan PEGylated human recombinant PH20 hyaluronidase (PEGPH20) secara substansial meningkatkan pemberian obat dan kemanjuran terapeutik dengan berkurangnya pertumbuhan tumor174 ( Gambar 3d). Sayangnya, bagaimanapun, penambahan PEGPH20 untuk kemoterapi standar ternyata meningkatkan toksisitas obat dan dengan demikian mengurangi durasi pengobatan pada pasien dengan penyakit ini175.

Menargetkan sel radang.

Makrofag adalah orkestrator dominan dari sinyal inflamasi yang mempromosikan kanker dan kelimpahan TAM dikaitkan dengan tumor tingkat tinggi dan prognosis yang buruk176. Sitokin CSF1 memiliki peran penting dalam mengatur perekrutan dan fungsi makrofag melalui pensinyalan CSF1R (Gambar 3e).

Penghambatan CSF1R secara khusus dapat menguras TAM dan menekan perkembangan glioma177 dan metastasis otak kanker paru-paru178 pada model tikus. Peningkatan ekspresi CSF1 telah diamati pada pasien dengan kanker prostat yang diobati dengan radioterapi atau terapi kekurangan androgen; pada model tikus, upregulasi CSF1 ini berpuncak pada resistensi pengobatan yang didapat, yang dapat dibalik melalui penghambatan CSF1R179,180. Dalam model yang berbeda, penghambatan CSF1R tidak mempengaruhi pertumbuhan atau metastasis tumor mammae tetapi lebih membuat peka tumor terhadap kemoterapi181. Kemokin dan reseptor kemokin telah terlibat dalam infiltrasi tumor oleh makrofag. Dengan demikian, antibodi yang menargetkan CCL2 atau CCL5 menghambat pertumbuhan dan penyebaran tumor dalam beberapa model praklinis176.

Dalam model tikus dengan aktivasi komplemen yang berlebihan, pemberian komponen komplemen C5a anaphylatoxin chemotactic receptor (C5aR) antagonis melemahkan peradangan yang dimediasi makrofag dan tumorigenesis182. G protein-coupled receptor 109A (GPR109A) memiliki efek antiinflamasi pada makrofag kolon dan sel dendritik (DC) dan penting untuk induksi ekspresi IL-18 di epitel kolon; GPR109A agonis niasin (vitamin B3) dan butirat secara efisien menekan tumor usus yang diinduksi peradangan dan ApcMin/plus pada tikus183.

Neutrofil sering menumpuk di kedua tumor primer dan relung pra-metastatik sebagai respons terhadap beragam lingkungan inflamasi184. Selain itu, antibodi penipis neutrofil anti-Ly6G secara efektif mencegah penyebaran sel tumor ke organ yang jauh pada tikus185 (Gbr. 3e). Molekul proinflamasi, seperti kotak grup mobilitas tinggi 1 (HMGB1), IL-1 , IL-17 dan G-CSF, membantu membentuk fenotip pemicu tumor dari neutrofil; dengan demikian, netralisasi atau penghambatan faktor-faktor ini efektif dalam mengurangi metastasis pada model praklinis186,187. Selain itu, penghambatan farmakologis enzim penghasil leukotrien arakidonat 5-lipoksigenase atau sinyal terkait perangkap ekstraseluler neutrofil (yang terakhir menggunakan antibodi antiCCDC25) mengganggu fungsi pro-metastatik neutrofil di banyak tempat188-190.

Fibroblas biasanya merupakan komponen stroma yang paling melimpah di dalam tumor padat dan sel-sel ini dapat menjadi aktif selama peradangan jaringan dan fibrogenesis. Dengan demikian, fibroblas terkait kanker (CAFs) secara integral terlibat dalam peradangan yang memicu kanker. Terapi penargetan CAF, termasuk antibodi penetral protein aktivasi fibroblast, antagonis jalur CXCL12-CXCR4, asam retinoat all-trans, ligan kalsipotriol VDR, dan asam ursodeoxycholic agen imunomodulator dan anti-inflamasi, telah menunjukkan aktivitas antikanker dalam model praklinis191,192 (Gbr.3e)

Trombosit dihipotesiskan untuk mempromosikan penyebaran sel tumor. Sebagai contoh, akumulasi trombosit dan angiogenesis tumor secara nyata dihambat menggunakan antibodi antiplatelet atau antiIL-6, yang meningkatkan kemanjuran terapeutik paclitaxel pada model tikus kanker ovarium193. Selain itu, penekanan aktivasi dan agregasi platelet menggunakan aspirin dan clopidogrel dapat membatalkan peradangan dan karsinogenesis terkait HBV atau terkait NASH194,195 (Gbr. 3e).

Promosi kekebalan antitumor

Menggunakan obat antiinflamasi konvensional.

Banyak bukti dari studi praklinis menunjukkan bahwa obat antiinflamasi konvensional mengerahkan fungsi imunomodulator (Gambar 3f, g). Khususnya, penghambatan COX bersinergi dengan penghambatan PD-1 dalam memberantas tumor tikus68,196. Secara mekanis, PGE2 yang berasal dari tumor merusak perekrutan DC tipe 1 konvensional yang dimediasi sel pembunuh alami, sehingga berpuncak pada penghindaran kekebalan tumor, yang dapat dibalik dengan pengobatan dengan aspirin atau celecoxib68,196 (Gbr. 3g). Konsisten dengan sifat imunosupresifnya, PGE2 yang diproduksi oleh sel stellate hati tua secara langsung mengganggu fungsi sel T pada tikus dengan HCC yang diinduksi oleh diet tinggi lemak197. Dengan demikian, antagonis EP4 memulihkan kekebalan antitumor dan melemahkan perkembangan HCC pada model ini197. PGE2 juga terlibat dalam polarisasi M2 makrofag198 .

Metformin memicu aktivasi AMPK dan akibatnya membungkam faktor yang diinduksi hipoksia, yang merupakan faktor transkripsi penting dalam menginduksi ekspresi CD39 dan CD73 pada MDSCs; CD39 dan CD73 memediasi produksi adenosin faktor imunosupresif; oleh karena itu, penekanan ekspresi protein ini oleh metformin menyegarkan kembali aktivitas antitumor sel CD8 plus T pada pasien dengan kanker ovarium199 (Gbr. 3g). Menariknya, aktivasi AMPK yang diinduksi metformin dapat secara langsung menyebabkan fosforilasi PD-L1, yang menghasilkan glikosilasi abnormal, akumulasi retikulum endoplasma dan degradasi protein terkait retikulum endoplasma, sehingga memanifestasikan mekanisme potensial untuk peningkatan aktivitas sel T dan, dengan demikian, kemanjuran imunoterapi200 (FIG .3f). Selanjutnya, peningkatan infiltrasi sel T CD8 plus dan sel imun lainnya ke dalam TME telah diamati pada pasien dengan ESCC yang menerima metformin dosis rendah201.

Modulasi metabolisme kolesterol juga dapat mempotensiasi pensinyalan reseptor sel T dan mencegah kelelahan sel T. Secara khusus, gangguan esterifikasi kolesterol menggunakan inhibitor acyl-CoA kolesterol acyltransferase 1 avasimibe mempotensiasi efek antitumor dari penghambatan PD-1 dalam model praklinis202,203. Selain itu, agen anti-platelet konvensional dapat meningkatkan terapi berbasis sel T pada model tikus di mana trombosit membatasi kekebalan antikanker yang dimediasi sel T melalui glikoprotein A repetisi predominan (GARP)–TGF axis204 (Gbr. 3g).

Menggunakan agen yang ditargetkan.

Agen anti-inflamasi yang ditargetkan mungkin juga memanfaatkan sistem kekebalan inang untuk melawan kanker dan banyak dari agen ini bergantung pada manipulasi plastisitas sel myeloid (Gbr. 3). Penghambatan CSF1R secara langsung menguras atau memprogram ulang TAM imunosupresif dan akibatnya meningkatkan respons imun antitumor dalam banyak model praklinis205-208. TAM juga dapat memiliki peran penting dalam terapi kanker berbasis antibodi melalui fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi. Anehnya, saat memfagositosis DNA tumor, TAM memberikan imunosupresi melalui upregulasi ekspresi PD-L1 dan indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO), yang bergantung pada aktivasi peradangan dan produksi IL-1; oleh karena itu, pengobatan dengan antibodi anti-IL-1 secara substansial meningkatkan kemanjuran terapi anti-HER2 pada tikus imunokompeten yang mengandung HER2 plus sel kanker payudara209.

Dalam model lain kanker payudara210, defisiensi genetik ekspresi IL-1 meningkatkan rasio DC intratumoral terhadap makrofag dan antibodi anti-IL-1 bersinergi dengan pengobatan anti-PD-1 dalam eliminasi tumor. Menanggapi stimulasi inflamasi atau kemoattraksi, sel CD11b plus Gr1 plus myeloid sering menyusup ke lokasi tumor dan memberikan efek imunosupresif pada berbagai model tikus; penipisan farmakologis atau pemisahan sel-sel ini (yang biasanya disebut sebagai MDSC) dari tumor yang masing-masing menggunakan antibodi anti-Gr1 atau antagonis CXCR1/2, memulihkan kekebalan antitumor211-214. Khususnya, ekspresi berlebih dari IL-1 menyebabkan mobilisasi dan aktivasi MDSC pada tahap awal karsinogenesis lambung dan, oleh karena itu, terapi anti-IL-1 dapat mencegah perkembangan kanker dengan merangsang pergantian lingkungan imunosupresif neoplastik tisu215 .

Hebatnya, penelitian yang menggunakan sampel CRC manusia telah mengungkapkan bahwa DC inflamasi dapat menginduksi IL-17-memproduksi sel δT ( δT17) dengan cara yang bergantung pada IL-23-216. Selain IL-17, sel δT17 ini juga mengeluarkan TNF, IL-8 dan GM-CSF, yang semuanya dapat menarik MDSC dan mempertahankan aktivitas imunosupresifnya, yang dapat dibalik dengan IL-23 netralisasi216 (Gbr. 3g). Selain itu, dalam GEMM kanker paru inflamasi, blokade bersama IL-23 dan CCL9 membatalkan eksklusi kekebalan yang diinduksi MYC dan perkembangan tumor217.

Sumbu C5a-C5aR berkontribusi pada efek imunosupresif sel myeloid. Misalnya, C5a yang dihasilkan secara lokal di TME dapat merekrut MDSC dan mempromosikan produksi ROS dan spesies nitrogen reaktif, yang menghambat aktivitas antitumor CD8 plus sel T. Secara praklinis, penghambatan farmakologis atau ablasi genetik C5aR mengganggu pertumbuhan tumor melalui peningkatan kelimpahan dan sitotoksisitas CD8 plus sel T218. Selain itu, PMX antagonis C5aR-53 meningkatkan kemanjuran antitumor dari imunoterapi atau kemoterapi pada berbagai model tikus219,220. Uji coba fase I antibodi monoklonal C5aR1 IPH5401 yang dikombinasikan dengan antibodi anti-PD-L1 durvalumab pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut sedang berlangsung221 (STELLAR-001; NCT03665129). Protein pos pemeriksaan fagositosis, seperti CD47, adalah target baru tambahan untuk imunoterapi kanker222 dan mungkin memberi lebih banyak peluang untuk kombinasi dengan agen anti-inflamasi.

Selain sel myeloid, CAFs, sel B, sel δT, sel limfoid bawaan tipe 1 (ILC1) dan sel T invarian terkait mukosa juga dapat membatasi respons imun antitumor di bawah kondisi peradangan tertentu191,223-227 strategi inflamasi untuk menargetkan jenis sel ini masih kurang, dengan kemungkinan pengecualian CAF. Misalnya, penghambatan CXCR4 dapat membuat tumor responsif terhadap imunoterapi dengan mengatasi TME fibrotik dan imunosupresif pada model HCC dan PDAC228,229.

TNF dapat secara langsung memicu kematian sel T yang diinduksi aktivasi, sedangkan TGF menghambat fungsi sel imun sitotoksik (Gambar 3g). Oleh karena itu, penargetan salah satu dari sitokin ini masing-masing menggunakan etanercept atau alisertib, meningkatkan efek antitumor dari ICI108,116. Jalur onkogenik juga memberikan sinyal inflamasi yang tidak konvensional untuk secara langsung menekan limfosit sitotoksik. Misalnya, hilangnya APC penekan tumor dalam sel tumor usus atau PTEN dalam sel melanoma menyebabkan mereka mengeluarkan protein terkait Dickkopf 2 (DKK2), yang menghambat aktivasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi 5 (STAT5) dalam sel imun melalui pengikatan. terhadap protein terkait reseptor LDL 5 (LRP5)230. Oleh karena itu, antibodi anti-DKK2 mengaktifkan kembali sel pembunuh alami yang menginfiltrasi tumor dan sel CD8 plus T serta mempotensiasi respons terhadap penghambatan PD-1 pada model tikus dari kanker ini230.

Mengurangi irAE.

Agen anti-inflamasi juga memiliki peran yang sangat diperlukan dalam melemahkan irAE. Seperti yang telah dibahas, penggunaan antibodi anti-IL-6R yang bijaksana dapat melemahkan CRS yang diinduksi sel T CAR, yang sebaliknya dapat membatasi nilai terapeutik dari imunoterapi inovatif ini231. Antagonisme IL-1R melalui rekayasa sel T anakinra atau CAR juga mampu membatalkan kematian terkait CRS pada model tikus231. Demikian pula, penggunaan profilaksis antagonis TNF dapat memperbaiki kolitis terkait kekebalan yang terkait dengan penghambatan ganda antiCTLA4 dan anti-PD-1 pada model tikus kanker usus besar108. Yang terpenting, terapi anti-inflamasi ini dapat lebih meningkatkan kemanjuran imunoterapi dan memperpanjang kelangsungan hidup dalam model praklinis, yang merupakan karakteristik yang diinginkan untuk penggunaan klinis.

Pro-tumor bahaya anti-inflamasi

Meningkatnya bukti klinis dan praklinis mendukung aktivitas terapeutik metformin yang luas di berbagai jenis kanker. Namun, melanoma mutan BRAF telah dibuktikan dapat lolos dari tekanan penghambatan pertumbuhan yang dipaksakan oleh metformin232. Dual-spesifisitas DUSP6 fosfatase secara negatif mengatur aktivitas ERK di hilir BRAF onkogenik, dan hiperaktivasi AMPK oleh metformin menghasilkan penargetan DUSP6 untuk degradasi dan dengan demikian mempotensiasi ekspresi VEGFA yang digerakkan oleh ERK, yang melewati efek penghambatan metformin dan AMPK pada mTORC1 pensinyalan; dengan demikian, metformin secara kontraproduktif menstimulasi angiogenesis dan mempercepat pertumbuhan tumor232.

Inhibitor mTOR (komponen kinase mTORC1) telah lama dianggap sebagai pengobatan kanker yang potensial. Namun, sebagai obat imunosupresif, rapamycin inhibitor mTOR ditemukan mengaktifkan faktor pro-tumorigenik STAT3 dalam model tikus HCC steatotik. Secara mekanis, hilangnya aktivitas mTORC1 spesifik hepatosit mendorong hepatokarsinogenesis melalui hiperaktivasi AKT karena gangguan loop umpan balik negatif233. Bahaya potensial lain yang terkait dengan penggunaan metformin berhubungan dengan peningkatan yang diakibatkan oleh tingkat sirkulasi faktor pertumbuhan/diferensiasi 15 (GDF15), yang menginduksi penurunan berat badan dan berkorelasi dengan cachexia dan hasil kelangsungan hidup yang buruk pada pasien dengan kanker234,235 .

Dengan pengobatan statin untuk PDAC, gangguan biosintesis kolesterol dapat menginduksi sterol response element-binding protein (SREBP) yang bergantung pada ekspresi TGF dan transisi epitel ke mesenkimal dalam sel kanker236, yang mungkin meningkatkan perkembangan penyakit. Glukokortikoid umumnya digunakan sebagai agen anti-inflamasi dan imunosupresif untuk mengobati efek samping terkait kemoterapi atau imunoterapi pada pasien dengan kanker stadium lanjut. Data multi-omics dari model xenograft yang diturunkan pasien menunjukkan bahwa agen ini dapat mengaktifkan pensinyalan reseptor glukokortikoid di lokasi metastasis jauh, yang pada gilirannya meningkatkan kolonisasi metastatik dan mengurangi kelangsungan hidup tikus melalui peningkatan regulasi reseptor transmembran tirosin-protein kinase ROR1 (REF.237) . Intravasasi sel tumor adalah proses kunci yang terlibat dalam penyebaran metastatik ke organ yang jauh. Dengan demikian, warfarin antikoagulan telah terbukti meningkatkan kebocoran pembuluh darah pada tumor mammae, yang disertai dengan peningkatan substansial dalam jumlah sel tumor yang bersirkulasi dan metastasis paru238.

Agen terapeutik spesifik sitokin atau reseptor sitokin telah diuji dalam uji bukti konsep di banyak jenis kanker; Namun, temuan paradoks menggarisbawahi pentingnya aplikasi klinis yang hati-hati dan interogasi lebih lanjut ke dalam mekanisme molekuler mereka. Terlepas dari manfaat klinis yang dilaporkan dari terapi anti-IL-198, IL-1 sangat penting untuk imunosurveilans kanker dalam berbagai konteks (Gbr. 4). Pertama, kematian sel imunogenik pada tumor yang sudah mapan dikaitkan dengan aktivasi DC dengan mesin inflammasome yang utuh untuk mengeluarkan IL-1 , yang memicu respons sel T spesifik tumor239. Sebaliknya, efek antikanker dari agen kemoterapi dikurangi dengan pemberian bersama antibodi penawar IL-1 -239.

Kedua, sumbu IL-1 -STAT1-interferon regulatory factor 1 (IRF1) sangat mendasar untuk produksi IL-9 dan IL-21 oleh sel T helper 9 (TH9), seperti ditunjukkan oleh penurunan regulasi ekspresi Irf1, Il9, dan Il21 dalam sel TH9 yang menginfiltrasi tumor setelah pengobatan dengan antagonis IL-1R; jalur ini ditemukan sangat penting untuk fungsi antikanker sel TH9 pada tikus240. Ketiga, dalam model tikus CRC berbasis Apc, pensinyalan IL-1R dalam sel epitel dan sel T memiliki efek pro-tumorigenik, sedangkan pensinyalan IL-1R khusus sel myeloid menangkal disbiosis pemicu tumor dan peradangan241. Keempat, pada model tikus kanker payudara, respons peradangan yang dimediasi IL-1 -sistemik telah terbukti mencegah diferensiasi sel pemicu metastasis dan kolonisasi jaringan jauh, dan penghambatan pensinyalan IL-1R pada situs tumor primer menghasilkan perkembangan metastatik242.

Sesuai dengan temuan praklinis ini, pasien dengan kanker payudara yang menunjukkan tingkat IL-1 yang tinggi telah ditemukan memiliki hasil kelangsungan hidup yang lebih baik daripada pasien dengan ekspresi IL-1 yang rendah242. Demikian pula, beberapa efek berlawanan yang berbeda mungkin menjelaskan hasil klinis mengecewakan yang dicapai hingga saat ini dengan agen yang menargetkan CSF1R. Misalnya, dalam GEMM glioblastoma, makrofag yang bertahan setelah penghambatan CSF1R menghasilkan insulin-like growth factor 1 (IGF1), yang dapat mendorong kekambuhan tumor melalui aktivasi PI3K12. Anehnya, penghambatan CSF1R juga dapat memengaruhi CAF dan, khususnya, menyebabkan sel-sel ini mengekspresikan kemokin spesifik granulosit CXCL1, yang memulai sirkuit penghambatan kekebalan243.

Bukti menarik dari analisis CRC berbasis sel tunggal dari tikus menunjukkan bahwa antagonisme CSF1R menghabiskan populasi sel myeloid inflamasi F4/80hi sambil menyisihkan yang memiliki sifat pro-angiogenik dan imunosupresif13. Pada model tikus kanker payudara, pengobatan dengan antagonis CCL2 mengurangi kelimpahan TAM dan metastasis dengan mempertahankan monosit inflamasi di sumsum tulang, tetapi penghentian pengobatan tersebut menghasilkan efek pantulan mematikan yang dimediasi oleh IL-6 dan VEGF sekresi244 .

Dapat dibayangkan, strategi penargetan neutrofil mungkin juga memiliki kemanjuran antikanker yang buruk karena neutrofil memiliki aktivitas imunostimulan dalam skenario tertentu245,246. Demikian juga, sistem komplemen dapat meningkatkan respon klinis terhadap berbagai perawatan kanker, termasuk antibodi monoklonal, vaksin dan radioterapi, yang mengingatkan pada risiko yang terkait dengan terapi target komplemen221,247. Penipisan CAF juga dapat menyebabkan penghindaran kekebalan, misalnya, dengan meningkatkan kelimpahan sel T pengatur di TME PDAC248.

Antioksidan diyakini memberikan efek antikanker terutama karena gangguan pada pensinyalan redoks pro-tumorigenik. Paradoksnya, dalam beberapa model praklinis, perawatan antioksidan mempercepat perkembangan dan metastasis tumor melalui inaktivasi penekan tumor atau pemrograman ulang metabolik249-252, mencerminkan hasil yang diamati dalam pengaturan klinis143.

Mengingat persimpangan molekuler yang luas dan crosstalk, kemampuan beradaptasi seluler, dan konteks khusus organ, terapi antiinflamasi yang menargetkan faktor imunomodulator tunggal dapat menyebabkan evolusi tumor atau remodeling TME. Bersama-sama, temuan paradoks yang dibahas di atas harus meminta perhatian khusus saat menerjemahkan terapi antiinflamasi ke dalam penggunaan klinis.

Kesimpulan

Sampai saat ini, banyak obat dan kandidat obat telah digunakan baik secara praklinis maupun klinis untuk membatasi kondisi peradangan yang memicu perkembangan dan perkembangan kanker. Sejumlah studi praklinis telah memberikan wawasan tentang mekanisme yang mendasari interaksi rumit antara kanker, peradangan, dan kekebalan, yang pada akhirnya akan mengarah pada terapi kanker antiinflamasi yang lebih inovatif yang mencapai klinik. Mempertimbangkan kemajuan yang diuraikan di sini, para peneliti dan ahli onkologi yang bekerja sama harus mampu mengembangkan strategi yang berhasil untuk menghambat peradangan terkait kanker dan membuat pendekatan seperti itu sebagai terapi kanker modern. Sejauh ini, strategi anti-peradangan telah terbukti lebih efektif dalam pencegahan kanker dan obat-obatan konvensional seperti aspirin telah menyebabkan pengurangan kematian akibat kanker yang jauh lebih besar daripada terapi bertarget baru dan jauh lebih canggih. Mengingat pemahaman kami yang lebih baik tentang TME, alat penelitian, dan model hewan, kami berharap, dalam dekade berikutnya, beberapa terapi antiinflamasi akan maju ke klinik dan terbukti efektif dalam mencegah atau mengobati kanker.

Hubungan yang banyak dan beragam antara kanker dan peradangan semuanya menghadirkan peluang terapeutik, terutama ketika konsep 'peradangan' diperluas untuk mencakup infeksi virus, bakteri, dan jamur. Namun, banyak rintangan dan ketidakpastian tetap ada di setiap langkah menerjemahkan agen anti-inflamasi ke dalam penggunaan klinis. Pertama, apakah redudansi peradangan yang diidentifikasi dalam model praklinis dapat ditargetkan dan dapat dibius masih belum jelas. Kedua, heterogenitas dan plastisitas TME menghadirkan masalah dalam menargetkan satu sitokin atau bahkan satu jenis sel. Efek dari loop umpan balik negatif yang terganggu dan aktivasi jalur kompensasi juga sulit diprediksi. Ketiga, mengingat bahwa pasien dengan kanker biasanya ditugaskan untuk perawatan konvensional, ada kebutuhan untuk mengidentifikasi target inflamasi yang lebih spesifik yang bertanggung jawab atas resistensi terapi atau efek samping.

Keempat, bertentangan dengan terapi bertarget lainnya, biomarker yang dapat diterapkan secara klinis untuk pemilihan agen antiinflamasi dan penilaian efek antikankernya masih kurang. Kelima, efek dari faktor endogen, seperti usia pasien dan mikrobiota, pada besarnya respon inflamasi dan hasil pengobatan anti inflamasi masih harus ditentukan253,254. Khususnya, komposisi mikrobiota telah terbukti mempengaruhi kemanjuran imunoterapi, menunjukkan bahwa intervensi mikroba berpotensi dimanfaatkan untuk meningkatkan pencegahan atau pengobatan kanker255,256. Dengan kebutuhan, mendefinisikan paradigma terapeutik untuk perawatan anti-inflamasi akan membutuhkan program farmasi yang dioptimalkan serta model hewan dan desain uji klinis yang sesuai. Selain itu, analisis resolusi tinggi integratif menggunakan teknologi multi-omics, sel tunggal dan/atau berbasis spasial harus memberikan wawasan yang lebih dalam tentang respons terapeutik lokal dan konsekuensi seluler dan molekuler yang tepat dari perawatan anti-inflamasi. Akhirnya, penyebaran rejimen anti-inflamasi yang dipersonalisasi, multi-agen, di era imunoterapi mungkin merupakan kunci lain untuk mengobati kanker.

Materi tambahan

Lihat versi Web di PubMed Central untuk materi tambahan.

Terima kasih

Karya penulis didukung oleh hibah dari National Key Research and Development Program of China (2016YFC0905900 to BS), State Key Program of National Natural Science Foundation (81930086 to BS; 81871970 and 81672801 to JH) dan US NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 dan Tower Cancer Research Hibah kepada MK). Karya JH juga didukung oleh Program Seratus Bakat Universitas Sun Yat-sen. Angka-angka dalam ulasan ini disusun dengan bantuan Dr Haiyan Zhang (Pusat Kanker Universitas Sun Yat-sen).

Referensi

1. Greten FR & Grivennikov SI Peradangan dan kanker: pemicu, mekanisme, dan akibat. Imunitas 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Kekebalan, peradangan, dan kanker. Sel 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Peradangan dan kanker: kembali ke Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Peradangan terkait kanker dan efektivitas pengobatan. Lanset Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD dkk. Pandangan global tentang karsinoma hepatoseluler: tren, risiko, pencegahan, dan manajemen. Nat. Pendeta Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M dkk. Dampak vaksinasi HPV dan skrining serviks pada eliminasi kanker serviks: analisis pemodelan komparatif di 78 negara berpenghasilan rendah dan menengah ke bawah. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin dan risiko kanker kolorektal dan saluran pencernaan lainnya: meta-analisis yang diperbarui hingga 2019. Ann. Onkol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Kemajuan terbaru dalam praktik klinis: kemoprevensi kanker kolorektal pada populasi berisiko rata-rata. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y dkk. Menargetkan interaksi parakrin yang dimediasi LIF untuk terapi dan pemantauan kanker pankreas. Alam 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A dkk. IL-23 yang disekresikan oleh sel myeloid mendorong kanker prostat yang kebal terhadap pengebirian. Alam 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Peran sumbu RANKL-RANK dalam kekebalan antitumor - implikasi untuk terapi. Nat. Pdt.Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Puyuh DF dkk. Lingkungan mikro tumor mendasari resistensi yang didapat terhadap penghambatan CSF-1R pada glioma. Sains 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L dkk. Analisis sel tunggal menginformasikan mekanisme terapi bertarget myeloid pada kanker usus besar Sel 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Imunologi tumor dan evolusi tumor: sejarah yang saling terkait. Imunitas 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kontrol kekebalan anti tumor oleh peradangan terkait kanker. Imunitas 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Ciri khas kanker: generasi berikutnya. Sel 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm