Dimorfisme Seksual Pensinyalan Kortikosteroid Selama Perkembangan Ginjal

Abstrak:Dimorfisme seksual melibatkan perbedaan antara jenis kelamin biologis yang melampaui karakteristik seksual. Pada mamalia, perbedaan antara jenis kelamin telah ditunjukkan mengenai berbagai proses biologis, termasuk tekanan darah dan kecenderungan untuk mengembangkan hipertensi di awal masa dewasa, yang mungkin bergantung pada peristiwa awal selama perkembangan dan pada periode neonatal. Studi terbaru menunjukkan bahwa jalur pensinyalan kortikosteroid (terdiri dari jalur pensinyalan glukokortikoid dan mineralokortikoid) memiliki ekspresi dan regulasi spesifik jaringan yang berbeda selama jendela temporal spesifik ini dengan cara yang bergantung pada jenis kelamin, terutama diginjal. Ulasan ini menguraikan bukti untuk ekspresi diferensial gender dan aktivasi jalur pensinyalan kortikosteroid ginjal pada janin mamalia dan neonatus, dari tikus ke manusia, yang mungkin mendukung pensinyalan mineralokortikoid pada wanita dan pensinyalan glukokortikoid pada pria. Menentukan efek dari perbedaan tersebut dapat menjelaskan konsekuensi patofisiologis jangka pendek dan jangka panjang, terutama untuk laki-laki.

Kata kunci:aldosteron; kortisol; reseptor mineralokortikoid dan glukokortikoid; neonatus;ginjal; perkembangan;seksualdimorfisme

Kontak:ali.ma@wecistanche.com

Klik untuk maca ginseng cistanche kuda laut untuk fungsi ginjal

1. Perkenalan

Kortikosteroid (kortikosteroid mineral dan glukokortikosteroid) adalah hormon penting yang terlibat dalam fungsi banyak jaringan untuk mempertahankan homeostasis. Tindakan utama mereka bergantung pada pengikatannya ke reseptor Mineralokortikoid dan Glukokortikoid (MR dan GR, masing-masing). Studi terbaru telah menekankan jendela temporal tertentu selamaginjalperkembangan, yang terpelihara dengan baik antara mamalia, di mana jalur sinyal kortikosteroid memiliki pola ekspresi dan regulasi tertentu, dalam kaitannya dengan adaptasi janin dan neonatus, transisi dari lingkungan air ke udara. Ulasan ini pertama-tama akan menyajikan deskripsi singkat tentang jalur pensinyalan mineralokortikoid dan glukokortikoid (dari biosintesis aldosteron dan kortisol hingga mekanisme regulasi dan aksi MR dan GR) selamaginjalperkembangan. Penekanan khusus akan ditempatkan pada penelitian terbaru yang menyoroti ekspresi dimorfik seksual, yang mungkin memiliki dampak patofisiologis, terutama pada pria/anak laki-laki, yang mengalami peningkatan kesulitan untuk beradaptasi selama periode neonatal dan berisiko lebih tinggi terkena hipertensi dini di kemudian hari.

2. Jalur Pensinyalan Mineralokortikoid

2.1. Regulasi Sintesis Aldosteron

Aldosteron, hormon steroid yang disekresikan oleh Zona Glomerulosa (ZG), lapisan luar korteks kelenjar adrenal, sangat penting untuk mempertahankan homeostasis cairan dan elektrolit tubuh, melalui retensi natrium dan dengan demikian mengontrol tekanan darah [1]. Karena ZG adrenal tidak memiliki kapasitas untuk menyimpan aldosteron setelah diproduksi, regulasi sekresinya terkait erat dengan aktivasi transkripsi serta modifikasi pasca-transkripsi enzim steroidogenik. Produksi aldosteron akut dikendalikan oleh langkah pengaturan awal pengambilan kolesterol dan konversi menjadi pregnenolon yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi dan fosforilasi protein pengatur akut steroidogenik, StAR (dikodekan oleh gen STAR). Sebuah langkah pengaturan akhir mengendalikan ekspresi enzim biosintesis, khususnya CYP11B2 (aldosteron sintase, dikodekan oleh gen CYP11B2), mengatur produksi aldosteron kronis [2]. Biosintesis aldosteron dalam ZG secara fisiologis diatur oleh Angiotensin II (Ang II), kalium (K plus ), dan pada tingkat yang lebih rendah oleh AdrenocorticoTropic Hormone (ACTH). Senyawa bioaktif lainnya (serotonin, leptin, endotelin, nitric oxide, catecholamines, atrial natriuretic peptide, neuropeptida substansi P) yang dilepaskan oleh adiposit, sel mast, sel chromaffin, atau ujung saraf yang terletak dekat dengan sel ZG juga terbukti merangsang sekresi aldosteron. 3,4]. Stimulasi Sistem Renin-Angiotensin (RAS) diprakarsai oleh peningkatan aktivitas simpatis, penurunan tekanan perfusi di arteriol aferen ginjal, atau penurunan kandungan natrium di makula densa tubulus distal ginjal, yang menyebabkan pelepasan renin dari sel juxtaglomerular. . Setelah itu, renin mengubah angiotensinogen yang diproduksi oleh hati menjadi angiotensin I (Ang I), yang kemudian dipecah oleh Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) untuk membentuk octapeptide Ang II. Pengikatan Ang II ke reseptor AT1 (AT1R) memicu pelepasan kalsium dari simpanan intraseluler, yang merupakan penentu utama sekresi aldosteron [3]. Peningkatan kecil K ekstraselular ditambah depolarisasi sel glomerulosa, juga meningkatkan masuknya kalsium melalui saluran kalsium berpintu tegangan yang merangsang transkripsi CYP11B2 dan StAR [5]. Akhirnya, ACTH saja merangsang sekresi aldosteron secara akut dan sementara tetapi pada tingkat yang lebih rendah daripada Ang II dan K plus. Pengikatan ACTH ke Melanocortin Receptor 2 (MC2R) merangsang ekspresi StAR melalui aktivasi adenilat siklase [6]. Selama perkembangan, produksi aldosteron janin terjadi di zona definitif, yang merupakan pasangan dari ZG korteks adrenal dewasa. Sementara ekspresi StAR dan enzim penting lainnya secara bertahap meningkat selama kehamilan [7], ekspresi CYP11B2 hanya muncul sekitar 24 minggu kehamilan (GW) [8]; kemudian, meningkat untuk mencapai tingkat yang sama pada saat lahir dibandingkan pada adrenal dewasa [9]. Konsentrasi aldosteron plasma terdeteksi ditemukan pada bayi baru lahir prematur sedini 25 GW [10], tetapi produksi aldosteron tetap rendah sampai 30 GW [9]. Konsentrasi aldosteron meningkat setelahnya sampai aterm [10], sehubungan dengan neo-sintesis janin [11]. Tidak ada dimorfisme seksual yang ditunjukkan mengenai kadar aldosteron plasma pada janin atau saat lahir [12].

2.2. Reseptor Mineralokortikoid (MR)

2.2.1. Varian Gen, Transkrip, dan Protein

MR milik superfamili reseptor nuklir yang memediasi aksi retensi natrium aldosteron di nefron distal [13]. Faktor transkripsi ini dikodekan oleh gen NR3C2, yang terletak pada manusia di lokus 4q31.1–4q31.2 [14,15] dan mengkodekan protein asam amino 984 (≈107 kDa) [16], diorganisasikan menjadi empat domain struktural: domain terminal-N (NTD), domain pengikatan DNA (DBD), wilayah engsel, dan domain pengikatan ligan (LBD). Fungsi MR terbukti dimodulasi oleh varian sambatan, kurang baik ekson 6 atau keduanya ekson 5 dan 6 [17,18]. Dua varian utama MR manusia, bernama MRA dan MRB, dihasilkan oleh situs inisiasi alternatif terjemahan dari metionin 1 dan 15, masing-masing. Varian MR ini menampilkan kapasitas transaktivasi yang berbeda secara in vitro [19].

2.2.2. Mekanisme Regulasi Ekspresi dan Aktivitas MR

Dua promotor alternatif mendorong ekspresi gen NR3C2 [20], promotor P1 proksimal, yang secara transkripsi aktif di semua jaringan target MR, dan promotor P2 distal, yang lebih lemah dan aktif secara transkripsi di sistem saraf pusat selama tahap perkembangan tertentu atau situasi fisiologis [21]. Yang menarik, ekspresi reseptor nukleus ini, yang secara transkripsi mengatur keseimbangan air dan natrium, juga dikendalikan pada tingkat pasca-transkripsi oleh nada osmotik, terutama di bagian distal nefron, di mana variasi besar tonisitas ekstraseluler terjadi. ]. Memang, tingkat transkrip MR menurun di bawah hipertonisitas setelah perekrutan RNA Binding Protein (RBP) Tis11b (urutan terinduksi tetradecanoyl phorbol acetate 11b), yang secara fisik berinteraksi dengan 30 -wilayah yang tidak diterjemahkan (30 -UTR) transkrip MR , sehingga memodulasi pergantian mRNA sebagai respons terhadap tekanan osmotik [23]. Sebaliknya, tingkat transkrip MR meningkat di bawah hipotonisitas berkat perekrutan antigen manusia R (HuR), RBP lain, yang berinteraksi dengan MR 30 -UTR dalam sitoplasma sel ginjal untuk menstabilkan dan meningkatkan kadar MR, sehingga memodulasi sinyal MR [24]. Mengumpulkan bukti sekarang menggarisbawahi peran penting dari microRNAs (miRNAs), kelas tambahan regulator pasca-transkripsi, dalam kontrol ekspresi MR di ginjal [25,26]. Di luar mekanisme pengaturan ini, aktivitas MR dan pensinyalan juga dimodulasi oleh modifikasi pasca-translasi seperti ubiquitylation, SUMOylation, phosphorylation, dan acetylation [13,27].

3. Jalur Pensinyalan Glukokortikoid

3.1. Hormon Glukokortikoid dan Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal

Hormon glukokortikoid (kortisol dan kortikosteron pada hewan pengerat) adalah hormon efektor dari aksis Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) dari sistem neuroendokrin dan diproduksi oleh adrenal Zona fasciculata (ZF). Untuk semua hormon steroid, sintesis kortisol dimulai dari kolesterol dan sangat bergantung pada protein StAR, yang memfasilitasi penghabisan cepat kolesterol ke dalam mitokondria. Kemudian, enzim mitokondria, sitokrom P450scc, yang dikodekan oleh gen CYP11A1 memotong rantai samping kolesterol menjadi pregnenolon. Pregnenolon secara pasif berdifusi ke dalam retikulum endoplasma dan diubah menjadi progesteron oleh 2-3 -hidroksisteroid dehidrogenase/∆5-∆4 isomerase (3 HSD2), yang dikodekan oleh gen HSD3B2. Ekspresi spesifik P450c17 (dikodekan oleh gen CYP17A1) mengkatalisis 17 -hidroksilasi progesteron menjadi 17OH progesteron (17OHP). Setelah itu, 17OHP berturut-turut diubah menjadi 11-deoxycortisol kemudian menjadi kortisol oleh mikrosomal P450c21 dan mitokondria P450c11 (dikodekan oleh gen CYP11B1). Pada hewan pengerat, ZF kekurangan P450c17 dan progesteron 21- dan 11 -terhidroksilasi untuk menghasilkan kortikosteron, bukan kortisol, sebagai glukokortikoid dominan pada spesies ini [2]. Sintesis glukokortikoid diatur secara berbeda di kelenjar adrenal sebelum dan sesudah kelahiran. Pada orang dewasa, produksi glukokortikoid dikontrol secara kritis oleh aktivitas aksis HPA. Berbagai rangsangan seperti stres, penyakit, atau ritme sirkadian mengaktifkan pelepasan Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) dari hipotalamus, yang merangsang kelenjar hipofisis anterior, melepaskan ACTH. ACTH bekerja pada MC2R di ZF adrenal untuk menginduksi sintesis kortikosteroid dari kolesterol. Pada gilirannya, glukokortikoid yang bersirkulasi memberikan efek pengaturan umpan balik pada hipotalamus dan hipofisis untuk menghambat pelepasan CRH dan ACTH, masing-masing [2]. Kelenjar adrenal janin mampu melakukan steroidogenesis segera setelah pembentukannya sekitar GW ke-7. Pada saat yang sama, hipofisis mulai memproduksi ACTH. Sekresi kortisol meningkat ke puncak pada 8-9 GW; kemudian menurun hingga 14 GW. Sekresi siklik glukokortikoid oleh kelenjar adrenal janin tidak di bawah kendali ACTH, seperti pada orang dewasa [28]. Memang, tingkat ACTH tetap konstan selama periode ini dan merangsang kelenjar adrenal untuk memproduksi androgen. Ekspresi 3 HSD2 yang mencapai puncaknya pada 9 GW menurun setelahnya sepanjang sebagian besar trimester kedua, menyebabkan penurunan sintesis glukokortikoid. Pada 24 GW, ekspresi 3 HSD2 dan sekresi glukokortikoid dilanjutkan. Kortisol melonjak pada minggu-minggu sebelum kelahiran dan memainkan peran penting dalam diferensiasi dan perkembangan fungsional beberapa organ seperti paru-paru [29]. Dimorfisme seksual dalam aktivitas sumbu HPA telah disarankan untuk hadir pada anak usia dini. Dalam meta-analisis, aktivitas aksis HPA basal disarankan untuk lebih besar di antara anak laki-laki sebelum usia 8 tahun, seperti yang dinilai oleh kadar kortisol saliva [30]. Setelah 8 tahun, tren ini tampaknya berbalik, menunjukkan evolusi spesifik jenis kelamin dari metabolisme kortisol sekitar pubertas [31] dan kemungkinan efek dari pemrograman kehidupan awal [32]. Namun, tidak ada perbedaan yang diamati saat lahir antara anak perempuan dan anak laki-laki mengenai kadar kortisol plasma basal [33]. Metabolisme kortisol bergantung pada aktivitas reduktase cincin-A hati (5- dan 5- -reduktase) dan isoenzim 11beta-hidroksisteroid dehidrogenase (11 HSD). Enzim 11 HSD1 terutama diekspresikan di hati dan jaringan adiposa, dan meregenerasi kortisol dari senyawa kortison yang tidak aktif. Enzim 11 HSD2 mengkatalisis reaksi balik dalam sel epitel ginjal (lihat Bagian 4.2). Di masa dewasa, perempuan ditemukan memiliki tingkat ekskresi metabolit kortisol urin yang lebih rendah dibandingkan dengan laki-laki, yang dikaitkan dengan pengurangan cincin-A yang lebih sedikit [34]. Perbedaan jenis kelamin dalam metabolisme kortisol dimulai sekitar pubertas, pada usia 10-11 tahun [31,35], dan dipertahankan pada subjek lanjut usia yang menunjukkan mekanisme regulasi yang sebagian independen dari steroid gonad [36].

3.2. Reseptor Glukokortikoid

3.2.1. Varian Gen, Transkrip, dan Protein

GR adalah anggota pendiri superfamili reseptor nuklir. Faktor transkripsi ini, mirip dengan MR, berisi 4 domain utama, NTD, DBD, LBD, dan Daerah Engsel (HR) antara DBD dan LBD [37]. Ini dikodekan oleh gen NR3C1 yang terletak pada kromosom 5 (5q31) pada manusia. Gen NR3C1 mengandung setidaknya 10 ekson [38]. Penyambungan alternatif ekson 9 menghasilkan dua varian utama protein, GR , yang merupakan varian bergantung ligan aktif, dan GR , yang merupakan varian independen ligan yang memberikan efek dominan-negatif [39]. GR adalah protein panjang asam amino 777 [40]. Protein GR mengandung situs untuk modifikasi pasca-translasi, seperti SUMOylation atau fosforilasi, yang mempengaruhi kapasitas transaktivasinya. 3.2.2. Mekanisme Regulasi Ekspresi dan Aktivitas GR GR hadir di hampir semua sel, tetapi sensitivitas terhadap glukokortikoid bergantung pada jaringan dan sebagian dimediasi oleh regulasi ekspresi GR. Regulasi ini dimediasi pada tingkat transkripsi oleh dua mekanisme utama: penyambungan alternatif dari ekson pertama dan variabilitas dalam panjang domain terminal-N. Ekson pertama dan tidak diterjemahkan berisi sembilan situs donor sambatan terpelihara dengan baik antara spesies, sesuai dengan situs penerima sambatan pada ekson 2 [41] masing-masing di bawah kendali promotor tertentu. Variabilitas ini menghasilkan isoform mRNA alternatif, yang berbeda di wilayah 50 -UTR mereka. Ekspresi isoform mRNA tersebut adalah spesifik jaringan. Ekson ke-2 berisi delapan kodon awal yang berbeda, pengkodean untuk delapan varian GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2, dan GR-D3) . Varian ini memiliki afinitas yang sama untuk ligan tetapi berbeda dalam kapasitas transaktivasi dan gen target, dengan hanya<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Memang, konsentrasi plasma kortisol hingga 100 hingga 1000 kali lebih tinggi daripada aldosteron pada mamalia. Namun, pekerjaan ilegal MR oleh hormon glukokortikoid terbatas pada prinsipal ginjal dan sel epitel lainnya oleh aksi 11 HSD2 [48-50]. Enzim ini mengoksidasi fungsi alkohol yang dibawa oleh karbon 11 dari hormon glukokortikoid menjadi fungsi keton, sehingga menghasilkan 11 turunan terdehidrogenasi (kortison pada manusia dan 11-dehidrokortikosteron pada hewan pengerat) yang memiliki sedikit atau tidak memiliki afinitas untuk MR, atau bahkan untuk MR. GR [48]. Dengan demikian, 11 HSD2 memungkinkan aldosteron untuk bertindak selektif ke MR dalam sel epitel untuk secara khusus mengerahkan efek biologisnya pada reabsorpsi natrium (Gambar 1). Selain itu, MR juga dapat membedakan antara aldosteron dan kortisol karena tingkat disosiasi glukokortikoid jauh lebih cepat daripada aldosteron. Interaksi yang berbeda antara NTD dan LBD terjadi karena kompleks aldosteron-MR mengadopsi konformasi struktural yang entah bagaimana berbeda dari kompleks glukokortikoid-MR [51]. Akhirnya, telah ditunjukkan bahwa sifat ligan mungkin juga mengubah siklisitas interaksi antara kompleks ligan-reseptor dengan elemen responsif DNA [52].

4.3. Pengikatan Promotor dan Perekrutan Coregulator

Begitu berada di nukleus, kompleks aldosteron-MR sebagian besar berikatan sebagai homodimer ke Mineralocorticoid Response Elements (MREs) yang terletak di daerah regulasi gen target MR [53]. Kemudian, MR berinteraksi, secara siklik, sekuensial, dan/atau kombinatorial [52], dengan koregulator transkripsional [54] dan beberapa faktor transkripsi basal atau komponen mesin untuk meningkatkan aktivasi transkripsi dan untuk memfasilitasi remodeling kromatin yang melibatkan asetilasi/metilasi histone [53]. Menariknya, Le Billan et al., menggunakan sel HK GFP-MR, garis sel ginjal manusia yang tidak memiliki 11 HSD2 untuk menguraikan kontribusi masing-masing MR/GR dan aldosteron/kortisol dalam pensinyalan kortikosteroid ginjal. Para penulis ini memberikan bukti bahwa MR dan GR secara dinamis dan siklik berinteraksi pada promotor target yang sama pada gen Period circadian protein 1 (PER1), dalam tanda tangan transkripsi yang spesifik dan berbeda, dengan mengikat sebagai homo atau heterodimer [52]. Di dalam nukleus, GR juga dapat mengikat sekuens spesifik yang disebut Glucocorticoid Response Elements (GREs). Di setiap jenis sel, GR mengikat GRE yang berbeda. Pengikatan ke GRE mengaktifkan perekrutan kompleks remodeling kromatin dan koregulator, seperti koaktivator reseptor steroid-1 (SRC-1), yang memungkinkan pembentukan kompleks inisiasi transkripsi. GRE negatif (nGRE) juga dilaporkan, yang bertanggung jawab atas trans-represi gen target. Mengikat nGRE mencegah dimerisasi dan memungkinkan perekrutan korepresor, seperti NCoR atau SMRT [55]. GR juga dapat memediasi trans-represi gen target dengan tethering seperti yang dijelaskan untuk MR [53] melalui interaksi dengan faktor transkripsi lain seperti NF-κB atau AP-1 tanpa ikatan langsung ke DNA [56].

4.4. Gen Target MR dan GR

Dalam nefron yang sensitif terhadap aldosteron, MR berpartisipasi dalam kontrol keseimbangan garam dengan merangsang ekspresi transporter ionik seperti Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] dan pompa Na plus , K plus -ATPase [58]. Transporter ini memungkinkan reabsorpsi transepitel natrium dari lumen ke interstitium. Aldosteron juga merangsang, melalui aktivasi MR, ekspresi awal Serum dan glukokortikoid-regulated kinase 1 (SGK1) [59], yang memfosforilasi ubiquitin ligase Nedd4-2, yang pada gilirannya mengontrol pengambilan ENaC dari membran apikal. . Gen target lainnya juga telah diidentifikasi di ginjal, termasuk serin/treonin kinase Tanpa lisin K kinase (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regulated Gen 2 (NDRG2) [61], Glucocorticoid- Induced Leucine Zipper protein (GILZ) [62], yang juga memainkan peran penting selama fase awal respons aldosteron [13] (Gambar 1). Baru-baru ini, aldosteron ditunjukkan untuk mengatur ritme reabsorpsi natrium ginjal dengan merangsang ekspresi awal gen PER1 [63]. Juga dilaporkan bahwa MR secara tidak langsung dapat mengikat motif pengenalan untuk faktor transkripsi lainnya (FOX, EGR1, AP1, PAX5) melalui mekanisme tethering, seperti yang dilaporkan untuk GR, sehingga memungkinkan modulasi ekspresi gen target [53]. Pada ginjal dewasa, karena ekspresi 11 HSD2 tinggi, tidak ada efek utama dari pensinyalan GR yang diharapkan dalam kondisi basal [64].

Yang penting, kelompok kami baru-baru ini mengidentifikasi jendela temporal tertentu selama perkembangan ginjal, di mana pensinyalan MR ini tidak efektif karena penurunan regulasi ekspresi MR [65]. Oleh karena itu, mengingat bahwa 11 HSD2 ginjal tidak diekspresikan selama periode perinatal spesifik ini, pensinyalan GR harus berfungsi dalam sel-sel utama ginjal, dengan kadar kortisol plasma terdeteksi dalam jumlah fisiologis pada bayi baru lahir yang serupa dengan kadar orang dewasa [66]. Dalam konteks ini, GR kemungkinan akan mengaktifkan gen target ginjal spesifik serta gen target umum dengan gen MR termasuk SGK1 atau GILZ. Gen target spesifik GR dan MR dalam sel utama ginjal dirangkum dalam Tabel 1.

Gambar 1. Pensinyalan mineralokortikoid dan glukokortikoid di sel utama ginjal. Hormon kortikosteroid masuk melalui difusi pasif dan mengikat reseptornya masing-masing: aldosteron ke MR dan kortisol/kortikosteron ke GR. Dengan tidak adanya ligan, reseptor kortikosteroid dikaitkan dengan protein pendamping. Setelah itu, pengikatan salah satu ligan menginduksi disosiasi protein pendamping ini dan perubahan konformasi MR dan GR. Di dalam nukleus, aldosteron/MRkompleks sebagian besar berikatan sebagai homodimer ke Mineralocorticoid Response Elements (MREs). Kemudian, MR berinteraksi, secara siklik, sekuensial, dan/atau kombinatorial, dengan koregulator transkripsional dan beberapa faktor transkripsi basal atau komponen mesin untuk meningkatkan transkripsi gen target, termasuk Saluran Na plus Epitel (ENaC), Na plus , pompa K plus -ATPase. Aldosteron juga merangsang ekspresi awal Serum dan glukokortikoid-regulated kinase 1 (SGK1), serin/treonin kinase Tanpa lisin K kinase (KS-WNK1), N-myc Down-Regulated Gen 2 (NDRG2), dan glukokortikoid -Protein Ritsleting Leusin Terinduksi (GILZ). Baru-baru ini, aldosteron terbukti merangsang ekspresi awal gen PER1, yang termasuk dalam keluarga gen jam sirkadian. Dilaporkan juga bahwa MR secara tidak langsung dapat mengikat motif pengenalan untuk faktor transkripsi lainnya (FOX, EGR1, AP1, PAX5) melalui mekanisme tethering. Pada sel ginjal utama, 11 HSD2 mengubah hormon glukortikoid menjadi kortison atau 11-dehidrokortikosteron yang memiliki sedikit atau tidak memiliki afinitas untuk MR, atau bahkan untuk GR. Dengan demikian, 11 HSD2 memungkinkan aldosteron untuk bertindak selektif ke MR untuk secara khusus mengerahkan efek biologisnya pada reabsorpsi natrium. Selain itu, GR tidak atau lemah diaktifkan.MR: Reseptor Mineralokortikoid; GR: Reseptor Glukokortikoid; MRE: Elemen Respon Mineralokortikoid; GILZ: Ritsleting leusin yang diinduksi glukokortikoid; ENaC: Na epitel ditambah Saluran; Sgk 1: Serum dan Glukokortikoid-Regulated kinase 1; KS-WNK1: Tanpa lisin K kinase; NDRG2: Gen 2 yang Diatur N-mycDown; PER 1: gen jam periode 1; TM: Mesin Transkripsi.

5. Dimorfisme Seksual dari Sinyal Kortikosteroid Selain Ginjal

Beberapa penelitian telah memberikan bukti untuk ekspresi diferensial gender dan aktivasi MR dan GR. Misalnya, pengobatan glukokortikoid antenatal berulang ditunjukkan untuk memprogram fungsi HPA dengan cara spesifik jenis kelamin, dan perubahan ini dikaitkan dengan modifikasi ekspresi MR dan GR di otak orang dewasa dan hipofisis [68]. Selama pengembangan, penulis yang sama mengamati penurunan GR mRNA di nukleus paraventrikular, penurunan MR mRNA dan protein MR di hippocampus, dan peningkatan GR mRNA dan protein GR di hippocampus. Pada kelinci percobaan, glukokortikoid yang diberikan secara maternal mengurangi konsentrasi ACTH dan kortisol plasma janin dan secara signifikan mempengaruhi ekspresi protein MR hipokampus, dan efek ini paling besar pada laki-laki. Perbedaan jenis kelamin dalam pola ekspresi GR dan MR selama perkembangan dapat menunjukkan perbedaan kerentanan terhadap paparan glukokortikoid prenatal dalam kehidupan janin [69]. Reseptor kortikosteroid ini juga terbukti memainkan peran penting dalam modulasi respons stres di otak tikus. Memang, kontribusi gender dan lingkungan seluler area otak tertentu terhadap ekspresi MR dan GR dilaporkan setelah menahan stres [70]. Lebih lanjut, kelompok yang sama mengamati bahwa tikus betina menunjukkan mekanisme yang berbeda dalam mengatur rasio GR/MR di hipokampus pada stres kronis, sedangkan hipotalamus betina lebih rentan daripada jantan untuk mengubah ekspresi reseptor kortikosteroid sebagai respons terhadap stres pengekangan. Beberapa penelitian lain juga melaporkan perbedaan gender dalam ekspresi dan aktivasi MR di jantung [71-73]. Demikian pula, telah ditunjukkan bahwa glukokortikoid mengerahkan tindakan mereka, terutama aktivitas anti-inflamasi, dengan cara dimorfik seksual [74,75]. Selain itu, estrogen dapat melawan induksi GR dari gen GILZ [76]. Apakah mekanisme pengaturan yang terlibat dalam ekspresi MR dan GR atau ekspresi koregulatornya, dapat berkontribusi pada munculnya dimorfisme seksual masih harus dieksplorasi. Akhirnya, sejauh pengetahuan kami, hanya satu penelitian yang melaporkan dimorfisme seksual untuk ekspresi reseptor kortikosteroid di ginjal [77].

6. Perbedaan Gender dalam Perkembangan Ginjal dan Organogenesis

Organogenesis ginjal adalah proses kompleks yang melibatkan tiga struktur berturut-turut, dimana hanya yang terakhir, metanefros, yang akan memberikan ginjal definitif [78]. Metanefros berkembang dari nefrotom caudal mulai dari GW ke-5, dan pematangannya berlanjut hingga akhir tahun pertama kehidupan pascanatal pada manusia [65], dengan pematangan paralel nefron dan berbagai bagian duktus pengumpul [79] ]. Ontogeni ginjal dimulai dengan interaksi antara sel mesenkim metanefros, yang akan memberikan struktur nefrogenik masa depan, dan tunas ureter, struktur epitel yang dikembangkan dari saluran Wolffian, dari mana sistem pengumpulan ginjal akan berkembang dengan dikotomi berturut-turut, menurut morfogenesis percabangan klasik [80]. Setiap cabang dari ureteral bud dibatasi oleh sel metanephric, yang merupakan sel punca progenitor yang mampu berdiferensiasi menjadi semua jenis sel yang menyusun glomeruli dan nefron [81]. Mekanisme diferensiasi ini dimungkinkan berkat dialog antara dua struktur dan ekspresi berturut-turut dari jalur pensinyalan yang berbeda [82,83], beberapa di antaranya diatur secara epigenetik [84] dan dengan demikian berpotensi dipengaruhi oleh efek samping yang terjadi selama kehamilan. Secara khusus, Ang II, yang bekerja pada AT1R, memediasi pertumbuhan dan proliferasi tubulus ginjal dan morfogenesis percabangan [85]. Sebaliknya, Reseptor AT2 (AT2R) di ginjal janin memiliki tindakan anti-proliferatif di sel interstisial adrenomedullary dan bertindak untuk memediasi apoptosis [86]. Semua proses ini sangat penting dalam menentukan jumlah akhir nefron per ginjal, yang berkorelasi langsung dengan fungsi ginjal di masa dewasa. Nefrogenesis pada dasarnya adalah antenatal [87], antara GW ke-5 dan ke-36, tetapi lebih khusus lagi antara GW ke-17 dan ke-32, menghasilkan jumlah total nefron pada manusia antara 300,000 dan 1,1 juta [88]. Dari studi yang dilakukan pada otopsi atau ginjal donor, diketahui bahwa ada dimorfisme seksual pada pengukuran ginjal di masa dewasa, baik dalam nilai absolut maupun dalam nilai relatif dalam kaitannya dengan luas permukaan tubuh, dengan nilai yang jauh lebih tinggi pada pria [89,90 ]. Ini menyiratkan bahwa jumlah nefron total bisa lebih tinggi pada laki-laki daripada perempuan, meskipun hal ini belum terbukti secara formal pada spesies manusia. Menariknya, dimorfisme seksual ini muncul lebih awal selama nefrogenesis, karena perbedaan volume ginjal telah ditemukan dalam pengukuran ultrasound pada janin selama trimester ketiga kehamilan, serta pada bayi hingga usia 4 tahun [91-93]. Di sisi lain, tidak ada dimorfisme seksual yang ditemukan dalam hal jumlah nefron pada periode neonatal [94], tetapi data ini jarang dipelajari, pada kohort yang sangat kecil. Ontogeni ginjal pada tikus relatif mirip dengan spesies manusia, dengan suksesi tiga struktur, pronefros dari hari ke-8 kehamilan (E8), mesonefros dari E9, dan metanefros dari E11. Perbedaan utama adalah bahwa pada spesies murine, nefrogenesis berlanjut setelah lahir hingga akhir minggu pertama kehidupan. Selain itu, dimorfisme seksual dalam volume ginjal tidak ada pada periode neonatal pada tikus [95], yang mungkin terkait dengan keterlambatan perolehan nefron baru ini. Namun, hal itu muncul secara signifikan, bersamaan dengan perubahan struktural histologis, mulai dari hari ke-50 kehidupan, yaitu, setelah permulaan pubertas pada tikus [95]. Efek langsung testosteron pada volume ginjal telah ditunjukkan pada model tikus jantan muda yang dikebiri secara sekunder terpapar testosteron atau pembawa [96]. Efek trofik testosteron pada perkembangan organ, termasuk ginjal, juga telah ditunjukkan dalam studi klinis manusia [97]. Dengan demikian, dimorfisme seksual dalam organogenesis ginjal pada awal trimester ketiga pada spesies manusia dapat dikaitkan dengan sekresi testosteron oleh janin laki-laki dalam kandungan [98]. Studi paparan prenatal terhadap testosteron telah menunjukkan bahwa ginjal yang sedang berkembang sensitif terhadap testosteron [99], tetapi implikasinya pada perkembangan ginjal dalam kondisi fisiologis janin, serta interaksi molekuler antara jalur pensinyalan androgen dan jalur pensinyalan lain yang terlibat dalam nefrogenesis, masih harus dibuktikan lebih lanjut.

7. Kekhasan Pensinyalan Mineralokortikoid dan Glukokortikoid selama Perkembangan Ginjal

Ginjal penting untuk target jaringan jalur pensinyalan kortikosteroid dan memainkan peran penting dalam periode neonatal. Neonatus manusia hadir dengan gangguan reabsorpsi natrium dan air selama bulan-bulan pertama kehidupan, yang terkait dengan resistensi tubulus parsial terhadap aldosteron [65] disertai dengan kadar aldosteron plasma yang tinggi selama bulan-bulan pertama kehidupan dengan normalisasi progresif ke nilai dewasa [10]. Kelompok kami telah menunjukkan bahwa resistensi sementara dan parsial terhadap aldosteron pada bayi baru lahir sehat yang cukup bulan ini terkait dengan ekspresi MR tubulus yang rendah saat lahir, sedangkan MR diekspresikan secara sementara di ginjal janin antara 14 dan 24 GW [65]. Down-regulation perinatal ekspresi MR ginjal tidak spesifik untuk ginjal, karena juga ditemukan di jaringan target mineralokortikoid lain seperti jantung dan otak yang berbeda dengan paru-paru di mana ekspresi MR dipertahankan saat lahir [100]. Menariknya, ekspresi pensinyalan mineralokortikoid temporal dan spesifik jaringan ini ditemukan baik pada tikus maupun manusia, menunjukkan mekanisme yang terpelihara dengan baik yang mungkin memiliki peran penting dalam adaptasi dari kehidupan akuatik dalam kandungan ke kehidupan terestrial [65]. Variasi dalam ekspresi MR ini tidak terkait dengan sekresi aldosteron yang tinggi saat lahir, karena aldosteron sintase, tikus knockout hadir dengan regulasi turun ekspresi MR ginjal yang sama pada neonatus [101]. Namun, semua pemain lain dari jalur pensinyalan mineralokortikoid mengikuti pola ekspresi bifasik yang sama, seperti 11 HSD2 atau ENaC [65]. Menariknya, penurunan regulasi 11 HSD2 di ginjal tidak ditemukan di plasenta, di mana ekspresinya tinggi selama periode prenatal untuk melindungi janin dari impregnasi berlebihan oleh glukokortikoid ibu [66]. Meskipun jalur pensinyalan mineralokortikoid diatur ke bawah selama periode perinatal, ekspresi GR terdeteksi dalam sel tubulus ginjal, dan kadar kortisol plasma terdeteksi dalam jumlah fisiologis pada bayi baru lahir [66]. Mengingat bahwa 11 HSD2 tidak terdeteksi, jalur glukokortikoid ginjal diaktifkan dan tidak dapat diatur, sehingga mendukung gagasan keseimbangan antara jalur pensinyalan mineralokortikoid dan glukokortikoid selama periode perkembangan spesifik ini (Gambar 2). Ringkasnya, jalur pensinyalan mineralokortikoid dan glukokortikoid diatur secara ketat selama kehidupan janin dan menunjukkan periode siklus aktivasi tinggi dan rendah, tergantung pada tahap perkembangan. Pensinyalan mineralokortikoid secara sementara menurun sekitar periode perinatal sedangkan sekresi glukokortikoid rendah antara 14 dan 24 GW dan meningkat secara eksponensial sebelum kelahiran. Impregnasi siklik dalam mineralokortikoid dan glukokortikoid tampaknya menjadi bagian dari proses adaptasi terhadap kehidupan ekstrauterin.

8. Dimorfisme Seksual dalam Keseimbangan antara Sinyal Mineralokortikoid Ginjal dan Glukokortikoid

Beberapa proses biologis non-reproduksi memiliki regulasi dimorfik seksual. Tekanan darah adalah salah satu yang paling dikenal, dengan perbedaan sekitar 15 mmHg antara tekanan darah sistolik pada pria dan wanita sebelum menopause [102]. Tekanan darah sistolik yang lebih tinggi pada pria ini dipertahankan di semua mamalia, menunjukkan mekanisme regulasi yang terpelihara dengan baik [103]. Pada orang dewasa, efek langsung testosteron pada tingkat tekanan darah telah ditunjukkan pada beberapa model hewan dengan percobaan pengebirian dan substitusi testosteron [104], sedangkan ovariektomi tidak berpengaruh pada tekanan darah pada tikus betina [105]. Steroid seks diketahui mempengaruhi aktivitas RAS pada orang dewasa: testosteron meningkatkan aksi Ang II melalui AT1R, sedangkan estrogen menurunkan rasio AT1R/AT2R yang menginduksi penerimaan yang berbeda terhadap Ang II [103]. Kelompok kami mengamati regulasi spesifik organ dan jenis kelamin dari gen target dari jalur pensinyalan kortikosteroid pada tikus dewasa, bersama dengan ekspresi yang lebih tinggi dari 11 HSD2 ginjal pada tikus betina, mempromosikan selektivitas aldosteron untuk reseptornya [77]. Peningkatan aktivasi jalur mineralokortikoid pada wanita tidak meningkatkan tekanan darah tetapi dapat ditujukan pada regulasi ekskresi kalium yang lebih baik oleh tubulus distal, yang merupakan mekanisme adaptif yang dioptimalkan untuk homeostasis ibu-janin selama kehamilan [106]. Yang menarik, Zheng et al. melaporkan bahwa efek aldosteron pada plasma K plus ditingkatkan pada wanita dibandingkan dengan pria. Para penulis ini menunjukkan bahwa kedua Reseptor Estrogen (ER dan ER) berkontribusi pada penurunan estrogen yang diinduksi dalam plasma K plus dan pengikatan AT1R pada tikus betina yang diovariektomi [107]. Data tentang perkembangan janin dan bayi baru lahir kurang luas. Sementara tidak ada perbedaan dalam ekspresi gen CYP11B1 dan CYP11B2 atau konsentrasi steroid aldosteron dan kortisol/kortikosteron telah dilaporkan antara janin laki-laki dan perempuan selama perkembangan atau saat lahir, MR spesifik jenis kelamin dan ekspresi 11 HSD2 telah ditunjukkan [77]. Kelompok kami melaporkan dimorfisme seksual dalam ekspresi ginjal MR dan gen targetnya selama periode perinatal, dengan puncak ekspresi MR, GR, dan mRNA dari gen target pada 17,5 hari kehamilan pada tikus betina tetapi tidak pada jantan. Data ini konsisten dengan penelitian sebelumnya dari Codon et al., menunjukkan aktivitas yang lebih besar dari 11 HSD2 di ginjal janin wanita pada usia kehamilan 15 hari [108]. Tampaknya pada tikus, ketidakseimbangan antara jalur pensinyalan MR dan GR di ginjal selama periode prenatal mendorong pensinyalan mineralokortikoid pada wanita. Hal ini dapat memberikan keuntungan adaptif untuk wanita, khususnya di paru-paru, memungkinkan resorpsi cairan paru saat lahir dengan peningkatan ekspresi ENaC [100]. Dengan demikian, profil ekspresi yang ditemukan pada laki-laki dapat diinterpretasikan sebagai tidak menguntungkan dan berkorelasi dengan morbiditas yang lebih besar yang ditunjukkan oleh anak laki-laki saat lahir, terutama dalam hal adaptasi pernapasan [101]. Selain itu, ini menunjukkan bahwa jalur pensinyalan glukokortikoid mungkin lebih disukai diaktifkan pada pria, yang kemudian mungkin rentan terhadap pemrograman perkembangan patologis setelah terpapar stres atau glukokortikoid selama kehamilan.

9. Konsekuensi dalam Patofisiologi

Mengingat ketidakseimbangan antara jalur pensinyalan glukokortikoid dan mineralokortikoid antara pria dan wanita selama periode perinatal, ada kemungkinan bahwa ini mungkin berdampak pada kondisi patofisiologis tertentu, dengan kerentanan yang lebih tinggi bagi pria untuk mengembangkan konsekuensi jangka panjang. Hipotesis "Asal Perkembangan Kesehatan dan Penyakit" telah menyebabkan kebangkitan minat untuk memahami faktor-faktor yang mengatur perkembangan janin. Berbagai gangguan prenatal mungkin terlibat dalam timbulnya penyakit di masa dewasa termasuk penyakit kardiovaskular dan ginjal. Hipotesis kami didukung oleh adanya perbedaan gender dalam kejadian penyakit kardiovaskular, seperti tekanan darah tinggi dan gagal jantung [109.110], yang mungkin merupakan konsekuensi dari kejadian perinatal dini [111].

Pembatasan Pertumbuhan Janin

Pada manusia, kelebihan glukokortikoid ibu menyebabkan hambatan pertumbuhan janin dan risiko hipertensi yang lebih tinggi di kemudian hari [112.113]. Studi (ditinjau dalam [114]) menggunakan model hewan (domba, tikus, dan model tikus) pembatasan pertumbuhan janin seperti paparan glukokortikoid ibu, pembatasan kalori atau protein ibu, dan insufisiensi uteroplasenta, menghasilkan pengurangan 11 HSD2 plasenta ekspresi atau overexposure janin langsung ke glukokortikoid [115] (mungkin menginduksi overaktivasi jalur sinyal glukokortikoid ginjal) telah mengidentifikasi perubahan dalam perkembangan ginjal sebagai fitur umum. Menariknya, dalam banyak model hewan dari program perkembangan, ada dimorfisme seksual antara jantan dan betina dalam waktu timbulnya dan tingkat keparahan hasil penyakit. Sebenarnya, penghinaan prenatal yang sama tidak selalu mempengaruhi pria dan wanita secara serupa atau pada tingkat yang sama [114]. Pembentukan endowment nefron yang rendah dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal dan pada gilirannya, dapat menyebabkan penyakit. Model hewan ini mengembangkan hipertensi terprogram sebagian karena perkembangan ginjal yang berubah, menghasilkan pengurangan permanen pada keturunan nefron [116]. Pada manusia, jumlah nefron berkorelasi dengan berat lahir, dengan perkiraan kenaikan sekitar 237.426 nefron per kilogram berat lahir tambahan, tetapi lebih ditandai pada laki-laki [117], yang dapat menyebabkan program perkembangan hipertensi yang berbeda antara laki-laki dan perempuan. Yang penting, periode nefrogenesis bervariasi antara spesies dengan manusia dan domba yang menyelesaikan pembentukan nefron sebelum lahir, sementara tikus melanjutkan proses perkembangan ini setelah lahir [116]. Ini berarti baik lingkungan prenatal dan postnatal dapat mempengaruhi endowment nefron pada tikus. Selain pemberian nefron, modifikasi dalam ekspresi pemain yang berbeda dari jalur pensinyalan kortikosteroid telah ditunjukkan dalam model ini [114], yang tidak selalu berhubungan dengan pengurangan jumlah nefron, sehingga menunjukkan bahwa mekanisme lain terlibat dalam pemrograman perkembangan. tekanan darah tinggi [118]. AT1R dan AT2R, yang diekspresikan di ginjal pada awal kehamilan, memiliki ekspresi dimorfik seksual yang berubah pada model hewan dari impregnasi janin glukokortikoid yang berlebihan, biasanya menghasilkan peningkatan ekspresi AT1R pada pria, tergantung pada waktu gangguan prenatal [114 ]. Hasil awal dari kelompok kami juga menunjukkan penurunan ekspresi ekspresi MR ginjal di bawah paparan berlebihan glukokortikoid perinatal, dengan perkembangan hipertensi dini, terutama pada pria.

• Prematuritas

Kelahiran prematur dikaitkan dengan peningkatan risiko mortalitas dan morbiditas [119]. Studi pada bayi prematur telah menunjukkan bahwa laki-laki memiliki risiko morbiditas yang lebih tinggi termasuk sindrom gangguan pernapasan, sepsis awitan lambat, displasia bronkopulmoner, dan perdarahan intraventrikular dibandingkan perempuan [120] dan konsekuensi neurologis jangka panjang [121]. Selain itu, mantan bayi prematur memiliki risiko lebih tinggi terkena hipertensi dini pada kehidupan dewasa [122], terutama untuk anak laki-laki prematur [123]. Perbedaan jenis kelamin ini tidak terkait dengan variabilitas fungsi aksis HPA [33], tetapi mungkin terkait dengan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap pemberian kortikosteroid antenatal pada anak laki-laki [124]. Dalam model prematuritas yang diinduksi lipopolisakarida, yang dihasilkan oleh kelompok kami, kami mengamati bahwa mantan laki-laki prematur mengembangkan hipertensi yang signifikan di masa dewasa [125]. Hipertensi ini dikaitkan dengan perubahan awal dalam ekspresi pemain yang berbeda dari jalur pensinyalan kortikosteroid selama periode neonatal. Memang, tikus prematur menunjukkan aktivasi ginjal spesifik organ yang sangat kuat dari ekspresi gen target kortikosteroid (ENac, Sgk1, dan Girlz), yang kontras dengan penurunan yang signifikan dalam ekspresi MR ginjal. Ini menunjukkan aktivasi GR oleh glukokortikoid, yang dapat memprogram perubahan fungsional atau molekuler ginjal, yang menyebabkan hipertensi di masa dewasa. Pemrograman perkembangan hipertensi telah dijelaskan oleh Barker et al. [126], dan mekanisme yang digunakan terutama nefron endowment, menyebabkan hiperfiltrasi kompensasi nefron yang ada dengan glomerulosklerosis dan proteinuria di masa dewasa [127]. Beberapa penelitian telah menunjukkan dimorfisme seksual dalam pengurangan nefron yang diinduksi prematuritas ini pada manusia, tetapi tidak ada perbedaan yang ditunjukkan pada tikus [128]. Dalam model kami, tikus jantan yang sebelumnya prematur mengembangkan hipertensi, terlepas dari pengurangan jumlah nefron di masa dewasa, menunjukkan mekanisme patofisiologis lain yang terlibat. Selain itu, sebuah penelitian pada manusia menunjukkan bahwa program hipertensi dapat ditularkan kepada anak-anak dari bayi prematur sebelumnya; namun, ukuran sampel yang kecil tidak memungkinkan untuk membedakan dimorfisme seksual [129]. Dalam model tikus kami, kami mengidentifikasi transmisi disregulasi tekanan darah ke generasi berikutnya dari neonatus prematur, hingga generasi ketiga. Menariknya, anomali vaskular ini hanya ditularkan pada laki-laki pada generasi kedua dan ketiga, yang terkait dengan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi gen target kortikosteroid Girlz dan hipometilasi global promotornya [125]. Studi ini menunjukkan bahwa kecenderungan hipertensi arteri dapat diprogram secara epigenetik pada laki-laki oleh peristiwa yang terjadi selama periode perinatal pada generasi sebelumnya melalui aktivasi dimorfik seksual yang merugikan dari jalur sinyal kortikosteroid.

• Sementara

Pseudo-Hypoaldosteronism Selama periode awal postnatal, ketidakseimbangan mineralokortikoid ginjal dan glukokortikoid juga dapat ditentang oleh infeksi saluran kemih. Memang, dalam kasus infeksi saluran kemih bagian atas (pielonefritis) dengan atau tanpa uropati yang mendasarinya, pseudo-hipoaldosteronisme non-fisiologis sementara dapat muncul [130]. Ini menghasilkan hiponatremia, hiperkalemia, asidosis metabolik, dan dehidrasi berat dengan kehilangan natrium urin yang besar, yang membutuhkan suplementasi natrium pada fase akut. Pseudo-hipoaldosteronisme transien memiliki kekhasan yang terjadi terutama pada bayi di bawah usia 3 bulan, sehubungan dengan ekspresi MR ginjal yang rendah pada periode perkembangan ini [65] dan pada 88 persen kasus pada pria [130]. Patofisiologinya mungkin berhubungan dengan inflamasi (melalui aktivasi faktor NF-κB) yang selanjutnya menurunkan regulasi dan aktivasi MR [131]. Karena ekspresi MR lebih rendah pada pria selama periode perinatal [77], mereka tampak lebih sensitif terhadap penurunan ekspresinya. Selain itu, peningkatan sekresi glukokortikoid yang diinduksi oleh inflamasi dapat memicu aktivasi berlebihan GR ginjal pada pria (yang memiliki kadar 11 HSD2 lebih rendah) dan menginduksi efek samping alternatif. Secara keseluruhan, peristiwa perinatal awal yang akan menantang jalur sinyal kortikosteroid ginjal dapat memicu konsekuensi jangka pendek dan jangka panjang dengan cara yang bergantung pada gender. Gambar 3 merangkum ketidakseimbangan kortikosteroid ginjal antara jenis kelamin biologis dan gangguan terkait selama perkembangan.

10. Kesimpulan

Singkatnya, ulasan ini bertujuan untuk menunjukkan keberadaan jendela temporal selama perkembangan ginjal dengan ketidakseimbangan spesifik dan temporal dalam aktivasi pensinyalan glukokortikoid dan mineralokortikoid, bersama dengan regulasi dimorfik seksual. Ekspresi perbedaan jenis kelamin dan aktivasi jalur pensinyalan kortikosteroid ginjal pada janin mamalia dan neonatus, dilestarikan di antara spesies, tampaknya mendukung pensinyalan mineralokortikoid pada wanita dan pensinyalan glukokortikoid pada pria. Perbedaan ini mungkin timbul dari efek langsung atau tidak langsung dari steroid seks; namun, mekanisme lain kemungkinan akan dipertaruhkan. Menguraikan mekanisme pengaturan tersebut dapat menjelaskan konsekuensi patofisiologis jangka pendek dan jangka panjang, terutama untuk laki-laki, dan berkontribusi untuk meningkatkan pencegahan dan pengelolaan penyakit dimorfik seks seperti hipertensi dini.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Prancis; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Departemen Endokrinologi Anak, Hôpital Universitaire Robert Debre, Prancis & Université de Paris,75019 Paris, Prancis

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Prancis

Referensi

1. Seccia, TM; Karoksia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologi Zona Normal Glomerulosa dan Adenoma Penghasil Aldosteron: Implikasi Patologis. Endokr. Wahyu 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Pertanyaan Tak Terjawab. Tren Endokrinol. Meta 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Regulasi Parakrin dari Sekresi Aldosteron dalam Kondisi Fisiologis dan Patofisiologis. vitamin. Hormat. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, saya.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; dkk. Zat Neuropeptida P Mengatur Sekresi Aldosteron di Adrenal Manusia. Nat. Kom. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulasi Sekresi Aldosteron. vitamin. Hormat. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Aksi pada Biologi StAR. Depan. ilmu saraf. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thusen, L.; Juul Hare, K.; Anderson, A.-M.; Mitchell, RT; dkk. Karakterisasi Steroidogenesis Adrenal Manusia Selama Perkembangan Janin. J.klin. Endokrinol. Meta 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Distribusi Temporal dan Spasial Sel Mast dan Enzim Steroidogenik di Adrenal Janin Manusia. mol. Sel. Endokrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Bagaimana, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Raja, P.; O'Shaughnessy, PJ; dkk. Adrenal Janin Manusia Menghasilkan Kortisol tetapi Tidak Ada Aldosteron yang Dapat Dideteksi selama Trimester Kedua. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yusuf, N.; Cosson, C.; Lema, saya.; Husein, K; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Cacat Sinyal Aldosteron Memperparah Pengecilan Natrium pada Neonatus Sangat Prematur: Studi Premaldo. J.klin. Endokrinol. Meta 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, Perkembangan RB dan Fungsi Korteks Adrenal Janin Manusia: Komponen Kunci dalam Unit Feto-Plasenta. Endokr. Wahyu 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evaluasi Ekskresi Aldosteron pada Bayi Berat Lahir Sangat Rendah. Saudi J. Ginjal Dis. terjemahan 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martineri, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Reseptor Mineralokortikoid: Wawasan tentang Biologi Molekuler dan (Patho)Fisiologisnya. inti Terima. Sinyal. 2007, 5, e012.

14. Kipas Angin, YS; Edy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Menunjukkan, TB Gen Reseptor Mineralokortikoid Manusia (MLR) Terletak di Kromosom 4 di Q31.2. Sitogen. Gen Sel. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, Penetapan Kromosom Regional JM dari Gen Reseptor Mineralokortikoid Manusia ke 4q31.1. Bersenandung. gen. 1990, 85, 130-132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Struktur Genomik Reseptor Mineralokortikoid Manusia dan Identifikasi Isoform yang Diekspresikan. J.Biol. Kimia 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, saya.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-Tergantung Pengeditan Varian Splice Reseptor Mineralokortikoid Baru Mengungkapkan Loop Osmoregulatory untuk Homeostasis Sodium. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Varian Splice MR Manusia Baru Adalah Tindakan Kortikosteroid Modulasi Transaktivator Ligan-Independen. mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Reseptor Mineralokortikoid Manusia Bentuk Protein A dan B yang Diproduksi oleh Situs Terjemahan Alternatif Menampilkan Aktivitas Transkripsi yang Berbeda. eur. J. Endokrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterisasi Gen 5/-Regulator Mineralokortikoid Manusia: Bukti Regulasi Hormon Diferensial dari Dua Promotor Alternatif melalui Mekanisme Nonklasik. mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.