Peran reseptor prostaglandin dalam lingkungan mikro tumor dan aplikasi potensial dalam terapi kanker ⅱ

2 Aplikasi EP4 dalam pengobatan tumor

Biasarespons peradanganmengaktifkanlingkungan kekebalan tubuh, tetapi tidak efektif di TME. Karena PGE 2- pensinyalan EP4 adalah simpul regulasi yang menghubungkan respons inflamasi dan imunosupresi dalam TME, perkembangan rasional dan penggunaan antagonis EP4 yang tepat dan agonis dapat memainkan peran dalam mengatur respons inflamasi dalam lingkungan mikro imun atau TME untuk meningkatkan efek terapeutik. Karena inhibitor Cox dan NSAID memiliki efek anti-tumor dan efek samping, EP4 adalah reseptor hilir utama dari jalur Cox/Pg. Memblokir pensinyalan EP4 untuk meningkatkan pengawasan kekebalan terhadap tumor telah menjadi strategi baru untuk imunoterapi kanker.

TCM Herbal Cistanche Suplemen untuk Masalah Prostat

2.1 Obat

2.1.1 Antagonis EP4

Antagonis EP4 telah terbukti efektif terhadap berbagai kanker dalam penelitian dasar. Antagonis selektif reseptor EP4 RQ -15986 telah terbukti memiliki efek anti-tumor pada kanker kolorektal dan kanker payudara ［29-30］. Selain itu, antagonis EP4 baru ASP7657 menunjukkan sifat farmakokinetik yang baik dalam dosis oral dalam percobaan manusia dan tikus [31], dan uji klinis lebih lanjut diperlukan. Inhibitor L001 EP4 baru mungkin memiliki efek terapeutik pada pasien dengan kanker pankreas metastasis [32].
E7046 dikonfirmasi dalam studi klinis fase I ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan tumor ganas lanjut dan memiliki efek anti-kanker tertentu, tetapi tidak ada efek samping [33]. Ono -4578, yang memasuki studi manusia untuk pertama kalinya, telah dikonfirmasi ditoleransi dengan baik pada pasien dengan tumor padat lanjut atau metastasis, termasuk monoterapi dan terapi kombinasi dengan nivolumab [34].
Antagonis EP4 selektif yang baru dirancang akan menjadi kandidat obat untuk pengobatan kanker dan penyakit radang, dan perkembangan dan verifikasi lebih lanjut akan dilakukan di klinik.

2.1.2 Terapi Kombinasi

Jalur PGE 2- EP4 dapat mengatur efek terapeutik blokade pos pemeriksaan imun di TME. PD -1 saat ini adalah pos pemeriksaan imun yang paling banyak digunakan dalam praktik klinis. EP4 antagonis MF -766 dikombinasikan dengan anti-Pd -1 terapi dapat meningkatkan aktivitas anti-tumor dengan mengatur kolaborasi berbagai sel imun [35].

EP4 inhibitor ono-ae 3-208 dikombinasikan dengan terapi anti-Pd -1 dapat mengurangi metabolisme tumor, termasuk glikolisis, oksidasi asam lemak dan oksidasi, dan meningkatkan efek terapeutik [36]. Oleh karena itu, inhibitor reseptor EP4 juga dapat mengatur terjadinya tumor dan perkembangan dengan secara tidak langsung mempengaruhi metabolisme tumor.

2.1.3 Agonis EP4

Agonis reseptor EP4 juga memiliki efek terapi penting pada tumor. Untuk hepatitis fulminan yang diinduksi oleh pengobatan kanker hati, agonis reseptor EP4 PGE2R-A dapat menunjukkan efek perlindungan pada sel-sel hati dengan menginduksi ekspresi berlebih dari protein anti-apoptosis Bcl-XL [37]. Dalam studi tumor hematologis, agonis EP4 atau efek gabungan dengan beberapa obat dapat membantu menghambat perkembangan limfoma sel B ganas [38]. Namun, saat ini agonis reseptor EP4 terutama target baru untuk pengembangan obat untuk penyakit sistem kekebalan seperti osteoartritis dan pengobatan penyakit non-tumor seperti terapi anti-thrombotik ［39-40］.

2.2 Antagonis EP4 penting untuk membalikkan resistensi obat/meningkatkan kemanjuran obat

Penggunaan antagonis EP4 memiliki efek penghambatan atau pembalikan pada resistensi obat pada berbagai tumor. Dalam studi kanker kolorektal yang resisten terhadap blokade pos pemeriksaan kekebalan (ICB), antagonis EP4 baru TP -16 memblokir fungsi IMC (M2 makrofag dan MDSC) dan peningkatan {{{4} {{{{{{{{{{{kanker kanker kanker {{{kanker {{{{coled {{coled {{{{sel 4} yang ditingkatkan dengan kanker sel. [41].
Uji klinis pada kombinasi antagonis EP4 AN0025 dan atezolizumab (anti-PD-L1) untuk pengobatan pasien dengan tumor padat lanjut sedang berlangsung (NCT04975958). Knockout PGE2 hulu sintase ptges dapat memuaskan kembali sel HT29 (OXR) yang resisten terhadap oxaliplatin, menunjukkan bahwa antagonis reseptor EP4 selektif akan meningkatkan resistensi kanker usus besar terhadap oxaliplatin setelah penggunaan jangka panjang [42].
Di sisi lain, PGE2 meningkatkan cAMP intraseluler melalui aktivasi reseptor EP4, meningkatkan ekspresi gen yang diinduksi glukokortikoid, dan membuat leukemia limfoblastik sel T akut manusia peka terhadap deksametason [43], dengan demikian meningkatkan resistensi leukemia limethoblastic leukemia dexon.
Saat ini, terobosan dalam terapi sel yang direkayasa telah memberikan lebih banyak sarana untuk imunoterapi tumor. Terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR-T) didasarkan pada keberhasilan aplikasi transformasi teknologi chimeric antigen dari sel T.
Saat ini, terapi sel CAR-T telah mencapai keberhasilan besar dalam aplikasi klinis pada keganasan hematologis [44]. Namun, pada tumor padat, karena adanya TME, efek aplikasi klinisnya perlu ditingkatkan. Eksperimen terbaru oleh Akbari et al. [45] menunjukkan bahwa aktivasi pensinyalan PGE2 melalui reseptor EP2 dan EP4 dapat menghambat proliferasi dan fungsi anti-tumor sel T mesocar; Blokade ganda reseptor EP2 dan EP4 dapat membalikkan penghambatan PGE2 pada sel T mesocar. Oleh karena itu, menghambat jalur pensinyalan PGE 2- EP2/4 dapat meningkatkan kemanjuran sel CAR-T dalam TME kompleks dan memberikan solusi yang lebih baik untuk menyelesaikan resistensi sel CAR-T pada tumor padat seperti kanker pankreas. Antagonisme EP4 juga dapat meningkatkan kemoradioterapi, sehingga mengurangi kekambuhan tumor. Studi telah menunjukkan bahwa sel-sel kanker payudara yang diinduksi radiasi mengekspresikan tingkat tinggi dari SCA -1, menunjukkan peningkatan migrasi dan aktivitas metastasis. Setelah menggunakan inhibitor COX2 dan antagonis EP4, metastasis kanker yang diinduksi radiasi sangat terhambat [46].
Selain itu, pengobatan antagonis EP4 dapat meningkatkan kemanjuran kemoterapi dengan menginduksi transformasi sel induk kanker menjadi sel induk non-kanker dan mengurangi jumlah sel induk kanker payudara [47]. Pengobatan dengan antagonis EP4 atau celecoxib (inhibitor Cox2) dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas sel kanker kandung kemih pada pengobatan cisplatin [48].
Selain itu, mengenai pengobatan neoadjuvant, uji klinis fase IB antagonis EP4 E7046 dikombinasikan dengan radioterapi/kemoradioterapi (RT/CRT) untuk pengobatan pra operasi subjek kanker dubur menunjukkan tolerabilitas yang baik [49].
Singkatnya, penelitian tentang obat yang ditargetkan reseptor EP4 dapat memberikan ide dan teknologi baru untuk kemoradioterapi.

2.3 EP4 dapat digunakan sebagai penanda untuk skrining kanker awal dan prognosis untuk diagnosis tumor

Kanker memiliki tingkat kekambuhan yang sangat tinggi karena invasifinya yang tinggi dan metastasis yang tinggi. Proliferasi dan invasi yang tidak terbatas dan metastasis sel tumor adalah kesulitan pengobatan yang paling sulit. Oleh karena itu, skrining dan pengobatan kanker dini adalah langkah -langkah yang efektif untuk mengurangi kematian kanker dan sangat penting bagi pencegahan dan pengendalian kanker.
EP4, sebagai faktor prognostik baru, membantu dalam pengobatan tumor ganas. Ekspresi EP4 pada leiomioma uterus dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko resistensi kemoterapi [50]. EP4 juga merupakan faktor prognostik negatif untuk kanker vulva [51]. Saat ini, penelitian tentang lesi ganas paru -paru berdasarkan biomarker metilasi DNA dan model fitur radiologis terus berkembang. Berdasarkan penelitian epigenetik pada gen yang mengkode reseptor EP4, ptger, metilasi PTGer juga dapat digunakan sebagai dasar untuk diagnosis kanker. Studi telah menunjukkan bahwa deteksi metilasi PTGER4 dalam DNA plasma dapat digunakan sebagai biomarker untuk mendukung pengambilan keputusan klinis untuk pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis dan penyakit paru-paru jinak dalam skrining kanker paru-paru berisiko tinggi [52].
Deteksi gabungan penanda darah dapat meningkatkan tingkat diagnosis kanker paru -paru [53]. Selain itu, indikator metilasi DNA spesifik jaringan PTGER4 dan ZNF43 bermanfaat untuk penilaian prognosis dan intervensi tepat waktu kanker kolorektal invasif [54]. Apakah PTGER4 memiliki potensi untuk menjadi penanda yang relevan untuk prognosis kanker memerlukan studi lebih lanjut tentang kinerjanya di berbagai tumor.

3 Ringkasan

Berdasarkan beragam kemajuan teknologi rekayasa sel dan terapi gabungan, orang perlu lebih mengeksplorasi mekanisme yang berkaitan dengan kekebalan tumor. EP4 saat ini merupakan target terapeutik terkait tumor yang ideal, dan dampaknya pada diagnosis tumor, pengobatan, dan prognosis adalah signifikan dan layak diperhatikan. Keterbatasan saat ini adalah bagaimana mengatasi atau membalikkan imunosupresi TME dengan menargetkan prostaglandin dan sinyal hilirnya, sehingga meningkatkan kemanjuran imunoterapi. Keamanan jangka panjang dari berbagai inhibitor/agonis EP4 masih membutuhkan lebih banyak uji klinis untuk dievaluasi. Selain itu, kemanjuran antagonis EP4/agonis dapat bervariasi karena perbedaan individu, dan efek pengaturan pada berbagai tumor dan penyakit non-tumor layak untuk diteliti lebih lanjut. Terapi kombinasi dengan metode lain juga merupakan arah yang layak untuk dipelajari lebih lanjut di masa depan.

Referensi:

[1] Greten FR, Grivennikov S I. Peradangan dan Kanker: Riggers, Mekanisme, dan Konsekuensi [J]. Kekebalan, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eicosanoids [J]. Essays Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, dkk. Prostagland di Pathways: Peluang untuk Pencegahan dan Terapi Kanker [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eicosanoids dan Cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, dkk. Prostaglandin E2 Receptor EP4 terlibat dalam pertumbuhan sel dan invasi kanker prostat melalui jalur pensinyalan CAMP-PKA/PI3K-Akt [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, dkk. Prostaglandin E2 Receptor EP4 mengatur migrasi sel melalui Orai1 [j]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, dkk. Prostaglandin E2 dan reseptor: wawasan tentang tumorigenesis, perkembangan tumor, dan pengobatan karsinoma hepatoseluler [J]. DEV CELL DEV BIOL, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, dkk. TNF- merusak pensinyalan EP4 melalui asosiasi traf 2- grk2 dalam sinoviosit seperti fibroblast primer [j]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, dkk. E-Typeprostanoid Receptor 4 (EP4) pada Penyakit dan Terapi [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Homeostasis usus dan kerusakan pada penyakit radang usus [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Netralisasi peradangan kronis yang mempromosikan tumor: peluru ajaib? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.