Sirtuins Dalam Kesehatan Dan Penyakit GinjalⅤ

Penyakit ginjal kronis dan fibrosis

Terlepas dari penyebab awalnya, hasil dari hampir semua penyakit ginjal kronik progresif (CKD) adalah fibrosis yang meluas sebagai fenomena patologis utama. Pada model tikus CKD, biosintesis NAD+ diturunkan secara signifikan, menunjukkan bahwa aktivitas SIRT juga terganggu, termasuk aktivitas yang terkait dengan mekanisme anti-fibrotiknya.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

Ekspresi SIRT1 telah dilaporkan berkurang pada spesimen biopsi ginjal dari pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal. Membungkam SIRT1 dapat memperburuk fibrosis pada tikus dengan obstruksi ureter unilateral (UUO) sementara merangsang SIRT1 melalui intervensi obat atau manipulasi genetik dapat memberikan efek anti-inflamasi dan mengurangi akumulasi protein matriks dalam model eksperimental nefropati fibrotik progresif. Aktivitas anti-fibrotik SIRT1 terkait dengan kemampuannya menghambat jalur pensinyalan TGF melalui regulasi protein Smad. SIRT1 mendeasetilasi Smad3 dan Smad4, sehingga mengganggu transkripsi gen profibrotik, termasuk kolagen tipe IV, fibronektin, dan matriks metalloproteinase 7 (MMP7). Efek anti-fibrotik tambahan dari SIRT1 dikaitkan dengan kemampuannya untuk memodulasi fungsi sel endotel. Pada tikus, penghapusan SIRT1 yang ditargetkan di endotel menyebabkan gangguan vasodilatasi karena penurunan regulasi matriks metalloproteinase 14 (MMP14), stimulasi sumbu HIF2 –Notch1, dan pelepasan fragmen proteolitik glikokaliks endotel. dan meningkatkan fibrosis.

SIRT6 juga telah terbukti memiliki efek perlindungan pada fibrosis interstisial ginjal. Pada tikus, SIRT6 diregulasi setelah kerusakan fibrotik dan berinteraksi dengan -catenin. Kompleks yang dihasilkan berikatan dengan promotor gen target fibrogenik -catenin dan mencegah transkripsinya melalui deasetilasi histon yang bergantung pada SIRT6-. Selain itu, ekspresi berlebih SIRT6 mencegah fibrosis interstisial ginjal pada tikus yang diberi diet adenin tinggi dengan menurunkan regulasi protein kinase 2 yang berinteraksi dengan homeodomain (HIPK2), yang bekerja pada berbagai jalur profibrotik. dari hulu. Dalam sel tubulus ginjal, glikogen sintase kinase 3 (GSK3 ) memfosforilasi SIRT6 untuk mencegah degradasi proteasomalnya, sehingga menghasilkan efek anti-fibrotik.

Mitokondria adalah kontributor utama fibrosis pada organ termasuk ginjal. SIRT3 telah terbukti memiliki efek anti-fibrotik pada jantung, namun sedikit yang diketahui mengenai perannya dalam fibrosis ginjal. Pada tikus yang kekurangan Sirt3-, fibrosis ginjal yang bergantung pada usia meningkat, kemungkinan karena peningkatan sinyal TGF dan hiperasetilasi GSK3, yang pada akhirnya menyebabkan aktivasi Smad3. Tikus yang kekurangan Sirt3-telah menurunkan kadar Opa1 dan Mfn1 serta meningkatkan kadar Drp1, menyebabkan pembelahan mitokondria, yang berhubungan dengan disfungsi ginjal dan fibrosis. Studi lain menemukan bahwa penurunan ekspresi SIRT3 disertai dengan peningkatan asetilasi mitokondria dalam sel tubulus ginjal selama tahap awal fibrosis ginjal. Analisis asetiloma sel tubulus ginjal model UUO menunjukkan bahwa deasetilasi piruvat dehidrogenase E1 (PDHE1 ) yang dimediasi SIRT3- pada lisin 385 memainkan peran penting dalam pemrograman ulang metabolik yang terkait dengan efek fibrosis ginjal. Honokiol mengaktifkan SIRT3 untuk mencegah fibrosis ginjal yang diinduksi UUO dengan mengatur dinamika mitokondria dan jalur pensinyalan NF-κB–TGF- 1–Smad. SIRT3 juga telah terbukti melakukan deasetilasi KLF15, pengatur negatif sintesis protein matriks ekstraseluler, dalam podosit. Ekspresi SIRT3 yang berlebihan dalam sel endotel melindungi terhadap fibrosis ginjal terkait diabetes pada tikus dengan fenotip fibrotik. Sebaliknya, defisiensi Sirt3 pada sel endotel menginduksi pemrograman ulang metabolik yang menstimulasi transisi mesenkim yang bergantung pada TGF –Smad3-dalam sel epitel tubulus.

Inhibitor natrium-glukosa cotransporter 2 (SGLT2) adalah pengobatan efektif yang mengurangi perkembangan CKD pada manusia. Telah dilaporkan bahwa inhibitor SGLT2 canagliflozin mengembalikan ekspresi SIRT3 dan meningkatkan transisi epitel ke mesenkim pada tikus dengan cedera ginjal hipertensi. Inhibitor SGLT2 menginduksi pola karakteristik efek menguntungkan, termasuk mengurangi stres oksidatif, memulihkan kesehatan mitokondria, meningkatkan biogenesis mitokondria, mengurangi jalur pro-inflamasi dan pro-fibrotik, serta menjaga integritas dan aktivitas seluler dan organ. Efek renoprotektif dari inhibitor SGLT2 dapat dihilangkan dengan secara spesifik menghambat autophagy dan AMPK, menunjukkan bahwa SIRT3 mungkin berperan dalam mekanisme perlindungan ini.

Kalsifikasi Vaskular

Kalsifikasi vaskular terjadi di intima dan media pembuluh darah dan ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding otot arteri. Tingginya prevalensi kalsifikasi vaskular berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien CKD. Mekanisme kalsifikasi vaskular pada CKD belum sepenuhnya dipahami, dan pengembangan terapi yang ditargetkan belum memuaskan. Data yang muncul menunjukkan bahwa SIRT mungkin memainkan peran utama dalam patogenesis kalsifikasi vaskular.

SIRT1 telah dilaporkan mengalami penurunan regulasi di aorta tikus tua, yang mengarah ke ekspresi subset faktor SASP, termasuk molekul pemacu tulang, protein morfogenetik tulang 2 (BMP2) dan pemacu sel otot polos pembuluh darah (VSMC). penuaan. Dalam model tikus CKD, poliamina spermidine alami meningkatkan regulasi SIRT1 dan melemahkan kalsifikasi pembuluh darah.

SIRT6 secara signifikan menurunkan regulasi dalam jaringan arteri radial dari pasien dengan CKD dan kalsifikasi pembuluh darah. Lebih lanjut, penghapusan SIRT6 pada VSMC memperburuk kalsifikasi vaskular pada tikus CKD. SIRT6 mengikat dan mendeasetilasi faktor transkripsi 2 (Runx2) yang berhubungan dengan kerdil, yang berperan dalam diferensiasi osteoblas dan morfogenesis tulang, mempercepat degradasinya dan membatasi transdifferensiasi osteogenik VSMC.

Pada model tikus CKD, peningkatan kadar protein SIRT3 dapat meningkatkan fungsi mitokondria, menghambat stres oksidatif mitokondria, dan membatasi kalsifikasi VSMC. Efek perlindungan ini mungkin terkait dengan kemampuan SIRT3 untuk mengatur sinyal AMPK187.

penyakit ginjal polikistik

Penyakit ginjal polikistik dominan autosomal (ADPKD) adalah penyakit genetik yang disebabkan oleh polycystin-1 (PKD1) atau polycystin-2 (PKD2) Disebabkan oleh mutasi, sekitar 1 dari 400–1,{{8} } orang terpengaruh. ADPKD ditandai dengan kista ginjal bilateral multipel yang menggantikan jaringan ginjal normal, yang menyebabkan gagal ginjal.

Potensi peran patogenik SIRT dalam ADPKD masih pada tahap awal. Namun, membungkam atau menghambat SIRT1 secara farmakologis telah terbukti mengurangi pembentukan kista pada tikus. Efek buruk SIRT1 pada ADPKD disebabkan oleh fungsinya dalam menghambat protein penekan tumor retinoblastoma (Rb) dan p53, sehingga mendorong pertumbuhan sel epitel dan pembentukan kista yang berkelanjutan. Berdasarkan temuan ini, kemanjuran nikotinamida oral, penghambat SIRT dosis tinggi, diuji pada pasien dengan ADPKD. Studi tersebut menunjukkan bahwa suplemen makanan nikotinamida aman dan dapat ditoleransi tetapi tidak memiliki efek menguntungkan; tidak ada perbedaan perubahan volume ginjal total yang disesuaikan dengan tinggi badan antara kelompok nikotinamida dan plasebo setelah 12 bulan pengobatan.

penyakit autoimun

Peran potensial SIRT dalam penyakit autoimun adalah bidang yang baru muncul dengan sedikit data yang tersedia saat ini. Namun, studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa SIRT1 berperan dalam patogenesis berbagai penyakit autoimun. Kadar mRNA dan protein SIRT1 dalam urin pasien penderita lupus nefritis aktif secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien dalam remisi dan orang sehat. Selain itu, ekspresi SIRT1 berkaitan erat dengan antibodi anti-double-stranded DNA (dsDNA) pada pasien lupus eritematosus sistemik dengan dan tanpa nefritis. Sebuah penelitian menganalisis sampel darah tepi dari 367 pasien SLE dan 290 orang sehat dan menemukan bahwa varian promotor SIRT1 rs3758391 mengubah kejadian penyakit dan alel T rs3758391 merupakan faktor risiko nefritis lupus. Pada tikus MRL/lpr yang rentan terhadap lupus nefritis, pemberian SIRT1 short-interfering RNA (siRNA) mengurangi kerusakan patologis, tingkat antibodi anti-dsDNA, dan deposisi IgG ginjal. SIRT1 sangat diekspresikan dalam sel B naif dan secara epigenetik dapat mengatur respons antibodi dengan mendeasetilasi histon dan non-histon.

Penuaan ginjal

Ginjal sangat sensitif terhadap proses penuaan dan menjadi lebih rentan terhadap kerusakan akut dan kronis seiring bertambahnya usia. Studi praklinis menemukan bahwa aktivitas SIRT1 ginjal menurun seiring bertambahnya usia, disertai dengan hilangnya kumpulan NAD+ intraseluler, yang menyebabkan peningkatan pembengkakan mitokondria dan kerusakan krista. Pembatasan kalori memperbaiki kelainan mitokondria pada tikus tua yang kompeten tetapi tidak pada tikus tua yang kekurangan Sirt1-dan penghapusan Sirt1 yang ditargetkan pada podosit mempercepat kerusakan ginjal dan penuaan sel pada tikus tua. Demikian pula, KO gen Sirt1 dapat menyebabkan penuaan dini pada sel endotel, sementara pemberian aktivator Sirt1 atau prekursor NAD+ nikotinamida mononukleotida dapat meningkatkan elastisitas ginjal pada tikus selama penuaan. Pembatasan kalori juga dapat meningkatkan ekspresi SIRT6, melemahkan sinyal NF-κB, dan meningkatkan fungsi ginjal pada tikus tua. Mengenai SIRT3, fenotip yang meningkatkan umur panjang pada tikus yang kekurangan reseptor angiotensin tipe IA (AT1AR) sejajar dengan ekspresi Nampt dan Sirt3 dalam sel tubulus ginjal, dengan peningkatan kepadatan mitokondria dan penurunan stres oksidatif.

Menargetkan sirtuin

Mengingat manfaat kesehatan yang besar yang diberikan oleh SIRT, penemuan senyawa pengaktif sirtuin (STACs) merupakan tujuan utama di lapangan (Tabel 3). STAC pertama yang diidentifikasi adalah resveratrol, yang diperkirakan mengaktifkan SIRT1 dengan bertindak sebagai modulator alosterik dan mengurangi KM NAD+ dan peptida asetat, meskipun mekanisme kerjanya masih kontroversial. Hampir 200 uji klinis resveratrol sedang dalam berbagai tahap penyelesaian. Pada sebagian besar penyakit yang telah diuji resveratrol, pengobatannya memiliki efek netral. Alasan utama kurangnya perlindungan ini adalah terbatasnya ketersediaan hayati resveratrol, yang merupakan hambatan utama dalam penerapan terapeutik senyawa ini. Untuk mengatasi keterbatasan ini, molekul kecil sintetis telah dikembangkan untuk merangsang SIRT dengan afinitas lebih tinggi dibandingkan resveratrol. Namun, pendekatan ini menantang karena penghambat enzim seringkali lebih mudah dikembangkan dibandingkan aktivator. Inhibitor enzim biasanya bekerja dengan mengganggu situs katalitik secara langsung, sedangkan aktivator memerlukan situs pengikatan alosterik yang berbeda dari substrat agar dapat berfungsi dengan baik. Hingga saat ini, empat STAC sintetik, SRT1720, SRT2104, SRT2183, dan SRT3025, telah terbukti meningkatkan aktivitas SIRT1 dan membatasi kerusakan ginjal dalam berbagai model eksperimental, dan SRT2104 dan SRT3025 telah memasuki uji klinis. Sejauh ini, sebagian besar uji coba tersebut membuahkan hasil netral. Namun, beberapa uji coba SRT2104 melaporkan efek menguntungkan pada profil lipid pada pasien diabetes tipe 2, histologi kulit pada pasien psoriasis, dan peradangan dan koagulasi yang diinduksi lipopolisakarida pada individu sehat. Beberapa masalah keamanan telah muncul dengan STAC sintetis, misalnya, SRT3025 telah dilaporkan menyebabkan proaritmia yang berpotensi fatal.

Cara lain untuk meningkatkan aktivitas enzimatik SIRT adalah dengan melengkapi molekul kecil yang meningkatkan kadar NAD+, seperti NAD+ eksogen atau prekursornya. Bioavailabilitas NAD+ juga dapat ditingkatkan dengan menghambat degradasi NAD+, misalnya dengan menghambat NADAse CD38. Penghambat CD38 TNB-738 secara bersamaan mengikat dua epitop CD38 yang berbeda dan dapat secara efektif menghambat aktivitas enzim CD38 in vitro, yang menyebabkan peningkatan kadar NAD+ intraseluler dan aktivitas SIRT. Data yang tersedia dari uji klinis menunjukkan bahwa pengobatan yang menargetkan NAD aman. Namun, pendekatan ini tidak memiliki selektivitas isoform SIRT, yang dapat menghambat kesesuaiannya sebagai senyawa terapeutik.

Kesimpulan dan Prospek Masa Depan

Sejak penemuan pertama SIRT, pemahaman tentang keluarga protein ini menjadi semakin komprehensif. Sementara penelitian awal berfokus pada mengidentifikasi substrat utama untuk aktivitas enzimatik SIRT, penelitian selanjutnya mendukung gagasan bahwa SIRT mengatur kelompok fungsional protein target untuk mengatur respons fisiologis terkoordinasi dalam berbagai proses seluler, termasuk metabolisme, stres oksidatif, dan stimulasi, kelangsungan hidup sel. , dan stabilitas genom. Data yang ada menunjukkan bahwa SIRT sangat penting untuk menyeimbangkan sejumlah besar pemicu stres pada organ yang aktif secara metabolik, termasuk ginjal, yang memengaruhi fisiologi dan patofisiologi. Peningkatan pemahaman tentang regulasi kompleks jalur metabolik dan non-metabolik oleh SIRT pada berbagai tipe sel ginjal dapat memberikan peluang unik untuk mengidentifikasi target baru untuk pengobatan berbagai penyakit ginjal. Intervensi yang menargetkan SIRT memiliki potensi besar dalam mengobati penyakit ginjal dan memerangi penyakit ginjal terkait usia, sebagaimana dibuktikan oleh efek STAC yang kuat dalam model eksperimental. Sayangnya, upaya intensif dalam penelitian praklinis hanya menghasilkan sedikit molekul kecil dalam studi klinis. Penerjemahan modulator SIRT dari bangku ke klinik terhambat oleh kurangnya kandidat senyawa selektif yang menargetkan subtipe SIRT individu dan potensi sedang, ketersediaan hayati yang terbatas, dan profil farmakokinetik dan farmakodinamik yang buruk dari kandidat yang ada. terhambat. Data klinis awal tentang SRT2104 pada gangguan metabolisme, psoriasis, dan peradangan memberikan dukungan kuat untuk penelitian lanjutan terhadap aktivator SIRT baru. Di masa depan, terapi bertarget SIRT ini berpotensi digunakan untuk meningkatkan rata-rata rentang kesehatan manusia.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistancheadalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasukginjalpenyakit. Itu berasal dari batang keringCistanchegurunicola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalahfeniletanoidglikosida, echinacoside, Danakteosida, yang terbukti memiliki efek menguntungkan pada kesehatan ginjal.

Penyakit ginjal atau dikenal juga dengan penyakit ginjal adalah suatu kondisi dimana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.