Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibitor: Sorotan Tentang Efek Menguntungkan Pada Hasil Klinis Selain Diabetes Ⅱ

3. Menurunkan Berat Badan

Studi pertama yang menguji efektivitas dan keamanan gliflozin biasanya juga melaporkan ahilangnya berat badan[38–41], meskipun tidak semuanya [42]. Gliflozin merangsanglipolisis,oksidasi lipid, Danketogenesis, yang membantu mengurangi lemak tubuh [43]. Perubahan mikrobiota usus mungkin ikut mendorong penurunan berat badan. Hal ini terbukti pada tikus [44], namun tidak pada manusia [45].Hilangnya glukosamengurangikaloritersedia bagi tubuh. Hal ini mungkin mengarah padahiperfagiauntuk mengkompensasi, seperti yang dilaporkan dalam Referensi [18]. Namun, tidak semua eksperimen sejalan dengan hal ini. Sawada dkk. melaporkan tidak ada hiperfagia dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati ketika tikus diberi diet tinggi lemak. Dalam percobaan mereka, penjelasan atas pertambahan berat badan yang lebih lambat adalah poros saraf hati-otak-adiposa. Tofogliflozin menurunkan massa lemak pada tikus utuh, namun efek ini dilemahkan dengan vagotomi hati [46]. Penghambatan SGLT2 oleh canagliflozin mendorong termogenesis adiposa, biogenesis mitokondria, dan lipolisis melalui jalur -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. Selain itu, inhibitor SGLT 2 menginduksi lipolisis jaringan adiposa putih. Efek ini tidak terlalu diinginkan karena dapat memicu ketoasidosis diabetikum [48], namun dapat mencegah penumpukan lemak yang didorong oleh insulin. Karena pedoman Amerika dan Eropa merekomendasikan pengobatan obesitas pada individu dengan diabetes tipe 2 (T2D) [49], menurunkan berat badan mungkin merupakan jalan lain untuk mendapatkan hasil yang lebih baik pada pasien yang diobati.

BERAPA LAMA CISTANCHE BEKERJA UNTUK PASIEN PENYAKIT GINJAL?

4. Menurunkan Tekanan Darah

Inhibitor SGLT2 menurunkan tekanan darah, seperti yang ditemukan dalam penelitian sebelumnya [40,41] dan mengumpulkan data [50], dan dikonfirmasi dalam metaanalisis terbaru [51,52]. Namun penurunan nyatanya hanya beberapa mmHg dibandingkan dengan perawatan biasa. Canagliflozin menginduksi natriuresis, namun tidak menginduksi keluaran urin, sehingga tidak terlihat diuresis osmotik [53]. Namun, pada gagal jantung akut, diuresis osmotik ditemukan, namun ekskresi natrium fraksional tidak meningkat [54]. Dapagliflozin ditemukan menurunkan perkiraan volume plasma sekitar 10%, yang mungkin membantu menurunkan tekanan darah [55]. Volume ekstraseluler dan plasma juga menurun setelah empagliflozin [56]. Kandungan natrium kulit menurun setelah 6 minggu pemberian dapagliflozin [57]. Volume plasma dan kandungan natrium tubuh yang lebih rendah mungkin merupakan mekanisme utama yang menurunkan tekanan darah. Pada hewan, pencelupan malam hari juga dapat dipulihkan oleh gliflozin; pada manusia, polanya dipertahankan [58]. Efek ini meningkat jika dikombinasikan dengan inhibitor RAAS. Manfaat juga ditemukan dalam kombinasi dengan beta-blocker atau penghambat saluran kalsium [59] namun tidak diperkuat oleh diuretik thiazide atau furosemide, mungkin karena gliflozin memicu peningkatan substansial dalam renin plasma dan aldosteron [29]. Namun, tidak semua penelitian menemukan korelasi dengan obat antihipertensi lain [60]. Penurunan aktivitas simpatis yang didorong oleh ginjal mungkin merupakan salah satu mekanisme utama yang menyebabkan penurunan kejadian gagal jantung, seperti yang dirangkum dalam tinjauan terbaru [61]. Menurut pendapat kami,perlindungan ginjaltidak dapat dijelaskan oleh efek tekanan darah saja, karena fibrosis glomerulus dan interstisial serta infiltrat inflamasi dilemahkan dengan empagliflozin, tanpa efek apa pun pada tekanan darah pada hipertensi yang bergantung pada angiotensin-II pada tikus [62]. Berdasarkan bukti yang ada, pedoman klinis merekomendasikan pengobatan hipertensi dan pemeliharaan tekanan darah normal pada populasi penderita diabetes dan non-diabetes untukmencegah komplikasi kardiovaskular dan ginjal[63–66]. Kontribusi penghambat SGLT2 terhadap penurunan tekanan darah mungkin merupakan manfaat lain yang memberikan hasil yang lebih baik.

5. Efek Vaskular dan Peradangan

Hasil kardiovaskular, serta hasil ginjal yang disebutkan di atas, mungkin disebabkan oleh perubahan vaskular, inflamasi, dan subseluler. Memang, peradangan, angiogenesis, aterosklerosis, dan kekakuan arteri dipengaruhi oleh obat ini.

Aktivasi keluarga NLR, inflamasiom yang mengandung domain pirin 3 (NLRP3), dan pelepasan interleukin (IL)-1 berikutnya menginduksi aterosklerosis dan gagal jantung [67]. Pasien dengan T2D dan risiko kardiovaskular tinggi menerima inhibitor SGLT2 empagliflozin atau sulfonilurea selama 30 hari, dengan aktivasi inflamasiom NLRP3 dianalisis dalam makrofag. Meskipun kapasitas penurun glukosa inhibitor SGLT2 sebanding dengan sulfonilurea, ia menunjukkan penurunan sekresi IL-1 yang lebih besar dibandingkan dengan sulfonilurea, disertai dengan peningkatan -hidroksibutirat serum dan penurunan insulin serum [67].

Canagliflozin menurunkan leptin meningkatkan adiponektin dan menurunkan IL proinflamasi-6. Beberapa peningkatan faktor nekrosis tumor (TNF) alpha juga ditemukan dalam penelitian ini; namun, penyebab dan signifikansinya tidak diketahui [68].

Canagliflozin menurunkan angiogenesis pada tikus diabetes [69]. Namun, ini adalah pedang bermata dua. Ini mungkin menurunkan perbaikan setelah iskemia, seperti dalam penelitian yang disebutkan. Uji coba CANVAS juga melaporkan insiden amputasi yang lebih tinggi pada manusia, meskipun hal ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian lain. Di sisi lain, penghambatan angiogenesis mungkin menyebabkan perkembangan retinopati diabetik menjadi lebih lambat [70]. Penelitian kedua menggunakan model tikus diabetes yang sama tetapi obat yang berbeda, tofogliflozin. Kedua obat tersebut menurunkan faktor pertumbuhan endotel vaskular. Percobaan percontohan pada manusia juga menunjukkan efek menguntungkan pada retinopati [71].

Jalur umum lainnya yang mengarah pada hasil yang lebih baik mungkin adalah peningkatan fungsi mitokondria [72,73]. Peningkatan produksi energi dan biogenesis mitokondria ditemukan dalam studi eksperimental [74].

Tidak ada uji coba jangka panjang dengan perkembangan aterosklerosis pada manusia saat ini. Faktor risiko aterosklerosis, seperti metabolisme glukosa, konsentrasi asam urat, normalisasi tekanan darah, dan penurunan berat badan semuanya dipengaruhi oleh gliflozin. Perubahan profil lipid juga telah diselidiki secara lebih rinci, serta parameter kekakuan pembuluh darah dan fungsi endotel. Dapagliflozin terbukti menurunkan perkembangan aterosklerosis dan disfungsi endotel pada tikus diabetes yang kekurangan apo-E [75]. Dalam model yang berbeda, empagliflozin mempercepat regresi aterosklerosis [76]. Penurunan kandungan trigliserida dan peningkatan kolesterol HDL juga ditemukan pada tikus hipertrigliseridemik [77]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menemukan bahwa penghambat SGLT2 meningkatkan kadar kolesterol total, kolesterol-lipoprotein densitas tinggi (HDL), dan kolesterol-lipoprotein densitas rendah (LDL). Gliflozin juga menurunkan konsentrasi trigliserida, yang konsisten dengan penelitian pada hewan [28]. Peningkatan kolesterol LDL bukanlah efek yang diinginkan. Namun, penelitian dengan dapagliflozin menemukan peningkatan kolesterol LDL yang kurang aterogenik, kolesterol LDL besar dan penekanan kolesterol LDL padat kecil yang aterogenik [27], yang menunjukkan profil yang lebih baik. Parameter vaskular juga dipelajari pada manusia. Kekakuan arteri merupakan faktor risiko risiko kardiovaskular. Dalam analisis post hoc studi fase III dengan em pagliflozin, indeks kekakuan arteri rawat jalan menunjukkan tren menurun, dan tekanan nadi serta produk ganda (TD sistolik * denyut jantung) secara signifikan lebih rendah [50]. Dalam analisis gabungan dari lima penelitian acak dengan canagliflozin, tekanan nadi dan produk ganda juga menurun [78]. Namun, produk ganda bukanlah prediktor outcome kardiovaskular yang sangat membantu [79]. Pengobatan dapagliflozin akut menurunkan vasodilatasi independen dan bergantung pada arteri brakialis serta kecepatan gelombang nadi [80]. Pelebaran yang dimediasi aliran juga ditingkatkan dalam penelitian lain [81]. Peningkatan kesehatan pembuluh darah dan berkurangnya peradangan mungkin merupakan manfaat lain dari inhibitor SGLT2. Namun, penelitian jangka panjang pada manusia masih kurang.

6. Konsekuensi Metabolik dan Komposisi Darah Lainnya

Seperti disebutkan sebelumnya, gliflozin juga memiliki efek signifikan pada parameter yang tidak berhubungan langsung dengan peran utama antidiabetiknya [82,83]. Beberapa di antaranya dapat menambah efek menguntungkan dari gliflozin. Orang lain dapat memediasi efek samping yang terkait dengan obat ini. Glikosuria meningkatkan ekskresi asam urat [84]. Hal ini kemungkinan besar tidak dimediasi oleh SGLT2 karena SGLT2 tidak mengangkut fruktosa dan fruktosuria memiliki efek urikosurik yang sama pada tikus [85]. Transporter penghubung dapat berupa transporter glukosa tipe 9 (GLUT9), yang mengangkut heksosa dan asam urat dalam arah yang berlawanan. Jika terdapat banyak glukosa di lumen, ekskresi asam urat meningkat di tubulus proksimal dan saluran pengumpul, tempat berbagai isoform GLUT 9 berada [86]. Namun, dalam penelitian terbaru pada tikus, transporter urat URAT1, dibandingkan GLUT9, diperlukan untuk efek urikosurik dari canagliflozin [87]. Kadar asam urat awal dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk dalam sub-analisis studi EMPA-Reg dan empagliflozin meningkatkan hasil ini [88]. Dalam data yang dikumpulkan dari empat penelitian dengan canagliflozin, ditemukan penurunan konsentrasi asam urat sebesar 13% [25]. Meta-analisis jaringan baru-baru ini [26] mengkonfirmasi temuan ini. Urikosuria adalah efek kelas; namun, senyawa individu tidak ditemukan sama dalam penelitian ini. Analisis Jepang terhadap tiga penelitian dengan luseogliflozin menemukan penurunan dan peningkatan asam urat setelah 12 minggu, dan efek ini bergantung pada konsentrasi asam urat awal, hemoglobin terglikosilasi, dan filtrasi glomerulus [89]. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menjelaskan perbedaan ini.

Defisiensi magnesium meningkatkan risiko kardiovaskular dan penderita diabetes sering mengalami hipomagnesemia [90]. Pengobatan gliflozin meningkatkan magnesium plasma [22]. Dalam data yang dikumpulkan dari 10 penelitian, ditemukan koreksi hipomagnesemia dengan dapagliflozin [23].

Hiperkalemia sering terjadi pada pasien dengan penurunan filtrasi glomerulus dan diabetes. Obat-obatan yang menghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron secara signifikan meningkatkan risiko ini. Di sisi lain, hipokalemia juga merupakan risiko, terutama pada pasien gagal jantung. Peningkatan aliran nefron distal meningkatkan kehilangan kalium. Analisis post-hoc dari uji coba CREDENCE menunjukkan insiden hiperkalemia atau inisiasi pengikat kalium yang lebih rendah [20]. Menurut tinjauan oleh Fillipatos dkk., peningkatan konsentrasi kalium yang sangat kecil dilaporkan dalam beberapa penelitian, namun tidak ada perubahan signifikan yang ditemukan [21].

Inhibitor SGLT2 meningkatkan hematokrit, dan efek ini sedikit bergantung pada dosis [30]. Hal ini sebagian disebabkan oleh penurunan volume plasma, seperti yang disebutkan sebelumnya. Namun, dalam analisis studi EMPA-REG, peningkatan sementara retikulosit juga diamati, menunjukkan peningkatan produksi eritrosit [91]. Peningkatan produksi eritrosit juga ditemukan dalam penelitian lain dengan empagliflozin: transferin meningkat, sementara feritin, total zat besi, dan saturasi transferin menurun. Ada beberapa kecenderungan menuju peningkatan eritropoietin [92].

Bukti perubahan metabolisme tulang agak bertentangan. Beberapa penelitian kecil tidak menemukan adanya perubahan dalam parameter pembentukan atau resorpsi tulang [39,93]. Di sisi lain, pada sukarelawan sehat, canagliflozin meningkatkan fosfat, faktor pertumbuhan fibroblas 23 (FGF-23), dan parathormon (PTH), dan menurunkan 1,25-OH vitamin D, dalam studi crossover, dan temuan yang sangat mirip telah ditunjukkan setelah pengobatan dapagliflozin [22,24]. Dalam analisis post hoc uji coba IMPROVE, dapagliflozin meningkatkan serum fosfat, PTH, dan FGF- 23 dan cenderung menurunkan 1,25-OH vitamin D, tanpa korelasi apa pun dengan perubahan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dan albuminuria [24].

Beberapa perubahan parameter laboratorium dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dan beberapa lainnya dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi, seperti disebutkan di atas. Namun, karena keduanya mungkin tercampur pada masing-masing pasien, sulit untuk memprediksi hasilnya hanya berdasarkan hal ini.

7. Perlindungan Ginjal

Karena SGLT 2 ditemukan di ginjal, efek positif pertama pada organ seharusnya ditemukan di sana. Faktanya, mekanisme hemodinamik, glomerulus, dan tubulointerstisial bekerja bersama-sama dan semuanya berkontribusi terhadap efek yang menguntungkan, ditunjukkan dengan penurunan filtrasi glomerulus yang lebih lambat [94], dan kelangsungan hidup ginjal yang lebih baik dalam studi klinis, bersamaan dengan penurunan albuminuria [3, 95]. Pasien tanpa diabetes mendapatkan manfaat yang sama seperti pasien dengan penurunan fungsi ginjal [96]. Efek ini tidak dilemahkan oleh filtrasi glomerulus awal yang lebih rendah secara signifikan dan manfaat untuk pasien dengan CKD grade 4 konsisten dengan pasien lain di DAPA-CKD [97]. Analisis post hoc terhadap hasil EMPA-REG menemukan penurunan hasil ginjal yang konsisten pada seluruh kategori risiko KDIGO [98].

Pasien non-diabetes dengan gagal jantung juga menunjukkan hasil ginjal yang lebih sedikit selama 16 bulan pengobatan [9].

Perlindungan glomerulus adalah jalur utama menuju hasil yang lebih baik. Menurunkan tekanan darah sistemik dan penurunan hiperfiltrasi telah disebutkan. Namun, penurunan laju filtrasi glomerulus muncul pada awal pengobatan, yang mungkin tidak terjadi pada individu dengan laju filtrasi glomerulus normal [99] dan tidak bertahan lama. Pada gangguan ginjal sedang, terjadi penurunan filtrasi glomerulus pada awal pengobatan, namun hal ini ditemukan bersifat reversibel setelah penghentian obat setelah 24 minggu pengobatan [100]. Dalam studi DECLARE-TIMI, penurunannya lebih besar setelah satu tahun, jumlah yang sama setelah 2 tahun, dan lebih rendah dibandingkan kontrol setelah 3 atau 4 tahun [3], menunjukkan pelestarian fungsi ginjal yang lebih baik setelah pengobatan dapagliflozin. Temuan serupa ditemukan dengan canagliflozin dalam studi CREDENCE. Efek ini dipertahankan pada kelompok GFR yang lebih rendah [101,102].

Penurunan rasio albumin/kreatinin pada pasien yang dimulai dengan albuminuria sangat luar biasa dan, tidak seperti penurunan filtrasi glomerulus, penurunan ini biasanya bertahan lama [96,103]. Pro proteinuria/albuminuria merupakan penanda pengganti, dan penurunannya tidak dapat menggantikan hasil yang sulit. Namun, dalam uji coba CREDENCE, penurunan albuminuria yang disebabkan oleh canagliflozin secara independen dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit ginjal.hasil ginjal primer, kejadian kardiovaskular utama, dan rawat inap karena gagal jantung atau kematian kardiovaskular. Albuminuria sisa setelah 26 minggu merupakan faktor risiko independen untuk kejadian ginjal dan kardiovaskular [101]. Pada non-penderita diabetes, penurunan albuminuria lebih rendah dibandingkan pada penderita diabetes, namun efek terhadap outcome sebanding [104].

Penurunan penyerapan natrium di tubulus proksimal meningkatkan pengiriman natrium ke makula densa. Umpan balik tubuloglomerular kemudian meningkatkan tonus pembuluh darah arteriol aferen dan menurunkan filtrasi glomerulus, menghilangkan hiperfiltrasi yang menyebabkan albuminuria dan kerusakan glomerulus, yang juga ditemukan pada pasien diabetes tipe 1 (T1D) [105]. Namun, pada penderita diabetes tipe 2, ditemukan vasodilatasi postglomerular daripada preglomerular [106].

Sel tubular juga dilindungi di bawah penghambatan SGLT2. Gilbert, dalam suratnya kepada editor [107], mengemukakan mekanisme yang mendasari hal ini: reabsorpsi natrium dan glukosa di tubulus proksimal memakan energi dan oksigen. Jika transportasi ini terhambat, penurunan beban kerja dan kebutuhan oksigen akan menurunkan kerusakan tubulointerstisial. Namun, dalam penelitian pada manusia, tidak ada perbedaan yang ditemukan pada oksigenasi kortikal atau medula. Reabsorpsi natrium proksimal menurun tetapi pulih setelah 1 bulan karena peningkatan renin dan aldosteron [29].

Dalam percobaan, perlindungan podosit dengan pemulihan autophagy ditemukan setelah pengobatan dengan empagliflozin [108]. Autophagy adalah proses daur ulang sel yang melibatkan degradasi diri dan rekonstruksi organel dan protein yang rusak. Proses ini sangat penting untuk podosit [109]. Dapagliflozin menurunkan ekspansi mesangial, fibrosis tubulointerstitial kolagen ginjal, dan akumulasi fibronektin. Ini juga memodulasi respon sel tubular terhadap hipoksia pada diabetes yang diinduksi streptozotocin pada tikus [110].

Penghambatan SGLT2 menurunkan asilasi N-asetilglukosamin terkait-O pada megalin, yang menyebabkan percepatan internalisasi. Hal ini memperbaiki kelebihan protein pada sel tubulus proksimal, kelainan morfologi mitokondria, stres oksidatif ginjal, dan fibrosis tubulointerstitial (111). Di tubulus, penghambatan SGLT2 mengurangi apoptosis dan deposisi tetesan lipid dalam sel tubular [112].

Ada efek jaringan dan seluler tambahan pada ginjal. Li dkk. telah menunjukkan penurunan ketersediaan deasetilase mitokondria sirtuin 3 dalam sel tubulus proksimal tikus diabetes [113]. Hal ini menyebabkan metabolisme glukosa menyimpang dan peningkatan transisi endotel-memenkim pada pembuluh darah yang berdekatan, yang meningkatkan jumlah fibrosis interstisial. Empagliflozin, namun bukan insulin, mampu memulihkan perubahan ini, dan, pada saat yang sama, memperbaiki kerusakan glomerulus.

Singkatnya, pengobatan SGLT2 meningkatkan parameter fungsional dan struktural ginjal melalui berbagai mekanisme, yang dikonfirmasi baik dalam percobaan maupun pada manusia. Perubahan fungsional, terutama penurunan hiperfiltrasi dan kelebihan protein tubulus, terjadi dengan cepat dan mungkin menjadi penyebab utama hasil jangka pendek. Perbaikan struktural diharapkan akan menunjukkan dampak jangka panjang pada manusia di masa depan.

8. Perlindungan Jantung dan Kardiovaskular

Pengobatan gliflozin mengurangi risiko gagal jantung pada pasien diabetes, seperti yang ditunjukkan dalam lebih banyak uji klinis dan dikonfirmasi dalam metaanalisis [114]. Pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang juga mendapat manfaat dari pengobatan ini, seperti yang ditunjukkan dalam banyak penelitian: EMPA-HEART pada penderita diabetes [115], Define-HF pada populasi diabetes dan non-diabetes [116], atau DAPA-HF [4.117]. Temuan ini konsisten dengan penelitian besar pada pasien di dunia nyata [6]. Hasil DAPA-HF menunjukkan bahwa hasil yang baik dipertahankan pada kategori usia yang lebih tua [118]. Empagliflozin tidak hanya menurunkan risiko perburukan tetapi juga dikaitkan dengan peningkatan kebugaran kardiorespirasi [119]. Ada penurunan signifikan dalam indeks massa ventrikel kiri terhadap luas permukaan tubuh dalam studi EMPA-HEART [115]. Namun, uji coba REFORM, yang merekrut pasien diabetes dan gagal jantung dengan pengurangan fraksi ejeksi (HFrEF), tidak menemukan adanya remodeling signifikan pada ventrikel kiri. Namun, penelitian ini hanya melibatkan 56 pasien dan sebagian besar dari mereka memiliki kelas I-II New York Heart Association (NYHA), jadi penelitian ini mungkin kurang kuat. Sebaliknya, penelitian ATRU-4 merekrut pasien non-diabetes dengan HFrEF NYHA kelas II-III. Setelah 6 bulan masa tindak lanjut, mereka mampu menunjukkan remodeling jantung yang signifikan. Terjadi penurunan volume akhir sistolik dan akhir diastolik, penurunan matriks intraseluler dan jumlah jaringan adiposa epikardial, dan penurunan kekakuan arteri [120]. Manfaat klinis yang luar biasa, serta peningkatan kualitas hidup, juga ditunjukkan [121]. Dalam sebuah penelitian terhadap 244 pasien yang diberi dapagliflozin selama 12 minggu, terjadi penurunan curah jantung volume sekuncup, dan kekakuan pembuluh darah, serta tekanan darah rata-rata. Perubahan sistemik tidak berkorelasi dengan perubahan hemodinamik ginjal. [122]

Studi tunggal melaporkan tidak ada perubahan pada N-terminal natriuretic propeptida tipe B (NT proBNP) pada pasien gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi [116]. Namun, titik akhir klinis membaik pada gagal jantung akut [123]. Analisis peserta dalam program CANVAS, setelah 1 tahun dan 6 tahun, menunjukkan penurunan NT-BNP yang konsisten pada pasien dengan canagliflozin dibandingkan mereka yang tidak menggunakan canagliflozin [124]. Studi EMPEROR-REDUCED juga menemukan penurunan hasil buruk pada jantung dan ginjal pada individu non-diabetes [9]. Fungsi diastolik, bukan sistolik, ditingkatkan dalam penelitian kecil dengan empagliflozin [125]. Namun, penelitian lain dengan obat yang sama juga menemukan perbaikan fungsi sistolik dan penurunan massa ventrikel kiri pada pasien HFrEF setelah 6 bulan pengobatan [126]. Empagliflozin mengurangi volume ekstraseluler di jantung, sehingga meningkatkan volume jaringan aktif [127]. Terapi dua belas minggu dengan dapagliflozin juga menurunkan volume cairan paru [128]. Namun, cadangan aliran miokard tidak membaik setelah 13 minggu pemberian empagliflozin [129].

Mekanisme yang mendasari efek ini belum sepenuhnya dieksplorasi. Penurunan kebutuhan energi dan peningkatan metabolisme mitokondria serta pemanfaatan badan keton mungkin merupakan penjelasan yang paling masuk akal untuk hal ini [130,131]. Dapagliflozin juga ditemukan bersifat protektif pada cedera reperfusi iskemia pada hewan percobaan [132]. Luseogliflozin menurunkan lemak perikardial dan massa otot [133]. Kesimpulannya, penghambat SGLT2 meningkatkan karakteristik fungsional dan struktural jantung serta kebutuhan dan pemanfaatan energi. Selain perubahan struktural, semua perubahan lainnya dapat bermanfaat dalam jangka pendek dan mungkin menjelaskan manfaat kardiovaskular jangka pendek.

9. Steatosis Hati

Perbaikan konsentrasi enzim hati sering ditemukan dalam penelitian. Menurut meta-analisis baru-baru ini, gliflozin menurunkan konsentrasi alanine aminotransferase (ALT) dan gamma-glutamyl transferase (GGT) dan menurunkan kandungan lemak hati [134]. Dalam metaanalisis yang berbeda, hasilnya serupa, namun aspartate aminotransferase (AST) juga secara signifikan lebih rendah [135]. Efek ini mungkin tidak hanya bergantung pada penurunan berat badan saja [135]. Sebuah penelitian kecil di India menemukan penurunan lemak hati pada pencitraan resonansi magnetik setelah 20 minggu penggunaan empagliflozin [136], dan efek serupa ditemukan pada populasi Eropa [137]. Namun, belum ada studi klinis yang mencakup histologi hati; oleh karena itu, perubahan struktur hati tidak didokumentasikan secara langsung.

Ada beberapa bukti lagi dari data eksperimen. Empagliflozin ditemukan menurunkan steatosis hati serupa dengan metformin dan mengubah transkriptome hati pada model tikus T2D [138]. Steatohepatitis non-alkohol (NASH) juga membaik, tetapi dibandingkan dengan metformin pada percobaan hewan pengerat [139]. Model pradiabetes non-obesitas dari tikus hipertrigliseridemia herediter dan pengobatan dengan empagliflozin digunakan dalam percobaan lain. Faktor pertumbuhan fibroblast hepatokin 21 (FGF21) dan fetuin-A menurun pada kontrol dan tikus hipertrigliseridemik setelah pengobatan. Glikogen hati juga menurun secara signifikan [140]. Karena penyakit hati berlemak non-alkohol (yang mana NASH merupakan tahap yang paling parah) merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular [141], perbaikan fungsi dan struktur hati mungkin mengarah pada perbaikan hasil setelah penghambatan SGLT2.

Layanan Pendukung Wecistanche

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Belanja Untuk Detail Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop