Peran Reseptor Pengenalan Pola Dan Mikrobiota dalam Gangguan Neurologis Bagian 2

Reseptor seperti tol

TLR adalah keluarga PRR transmembran yang bertanggung jawab untuk memulai transduksi sinyal hilir sebagai respons terhadap PAMP dan kerusakan jaringan.

Transmembran mengacu pada kelas protein pada membran sel yang dapat mengirimkan sinyal dari luar sel ke dalam sel. Memori adalah kemampuan kognitif yang unik pada manusia. Hal ini memungkinkan kita untuk menyimpan dan memproses informasi setelah menerimanya sehingga kita dapat lebih beradaptasi dengan lingkungan.

Meskipun kita belum sepenuhnya memahami hubungan pasti antara transmembran dan memori, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa mungkin ada hubungan tertentu antara protein transmembran dan memori.

Protein transmembran didistribusikan secara luas di otak, dan mereka dapat berpartisipasi dalam banyak proses biologis yang berkaitan dengan memori. Misalnya, mereka dapat secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi efisiensi transmisi sinapsis, sehingga mempengaruhi pembentukan memori. Selain itu, mereka juga dapat mengatur pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel-sel saraf selama perkembangan saraf, sehingga mempengaruhi perkembangan memori.

Selain itu, beberapa penelitian juga menemukan bahwa protein transmembran dapat mempengaruhi keadaan fungsional neuron dan responnya terhadap rangsangan eksternal, sehingga mempengaruhi kemampuan kita dalam memproses informasi. Dengan cara ini, protein transmembran telah menjadi molekul penting untuk mengatur memori.

Tentu saja, kita tidak bisa begitu saja berpikir bahwa protein transmembran adalah soal memori. Ingatan manusia dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti faktor lingkungan, pengalaman pribadi, faktor genetik, dan lain sebagainya. Namun, bagaimanapun juga, protein transmembran adalah salah satu faktor penting dalam regulasi memori.

Singkatnya, meskipun kita belum sepenuhnya memahami hubungan pasti antara protein transmembran dan memori, terdapat semakin banyak bukti bahwa mungkin ada hubungan tertentu di antara keduanya. Oleh karena itu, pada penelitian selanjutnya, kita dapat fokus pada hubungan antara protein transmembran dan memori untuk mengeksplorasi lebih jauh misteri memori manusia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Lokalisasi masing-masing TLR memungkinkan klasifikasi menjadi dua kelompok, yang diekspresikan pada membran plasma (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) dan yang diekspresikan dalam sitoplasma dan organel (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Gbr. 3).

Sampai saat ini, 11 TLR manusia dan 13 tikus telah dikarakterisasi (Akira & Takeda, 2004). Aktivasi masing-masing TLR, setelah pengenalan PAMP spesifik, menyebabkan perubahan konformasi pada reseptor yang memungkinkan perekrutan adaptor sinyal hilir yang sesuai, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi spesifik, dan respons imun bawaan berikutnya (Takeuchi & Akira, 2001).

Empat adaptorprotein telah diidentifikasi, masing-masing bertanggung jawab atas respon imun spesifik. Misalnya, protein adaptor universal MyD88 diketahui menginduksi aktivasi NF-κB dan protein aktivator 1 (AP-1) yang memicu ekspresi sitokin inflamasi sepertitumor necrosis factor- (TNF ).

Alternatifnya, TLR3 dan TLR4 dapat memberi sinyal melalui protein adaptor Toll/IL-1 adaptor yang mengandung domain reseptor yang menginduksi interferon- (TRIF) untuk mengaktifkan interferon tipe I (IFN) (Fitzgerald dkk. 2003).

Regulasi respons ini dikontrol ketat melalui modifikasi pasca-translasi seperti glikosilasi (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) dan ubiquitinasi (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade dkk. 2010; Guedeset al. 2014; Kinsella dkk. 2018) dan melalui umpan balik negatif (Scott dkk. 1993; Renner &Schmitz, 2009).

Gangguan aktivasi atau maturasi TLR dapat menyebabkan disregulasi respon imun (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Meskipun terdapat paparan terus menerus terhadap ligan TLR di lumen usus, IEC menunjukkan tingkat TLR yang rendah. Masuknya bakteri patogen menyebabkan peningkatan regulasi pada beberapa TLR, yaitu TLR2, TLR4, TLR5, dan TLR9 (Muzio dkk. 2000; Gewirtz dkk. 2001; Ewaschuk dkk. 2007), sementara yang lain diekspresikan secara berbeda sebagai respons terhadap bakteri patogen.

TLR memainkan peran penting dalam menjaga interaksi host-mikroba dan imunitas mukosa di saluran pencernaan.

Banyak penelitian yang menyoroti hubungan baru antara TLR dan penyakit neurodegeneratif, termasuk AD, PD, dan MS. Hubungan antara peradangan terkait mikrobiota usus dan amiloidosis otak pada DA telah terbukti, dengan amiloid bakteri mampu menginisiasi ekspresi sitokin inflamasi (Nishimori et al. 2012).

Pada otak penderita AD, ditemukan kandungan LPS bakteri yang lebih tinggi (Zhan et al. 2016), dan pemberian LPS pada tikus menyebabkan peningkatan defisit amiloid dan kognitif yang berkepanjangan (Kahn et al. 2012). Penelitian lebih lanjut telah mengamati peningkatan amiloid pada otak tikus bersamaan dengan perubahan mikrobiota usus (Kaji et al. 2010).

Sinyal TLR4 yang bergantung pada LPS berkurang pada tikus AD, menunjukkan bahwa TLR4 mungkin berperan dalam manifestasi penyakit (Go dkk. 2016). Pada pasien PD, protein -synuclein yang salah lipatan mengaktifkan mikroglia melalui TLR2, mengaktifkan sinyal MyD88-dependentNF-κB, yang pada gilirannya meningkatkan ekspresi TLR. TLR4 juga memiliki interaksi yang dapat diamati dengan -synuclein dan knockout genetik tikus yang dilindungi TLR4-dari degenerasi saraf (Stefanova et al. 2011).

Peningkatan permeabilitas usus dan translokasi bakteri yang menyebabkan aktivasi TLR4 di korteks pra-frontal telah diamati pada tikus dengan perilaku depresi (Martin-Hernandez dkk. 2016). Terakhir, ekspresi TLR2 diregulasi pada pasien MS dan, pada model tikus, autoimunencephalomyelitis eksperimental (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Meskipun jalur pensinyalan yang terlibat belum dipahami dengan baik, tikus knock-out TLR2 mengembangkan EAE yang dilemahkan, yang menunjukkan adanya peran TLR2 (Fujiwara dkk. 2018). Penelitian telah menemukan bahwa mikrobiota pada pasien MS secara langsung bertanggung jawab atas disregulasi TLR2 dan peran selanjutnya dalam patologi (Wasko et al. 2020).

Secara keseluruhan, penelitian-penelitian ini menunjukkan pentingnya sinyal TLR dalam perkembangan berbagai gangguan neurologis dan menyajikan strategi terapi baru yang dapat digunakan untuk mengobatinya. Pemahaman kita tentang gangguan neurologis dan pentingnya mikrobiota usus dalam perkembangannya terus berkembang, dengan target pengobatan baru. sedang diidentifikasi.

PRR khususnya dapat menjadi target yang menarik karena fungsinya sebagai garis pertahanan pertama terhadap patogen dan disregulasinya dalam banyak patologi penyakit (Mullen et al.2015).

Menargetkan pensinyalan TLR2 dengan meningkatkan toleransi TLR2 pada model tikus MS secara signifikan meningkatkan remielinasi SSP (Wasko dkk. 2019). Hilangnya fungsi mutasi pada gen TLR4 terbukti menekan aktivasi mikroglia dan monosit oleh peptida amiloid Alzheimer dalam penelitian in vitro (Walter dkk. 2007).

Pengobatan melatonin bermanfaat dalam melemahkan aktivasi inflamasi NLRP3 setelah perilaku depresi yang dipicu oleh LPS, sebagian melalui berkurangnya aktivasi mikroglia (Arioz dkk. 2019). Penelitian lebih lanjut tentang mekanisme yang diatur oleh PRR ini diperlukan untuk mengidentifikasi lebih banyak target dalam pengobatan dan pencegahan banyak penyakit. gangguan neurodegeneratif dan perkembangan saraf.

PRR pada penyakit lain

Selain perannya dalam kelainan neurologis, PRR juga terlibat dalam perkembangan kelainan lain, termasuk penyakit autoimun. Polimorfisme Nod1 dan Nod2 telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap Guillain–Barresyndrome, suatu kelainan autoimun yang menyerang sistem saraf tepi (Kharwar dkk. 2016).

Selain itu, peningkatan ekspresi Nod1 dan Nod2 telah dicatat dalam patogenesis sindrom Vogt – Koyanagi – Harada, suatu kelainan autoimun yang langka (Deng et al.2016). Selain itu, polimorfisme dalam keluarga NLR meningkatkan risiko pengembangan IBD, dengan tikus yang kekurangan Nod1 dan Nod2 menunjukkan peningkatan keparahan kolitis yang diinduksi DSS (Natifidad dkk. 2012) dan mutasi Nod2 yang berkorelasi dengan disbiosis pada pasien IBD (Aschard dkk. 2019).

Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang terletak pada kromosom 1q44 di bagian hilir NLRP3 sebelumnya telah terlibat dalam peningkatan kerentanan terhadap penyakit Crohn (CD) (Villani dkk. 2009), namun penelitian yang lebih baru pada populasi pasien Han di Tiongkok (Zhang dkk. 2014) dan panel pasien di Inggris (Lewis dkk. 2011) menunjukkan bahwa SNP pada gen NLRP3 lebih erat hubungannya dengan kolitis ulserativa (UC) dibandingkan CD.

Meskipun demikian, hilangnya fungsi mutasi CARD8 pada pasien CD menyebabkan peningkatan aktivasi NLRP3, yang menunjukkan bahwa mungkin ada peran NRLP3 dalam patogenesis CD (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Tikus NLRP3−/− menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap kolitis yang diinduksi tooxazolone, yang menunjukkan peran protektif inflamasiom di UC (Itani dkk. 2016).

Dalam kasus TLR, aktivasi reseptor dan sinyal NF-κB berikutnya di usus penting untuk kelangsungan hidup neuron enterik yang bertanggung jawab atas motilitas usus. Model tikus knockout menunjukkan bahwa TLR4 penting untuk motilitas usus, dengan keterlambatan motilitas GI yang berhubungan dengan penurunan jumlah neuron nitrergik (Anitha dkk. 2012).

Studi pendahuluan menunjukkan peran TLR4 dalam pengembangan multiple system atrophy (MSA), dimana, mirip dengan PD, pasien MSA ditemukan mengalami gangguan pada protein persimpangan ketat dan ekspresi TLR4 yang lebih tinggi pada mukosa kolon sigmoid bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Engen et al.2017). Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan peran penting NLR dalam berbagai jalur penyakit, menyoroti potensi mereka dalam mempertahankan fisiologi normal.

Kesimpulan

PRR, khususnya keluarga NLR dan TLR, telah terlibat sebagai mekanisme persinyalan baru dalam perkembangan banyak kelainan neurologis kompleks, yang kemungkinan tidak sejalan dengan banyak jalur persinyalan lainnya.

Tingginya tingkat ekspresi mereka di banyak jaringan, khususnya saluran pencernaan, menjadikan mereka target yang menarik untuk studi lebih lanjut mengenai mikrobiota usus dan dampaknya terhadap kesehatan manusia dan perkembangan fungsi usus-otak.

Pendanaan

Penelitian ini didukung oleh NIH 1R01AT009365-01 (kepada MGG).

Biografi

Ciara Keogh menerima gelar BSc di bidang Genetika (Hons) dari Dublin City University di Dublin, Irlandia pada tahun 2018. Selama gelar PhD di University College Dublin, di bawah pengawasan Dr. Eoin Cummins, ia mengerjakan efek karbon dioksida pada sinyal inflamasi.

Dia kemudian pindah ke UC Davis, School of Veterinary Medicine, di mana dia mempelajari peran antibiotik dalam sinyal sumbu mikrobiota-usus-otak pada tikus neonatal di bawah pengawasan Dr Melanie Gareau.

Referensi

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K,Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Sialidase Neu1 dan matriks metalloproteinase-9 cross-talk sangat penting untuk aktivasi reseptor mirip Tol dan pensinyalan seluler. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Sinyal reseptor seperti tol. Nat Rev Imunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Produk mikroba usus mengatur motilitas gastrointestinal murine melalui sinyal reseptor seperti Toll 4. Gastroenterologi 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Molekul penginderaan peptidoglikan bakteri Pglyrp2 memodulasi perkembangan otak dan perilaku. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatonin melemahkan perilaku seperti depresi akut yang diinduksi LPS dan aktivasi inflamasiom NLRP3 mikroglial melalui jalur SIRT1/Nrf2. Imunol Depan 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Efek genetik pada mikrobiota komensal pada pasien penyakit radang usus. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Komensal usus terkait autoimun memodulasi permeabilitas dan kekebalan usus pada tikus yang dimanusiakan. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobioma adalah organ manusia. Infeksi Mikrobiol Clin 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). Asam nukleat yang berasal dari mamalia dapat bertindak sebagai ligan endogen untuk reseptor mirip Toll dan dapat menyebabkan lupus eritematosus sistemik. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Fragmen bakterilpeptidoglikan mengatur sinyal imun bawaan secara berbeda. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S,Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzim pengubah ubiquitin A20 diperlukan untuk menghentikan respons reseptor mirip Tol. Nat Imunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Berlian B &Pettersson S (2014). Mikrobiota usus mempengaruhi permeabilitas sawar darah-otak pada tikus. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com