Kecil Tapi Perkasa—Eksosom, Pembawa Pesan Antar Sel Baru dalam Neurodegenerasi Bagian 3

Eksosom Berasal Mikroglia: Sel mikroglial adalah makrofag otak dan sumsum tulang belakang. Mereka menyumbang sekitar 10% dari glia.

Mikroglia adalah jenis sel non-neuronal di otak dan merupakan sel paling melimpah di sistem saraf. Di masa lalu, mikroglia dianggap sebagai sel pendukung neuron yang terutama menyediakan oksigen dan nutrisi.

Namun, penelitian terbaru menemukan bahwa mikroglia berperan penting dalam kesehatan dan fungsi kognitif manusia. Penelitian telah menunjukkan bahwa mikroglia memainkan peran penting dalam proses pembelajaran dan memori.

Mikroglia terutama mendorong pertumbuhan dan perkembangan neuron dengan melepaskan zat yang disebut faktor pertumbuhan saraf. Faktor pertumbuhan ini tidak hanya membantu neuron terhubung dan mengirimkan informasi tetapi juga merangsang pembentukan neuron baru. Efek ini sangat penting untuk menjaga kesehatan pembelajaran dan memori.

Di sisi lain, mikroglia juga dapat menghilangkan kelebihan neuron dan sinapsis di otak serta meningkatkan perkembangan sistem saraf yang sehat. Proses pembuangan ini dapat membantu mengurangi sinyal-sinyal yang mengganggu di otak dan meningkatkan fungsi kognitif.

Selain itu, mikroglia dapat melindungi neuron dari kerusakan oksidatif dengan mendorong masuknya oksigen dan nutrisi ke otak. Sel-sel ini juga memainkan peran yang sangat penting dalam melawan degenerasi kognitif dan degenerasi saraf.

Singkatnya, pentingnya mikroglia tidak bisa dianggap remeh. Keduanya dapat melindungi neuron dan membantu proses pembelajaran dan memori. Kita harus melindungi dan meningkatkan jumlah dan fungsi mikroglia sebanyak mungkin untuk menjamin kesehatan dan vitalitas otak kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

Meskipun jumlahnya relatif sedikit, mereka mempunyai fungsi penting dalam menjaga homeostatis dengan memantau adanya infeksi jaringan dan kerusakan pada SSP.

Dalam kondisi homeostatis, sel-sel mikroglia dipertahankan dalam keadaan diam, namun mereka terus-menerus memindai lingkungannya. Ketika diaktifkan, mereka mengerahkan aktivitas fagositiknya dan dapat melepaskan molekul inflamasi seperti sitokin dan kemokin.

Mikroglia dapat memperoleh dua fenotipe, subtipe M1 (tipe inflamasi) dan M2 (tipe pro-regeneratif), bergantung pada rangsangan dan dapat beralih di antara dua fenotipe yang berlawanan ini (140), yang menunjukkan plastisitasnya yang luar biasa.

Mirip dengan neuron dan sel glial lainnya, mikroglia melepaskan eksosom untuk berkomunikasi dengan sel tetangga dan sel pada jarak yang jauh. Muatan bioaktif eksosom mikroglial bergantung pada fenotip mikroglia yang melepaskan, baik pro-inflamasi atau pro-regeneratif. Eksosom mikroglial mengandung semua enzim yang penting untuk glikolisis anaerobik dan produksi laktat.

Oleh karena itu, diusulkan bahwa laktat yang dikemas dalam eksosom dapat berfungsi sebagai sumber energi tambahan untuk neuron selama aktivitas sinaptik (141). Eksosom mikroglial mengatur transmisi sinaptik dengan meningkatkan produksi ceramide dan sphingolipid di neuron.

Peningkatan metabolisme sphingolipid secara positif mempengaruhi neurotransmisi rangsang yang menghadirkan cara baru dimana mikroglia mempengaruhi aktivitas sinaptik (142). Saat menghadapi infeksi dan/atau cedera, sel mikroglial dengan cepat terlibat dalam respons inflamasi kompleks dan memperoleh fenotip M1.

Mikroglia sekarang dengan fenotip pro-inflamasi (fenotipe M1) melepaskan eksosom yang membantu perkembangan peradangan saraf. Bukti keterlibatan eksosom mikroglial dalam peradangan saraf berasal dari penelitian yang dilakukan dengan lipopolisakarida (LPS).

Paparan mikroglia terhadap LPS, komponen utama bakteri Gram-negatif, meningkatkan pelepasan eksosom yang diperkaya dengan IL-1 , sitokin pro-inflamasi, dan mikroRNA seperti miR-155 dan miR{{4} }. MicroRNA 155 adalah microRNA pengatur penting dalam sistem kekebalan tubuh dan peningkatan kadarnya terdeteksi pada penyakit inflamasi (143).

Dalam penelitian lain, sel mikroglial diobati dengan LPS yang meningkatkan ekspresi level protein N-myc yang menurunkan regulasi gen 2 (NDRG2). Peningkatan protein NDRG2 pada gilirannya menstimulasi mikroglia untuk melepaskan eksosom yang diperkaya miR-375. Internalisasi eksosom yang diperkaya miR-375 mengurangi viabilitas sel neuron N2A yang menunjukkan sifat neurotoksik dari eksosom ini (144).

Tampaknya paparan LPS mengubah mikroRNA dan protein yang dikemas dalam eksosom. Bukti konfirmasi datang dari penelitian yang melibatkan sel BV2. Sel BV2 dari tikus C57 Black adalah sel mikroglial yang diabadikan. Ketika sel BV2 terpapar LPS, mereka melepaskan eksosom yang kaya akan sitokin proinflamasi IL-6 dan TNF serta protein yang terkait dengan translasi dan transkripsi.

Profil proteomik eksosom yang dianalisis dengan spektrometri massa mengidentifikasi 49 protein unik yang terdapat dalam eksosom dari sel BV2 yang diobati dengan LPS dibandingkan dengan sel BV2 kontrol.

Perlu dicatat di sini bahwa eksosom dari mikroglia yang teraktivasi LPS memiliki 58 protein sedangkan eksosom dari sel kontrol BV2 memiliki 37 protein (145). Diskusi di atas menunjukkan bahwa eksosom mikroglial penting dalam memfasilitasi fungsi neuroprotektif dan inflamasi saraf mikroglial di SSP.

4. Peran Eksosom dalam Penyakit Neurodegeneratif

Banyak penyakit neurodegeneratif berhubungan dengan akumulasi protein abnormal dan salah lipatan yang menyebabkan disfungsi saraf dan glial yang progresif. Umumnya, penyakit neurodegeneratif dimulai dengan disfungsi di wilayah otak tertentu.

Setelah dilepaskan ke ruang ekstraseluler, protein yang gagal melipat ditransfer ke sel sehat dan mulai menginduksi protein pendamping endogen untuk gagal melipat seperti efek domino [160].

Proses "infeksi" ini menyebabkan perluasan patologi dan penyebaran penyakit ke area otak yang lebih luas. Komunikasi antar sel penting dalam penularan dan perkembangan penyakit neurodegeneratif. Eksosom yang dilepaskan oleh seluruh sel di otak telah menjadi pemain integral dalam komunikasi neuro-glia.

Kemampuan eksosom untuk mengangkut dan mentransfer muatan bioaktif seperti lipid, RNA, dan protein dari satu sel ke sel lainnya menjadikannya kandidat yang menarik sebagai mediator degenerasi saraf. Di bawah ini, kami membahas dampak eksosom pada penyakit neurodegeneratif selektif.

Penyakit Alzheimer: Penyakit Alzheimer adalah bentuk paling umum dari demensia neurodegeneratif yang ditandai dengan hilangnya memori dan kemampuan kognitif secara progresif.

Inti dari patologi penyakit Alzheimer adalah pembentukan agregat ekstraseluler -amiloid (A ) yang dikenal sebagai plak amiloid dikombinasikan dengan jalinan neurofibrillary tau. Peptida (A ) berasal dari pemrosesan proteolitik berurutan dari prekursorprotein amiloid (APP) oleh - dan -rahasia.

Karena APP adalah protein intraseluler, hipotesis dirumuskan bahwa lesi patologis penyakit neurodegeneratif melibatkan penyebaran fisik protein yang salah lipatan dari neuron ke neuron (161).

Namun, mekanisme transmisi protein yang salah lipatan masih menjadi pertanyaan yang menarik. Salah satu laporan paling awal yang mulai menjelaskan kemungkinan mekanisme bagaimana A dilepaskan ke ruang ekstraseluler berasal dari penelitian yang dilakukan oleh Rajendran dan Kolega (162).

Saat menyelidiki lokasi pembelahan APP, mereka mengamati bahwa pembelahan sekretase APP terjadi pada subset endosom awal yang kemudian diikuti dengan perdagangan peptida A ke badan multivesikular.

Sebagian kecil peptida A yang terkait dengan membran eksosom disekresikan ke ruang ekstraseluler. Eksosom yang mengandung plak amiloid memiliki protein penanda eksosom, flotillin-1, dan Alix. Dengan demikian, peptida A yang berhubungan dengan membran eksosom dapat mewakili mekanisme baru yang berkontribusi terhadap pembentukan plak amiloid di ruang ekstraseluler (162).

Sejak pengamatan awal ini, APP full-length dan banyak metabolitnya serta beberapa anggota keluarga secretase dari protease yang terlibat dalam pemrosesan APP terdeteksi dalam eksosom (163).

A dapat berada dalam keadaan konformasi berbeda yang mempunyai sifat berbeda dan produk antara pembentukan fibril. Dari jumlah tersebut, A dan protofibril dengan berat molekul rendah telah diduga bersifat neurotoksik dan bertindak sebagai benih untuk agregasi protein [164,165]. Eksosom yang diisolasi dari otak postmortem pasien penyakit Alzheimer terbukti mengalami peningkatan kadar oligomer A. Eksosom ini diinternalisasi ketika diinkubasi dengan neuron yang dikultur.

Yang paling penting, mereka mampu menyebarkan oligomer A ke neuron lain, menyebabkan sitotoksisitas [166]. Pengamatan awal dikonfirmasi dengan menginkubasi eksosom yang mengandung APP dengan kultur primer neuron normal secara in vitro (167) dan in vivo (168).

Pertanyaannya adalah mengapa oligomer A atau A dikemas menjadi eksosom? Apakah neuron merasakan sifat toksik oligomer A atau A dan karenanya mencoba membersihkan protein toksik dari oligomer A atau A yang ada di intraseluler serupa dengan reseptor transferin dalam retikulosit [7,8]? Monoubiquitinasi diperlukan untuk menyortir menjadi MVB/eksosom. Hal ini menimbulkan pertanyaan kedua apakah A mengalami ubiquitinasi untuk diurutkan menjadi MVB/eksosom. Protein prekursor amiloid (APP) mempunyai lima residu lisin (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751, danLys-763) pada C-nya ujung terminal [169].

Residu ini telah dimutasi secara individu atau kombinasi untuk menguji pengaruhnya terhadap pemrosesan APP untuk membentuk peptida A. Ubiquitinasi APP di Lys-726 yang dimediasi oleh F-box dan repeat protein2 (FBL2) yang kaya leusin, sebuah komponen ligase ubiquitin E3, mengurangi generasi A [170]. Di sisi lain, keberadaan APP di Lys-763 mengasingkan APP di kompleks Golgi dan mencegah pematangan APP [171].

Penghambatan ubiquitinasi dengan substitusi kelima residu lisin menjadi arginin dalam fragmen terminal-C APP (C99) mencegah degradasi APP yang efisien dan akumulasi protein dalam struktur dengan penampilan mirip Golgi. Hal ini disebabkan oleh defisiensi degradasi terkait retikulum endoplasma. C99 mengalami pembelahan oleh -sekretase untuk menghasilkan A [172].

Mutasi tiga residu lisin (Lys-724,Lys-725, dan Lys-726) secara bersamaan menyebabkan protein tertahan di membran pembatas endosom alih-alih diinternalisasi ke dalam vesikel MVB intraluminal [173 ]. Ketika kelima residu lisin dimutasi untuk mencegah ubiquitinasi, protein tersebut tidak secara efisien disortir menjadi MVB/eksosom, dan peningkatan selektif pada A 40 diamati (174).

Temuan ini sebanding dengan keberadaan A 40 pada deposit amiloid pada angiopati amiloid serebral (175). Meskipun terbukti bahwa ubiquitinasi APP dapat mengarahkan protein ke MVB/eksosom, bukti langsung menggunakan kultur neuron atau model in vivo diperlukan untuk membuktikan bahwa oligomer APP, A, atau A bersifat monoubiquitinasi untuk menargetkan MVB/eksosom dan bahwa mereka tidak ada di mana-mana. menjadi sasaran degradasi terkait retikulum endoplasma (ERAD).

Ciri patologis lain dari penyakit Alzheimer adalah protein tau terfosforilasi secara abnormal pada neurofibrillary tangles (NFT). Tau adalah protein sitoplasma yang dikenal untuk menstabilkan mikrotubulus. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa protein tau patologis dapat menyebar antar sel, merekrut tau asli untuk membentuk agregat. Data yang lebih baru mengimplikasikan eksosom sebagai pembawa protein tau [176,177].

Pengawasan sel menunjukkan bahwa eksosom yang terlibat dalam patologi tau berasal dari sel mikroglial. Eksosom dari mikroglia mentransfer tauprotein ke neuron. Untuk mendapatkan bukti eksperimental, penelitian dilakukan di mana biogenesis eksosom dihambat atau sel mikroglial kehabisan tau. Hasil dari penelitian ini menunjukkan pelemahan deposisi tau pada neuron normal [178].

Para penulis menyarankan bahwa mikroglia memfagositosis neuron sitopatik yang mengandung tau mendaur ulang tau melalui eksosom sehingga memberatkan eksosom dalam penyebaran penyakit Alzheimer. Pada otak yang sehat, beberapa protein kinase dan fosfatase masing-masing bertanggung jawab atas fosforilasi dan de-fosforilasi tau.

Disregulasi enzim penting ini dapat menyebabkan pola fosforilasi tau yang abnormal pada DA. Sebuah penelitian terbaru membandingkan muatan protein eksosom dengan Nano-LC – MS/MS. Eksosom dimurnikan dari neuron sel induk berpotensi majemuk (iPSC) yang diinduksi manusia yang mengekspresikan bentuk mutan familial A246E AD dari presenilin 1 (mPS1) dan neuron iPSC manusia normal.

Sebanyak 1.117 protein diidentifikasi pada kedua kelompok eksosom dan 733 protein umum terjadi pada kedua populasi eksosom. Di antara protein yang terkait secara berbeda dengan mPS1 adalah fosfatase dan protein kinase dan kadar proteinnya yang terkait dengan eksosom mPS1 secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan neuron kontrol (179).

Selain itu, eksosom ini mengandung protein berbeda yang tidak ada pada eksosom kontrol. Secara khusus, protein yang berbeda adalah protein yang terlibat dalam struktur dan fungsi matriks ekstraseluler yang menunjukkan mekanisme lain untuk penyebaran patologi tau pada AD [179]. Penekanan utama penelitian pada penyakit Alzheimer adalah pada neuron.

Namun, penelitian mengungkapkan bahwa atrofi astroglia terjadi pada tahap awal proses neurodegeneratif. Kurangnya dukungan saraf dari astroglia yang mengalami atrofi menyebabkan gangguan konektivitas sinaptik, hilangnya sinapsis, dan ketidakseimbangan homeostasis neurotransmitter. Pada tahap akhir penyakit Alzheimer, astrosit dan mikroglia menjadi aktif dan melepaskan molekul inflamasi dan zat neurotoksik. Bahan kimia neurotoksik menyebabkan peradangan saraf dan kematian saraf yang menyebabkan atrofi otak [180].

Pada tahap awal penyakit Alzheimer, sel mikroglial diaktifkan melalui reseptor seperti Toll 4 memperoleh peran neuroprotektif dan membersihkan A [181]. Fagositosis dan degradasi endapan protein beta-amiloid polimorfus yang dimurnikan dan A yang terkait dengan eksosom dikonfirmasi menggunakan sel mikroglial yang dikultur (182,183). Anehnya, astrosit tampaknya meringankan fungsi neuroprotektif sel mikroglia. Media dan rekannya memperhatikan bahwa inkubasi dengan peptida A mengaktifkan sel glial dan selanjutnya mengakibatkan peradangan [184].

Kultur bersama dengan astrosit atau kultur dalam aksi fagositik mikroglia yang dihambat oleh medium yang dikondisikan astrosit. Penghambatan fagositosis mikroglial sangat spesifik karena media terkondisi dari fibroblas tidak mempengaruhi aktivitas fagositik mikroglial. Dari penelitian ini, terbukti bahwa astrosit melepaskan sinyal dalam bentuk faktor terlarut yang mengganggu aktivitas fagositik mikroglia [182]. Peran astrosit dan mikroglia dapat dibalik setelah stimulasi kronis mikroglia.

Beberapa penelitian independen mengarah pada kesimpulan bahwa eksosom yang dilepaskan oleh neuron, astrosit, dan mikroglia bertindak sebagai pemulung dan menyerap A terlarut bebas biji untuk mendorong agregasi A yang diinternalisasi oleh mikroglia untuk degradasi [185-187]. Pengamatan ini tidak mengherankan mengingat komunikasi antar sel di antara sel-sel otak diawasi secara ketat (dibahas secara singkat di Bagian 3).

Seperti disebutkan sebelumnya, agregat A berinteraksi dengan glikosfingolipid, ceramide, dan/atau protein PrPc (prionprotein seluler) berlabuh GPI yang terdapat pada permukaan eksosom dan pada neuron [185,187]. Eksosom neuron mengikat agregat A lebih efisien dibandingkan dengan eksosom astrositik atau mikroglial karena banyaknya ganglioside GM1 dan glikosfingolipid sialylated terutama trisialoganglioside GT1 pada permukaannya (188-190). Eksosom astrositik diperkaya dengan sphingolipid ceramide (187).

Agregat A yang terikat pada eksosom astrositik diinternalisasi oleh neuron dan diarahkan ke mitokondria, menyebabkan pengelompokan mitokondria dan sekaligus meningkatkan kadar protein fisi Drp-1. Di membran luar mitokondria, eksosom A membentuk kompleks dengan transporter ADP/ATP, saluran anion 1 yang bergantung pada tegangan, dan mengaktifkan caspases.

Caspases aktif menginduksi fragmentasi neurit dan akhirnya kematian sel saraf [191]. Untuk lebih memahami kemungkinan interaksi dinamis antara protein, lipid, dan RNA pada penyakit Alzheimer, teknik throughput tinggi baru-baru ini telah diterapkan. Cohn dan rekan-rekannya mengambil pendekatan integratif 'omics' untuk menganalisis eksosom mikroglial (192).

Dalam penelitian ini, penulis mengisolasi eksosom mikroglial dari korteks parietal pasien penyakit Alzheimer stadium akhir. Mereka melakukan analisis integratif yang menggabungkan analisis proteomik, transkriptomik, dan lipidomik. Mereka menggunakan proteomik shotgun, yang mengacu pada analisis protein bottom-up di mana protein dikarakterisasi dengan analisis peptida yang dilepaskan dari protein melalui proteolisis (193), lipidomik yang ditargetkan, dan teknologi NanoStringnCounter, teknologi hibridisasi asam nukleat multipleks (194).

Dengan menggunakan pendekatan kombinatorial ini, kelompok penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan pada penanda mikroglia homeostatis P2RY12 dan TMEM119 serta peningkatan kadar penanda mikroglia terkait penyakit FTH1 dan TREM2. Selain itu, kadar protein tau pada eksosom mikroglial yang berasal dari otak AD secara signifikan lebih tinggi, menunjukkan bahwa eksosom yang berasal dari mikroglia tampaknya penting dalam penyebaran patologi tau.

Protein sinaptik dan spesifik neuron juga diperkaya secara berbeda dalam eksosom mikroglial yang diturunkan dari otak AD. Namun, penulis berhipotesis bahwa protein spesifik sinaptik dan mielin telah difagositosis sebelum memasuki eksosom mikroglial. Analisis lipidomik mengungkapkan fenotip proinflamasi dan potensi cacat dalam remodeling rantai asil.

Terakhir, miRNA yang terkait dengan jalur pensinyalan imun dan penuaan seluler meningkat pada eksosom mikroglial yang diturunkan dari otak AD (192). Data ini menunjukkan bahwa perubahan signifikan dalam komposisi molekul eksosom mencerminkan perubahan mikroglia yang konsisten dengan keadaan penyakit. Kami telah mengumpulkan sejumlah besar data yang mengimplikasikan eksosom pada penyakit Alzheimer.

Pertanyaan pentingnya adalah sejauh mana eksosom mendorong atau mencegah pembersihan protein yang salah lipatan? Selain itu, menjelaskan kontribusi eksosom yang dilepaskan dari sel-sel otak yang berbeda akan lebih meningkatkan pemahaman kita tentang penularan penyakit.

Penyakit Parkinson: Penyakit Parkinson adalah salah satu gangguan otak terkait usia yang paling umum—penyakit ini terutama dianggap sebagai gangguan pergerakan, dengan gejala khas berupa tremor saat istirahat, kekakuan, bradikinesia, dan ketidakstabilan motorik [195].

Selain itu terkait dengan penyakit ini adalah penurunan kognitif, depresi, dan psikosis [196]. Secara patologis ditandai dengan degenerasi neuron dopaminergik nigrostriatal dan adanya Lewybodies yang mengandung protein -sinuklein yang salah lipatan pada neuron yang masih hidup. Alpha-synucleini terdeteksi di banyak cairan tubuh termasuk cairan serebrospinal dan plasma [197,198].

Alpha-synuclein ditemukan dalam media kultur ketika sel yang mengekspresikan -synuclein dikultur secara in vitro [199]. Mengingat -synuclein telah terdeteksi secara ekstraseluler tanpa adanya sinyal penyortiran ekstraseluler, bagaimana protein ini mencapai ruang ekstraseluler? Beberapa peneliti telah meneliti mekanisme sekresi -synuclein termasuk peran eksosom dalam sekresi dan patologi -synuclein.

Indikasi pertama bahwa eksosom memang terlibat dalam patogenesis berasal dari penelitian in vitro yang menggunakan sel SH-SY5Y yang mengekspresikan -synuclein. Para penulis menunjukkan sekresi -synuclein ekstraseluler melalui eksosom dengan cara yang bergantung pada kalsium dan menyarankan keterlibatan mereka dalam penyebaran patologi penyakit Parkinson [200].

Setelah penelitian ini, eksosom yang mengandung -synuclein telah diidentifikasi dari sel yang berbeda, cairan serebrospinal, dan plasma pasien penyakit Parkinson [201-203]. Namun, ada banyak variabilitas yang dilaporkan dalam berbagai penelitian [204]. Menariknya, jumlah -synuclein dalam eksosom relatif rendah dibandingkan dengan -synuclein bebas yang terdeteksi dalam cairan serebrospinal atau media terkondisi.

Pemeriksaan lebih dekat mengungkapkan bahwa sel neuroglioma yang mengekspresikan -synuclein menggunakan dua jalur untuk melepaskan oligomer -synuclein, satu melalui eksosom dan yang kedua, pelepasan langsung -synuclein bebas sebagai oligomer [205].

Meskipun eksosom memiliki kadar -sinuklein yang rendah, eksosom lebih efektif dalam memberikan efek toksiknya dibandingkan dengan -sinuklein bebas. Oligomer alfa-sinuklein yang terdapat dalam eksosom diinternalisasi lebih efisien oleh sel neuroglioma H4 manusia dibandingkan dengan oligomer sinuklein bebas (205).

Sebagai tindak lanjut dari penelitian ini, kelompok peneliti ini melaporkan hasil serupa dengan menggunakan eksosom yang dimurnikan dari cairan serebrospinal pasien penyakit Parkinson. Penyerapan -sinuklein oligomerisasi eksosom yang efisien diamati pada kultur sel neuroglioma H4 manusia dibandingkan dengan oligomer -sinuklein bebas (206).

Bukti sekresi -synuclein bebas ke ruang atau cairan ekstraseluler berasal dari penelitian yang meneliti peran vacuolar protein sorting 4 (VPS4) dalam memuat -synuclein ke badan multivesikular. Biasanya, VPS4 mengatur penyortiran protein menjadi benda multivesikuler. Pada penyakit Parkinson, VPS4 mengarahkan -synuclein ke lisosom untuk degradasinya dan mendaur ulang endosom untuk sekresi ekstraseluler -synuclein [207].

Ketika fungsi lisosom dihambat, pelepasan -sinuklein yang dikemas dalam eksosom terlihat meningkatkan sel SH-SY5Y yang dikultur (208). Fraksi endosomal -synuclein lolos dari degradasi dalam kondisi kerusakan lisosom [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com