Peran NLR dalam Regulasi Pensinyalan Interferon Tipe I, Pertahanan Tuan Rumah, dan Toleransi Terhadap Peradangan Bagian 2

2.6. NLRP11

Penambahan terbaru dalam daftar protein NLRP dengan efek regulasi pada pensinyalan IFN tipe I adalah NLRP11. Gennya terletak di kluster gen bersama dengan NLRP8 dan NLRP13, dan terletak antiparalel berdekatan dengan regulator respons IFN tipe I yang diketahui NLRP4. Oleh karena itu berspekulasi bahwa NLRP11 mungkin memiliki kesamaan fungsional dengan NLRP4. Memang, NLRP11 baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai regulator negatif dari respons IFN tipe I. Overekspresi NLRP11 telah terbukti menghambat respon IFN- yang diinduksi SeV dan poli(I:C) dalam sel THP-1 [170.171]. Qin dkk. mengusulkan pengikatan NLRP11 ke MAVS-coupled signalosome dan selanjutnya destabilisasi protein adaptor TRAF6 sebagai mekanisme pengaturan [171], namun, kami menunjukkan bahwa NLRP11 juga menghambat TBK1-respons IFN tipe I yang diinduksi, dengan argumen untuk mekanisme alternatif, bertindak hilir aktivasi TRAF6 [170]. Kami masih tahu sedikit tentang peran fisiologis NLRP11, dan homolog NLRP11 tampaknya tidak ada pada tikus [209]. Ekspresi NLRP11 yang tinggi dalam sel B [170] mungkin menunjukkan peran NLRP11 dalam infeksi virus tropik sel B.

Regulator respons interferon tipe I (IFN) (IRF) adalah kelas utama sitokin yang terlibat dalam beragam proses biologis termasuk respons imun. Hubungan antara IRF dan imunitas sangat dekat.

Anggota keluarga IRF mencakup 10 protein termasuk IRF1 hingga IRF10, yang berperan penting dalam respons imun. IRF1, IRF3, dan IRF7 memainkan peran penting dalam infeksi virus, apoptosis, tumorigenesis, dan proliferasi sel. IRF3 dan IRF7 dapat mengaktifkan transkripsi IFN tipe I selama infeksi virus, mendorong proliferasi dan diferensiasi sel imun, serta meningkatkan daya tahan tubuh terhadap patogen. Selain itu, IRF1 dan IRF lainnya juga memainkan peran penting dalam aktivasi dan pengaturan sel T, penurunan kekebalan, dan penyakit autoimun.

Penelitian telah menunjukkan bahwa dengan tidak adanya anggota keluarga IRF, daya tahan tubuh terhadap patogen akan terpengaruh, dan masalah seperti infeksi dan tumor akan mudah terjadi. Selain itu, beberapa IRF juga terkait dengan kejadian dan perkembangan penyakit autoimun. Oleh karena itu, penelitian tentang hubungan antara IRF dan imunitas akan membantu mengungkap mekanisme respons imun organisme dan memberikan ide dan metode baru untuk pengobatan penyakit. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan. Cistanche juga memiliki efek anti virus dan anti kanker, yang dapat memperkuat kemampuan sistem imun untuk melawan dan meningkatkan imunitas tubuh.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

2.7. NLRP12

NLRP12 adalah protein NLR pengatur lainnya dengan banyak fungsi dalam respons imun bakteri, parasit, dan virus. Ini dapat membentuk peradangan [210] yang diaktifkan setelah infeksi dengan bakteri seperti Yersinia pestis [211] atau protozoa seperti Plasmodium [212]. Sebaliknya, penurunan kadar NLRP12 berkorelasi dengan kadar IL-1 yang lebih tinggi dalam model diet tinggi lemak obesitas [213], dan Silveira et al. mengamati peningkatan produksi aktivitas IL-1 dan caspase-1 pada BMDM murine yang terinfeksi Brucella abortus dari hewan Nlrp12−/− [214]. Selain perannya dalam pensinyalan inflamasi, NLRP12 memiliki fungsi anti-inflamasi di jalur yang berbeda. Ini menghambat pensinyalan MAPK dan secara negatif mengatur jalur NF-κB kanonik serta non-kanonik [214-217]. Pada manusia, pentingnya NLRP12 sebagai pengatur antiinflamasi digarisbawahi oleh pengamatan bahwa mutasi langka pada NLRP12 menyebabkan sindrom autoinflamasi dingin familial (FCAS) [218].

NLRP12 telah diusulkan untuk berfungsi sebagai pos pemeriksaan myeloid untuk induksi IFN oleh virus RNA. Menanggapi infeksi VSV atau agonis RIG-I 50ppp-dsRNA dan poli pendek (I:C), defisiensi NLRP12 pada DC manusia dan tikus menghasilkan peningkatan produksi IFN- dan sitokin terkait, termasuk TNF [173]. In vivo, tikus Nlrp12−/− menunjukkan peningkatan respons IFN dan TNF tipe I terhadap infeksi VSV, yang menghasilkan viral load yang lebih rendah dan pemulihan yang lebih cepat [173]. Secara mekanis, NLRP12 melemahkan pensinyalan kekebalan yang dimediasi RIG-I dengan mempromosikan degradasi RIG-I yang dimediasi RNF125-. Ini semakin meningkatkan ubiquitination K63-linked dari RIG-I oleh TRIM25, mencegah pengaktifannya [173]. Ekspresi sebagian besar NLR diregulasi setelah infeksi mikroba. Sebaliknya, ekspresi NLRP12 diturunkan selama infeksi VSV sehingga memungkinkan respons IFN yang kuat [173]. Ekspresi berkurang pada rangsangan mikroba juga ditunjukkan untuk protein penghambat NLRC3 [186].

Singkatnya, efek penghambatan NLRP12 yang dominan pada induksi IFN tipe I kemungkinan dimediasi dengan mengganggu pensinyalan RIG-I. Hal ini sesuai dengan fungsi penghambatan NLRP12 pada NOD2 yang bersinergi dengan MAVS dan TBK1 [174] (lihat juga bab tentang pensinyalan NOD2).

2.8. NLRP14

Fungsi NLRP14 dalam imunitas bawaan sampai sekarang belum dipelajari dengan baik. NLRP14 diekspresikan dalam testis dan ovarium [219.220] dan kekurangannya menyebabkan kegagalan reproduksi pada mencit jantan dan betina [220]. Mutasi pada gen NLRP14 juga berhubungan dengan infertilitas pada pria [219]. Secara mekanis, ditunjukkan bahwa NLRP14 melindungi HSPA2, anggota HSP70 spesifik testis yang penting untuk diferensiasi sel germinal dan spermatogenesis, dari degradasi yang dimediasi oleh proteasome dengan merekrut BAG2 co-chaperone [221].

Penginderaan asam nukleat sitosol yang tidak tepat dapat menyebabkan respons autoimun. Penghambatan penginderaan asam nukleat sangat penting selama pembuahan ketika DNA sel sperma hadir dalam sitoplasma oosit. Dengan menambang data pengurutan RNA dan memilih gen kandidat yang secara khusus diekspresikan dalam sel germinal dan diturunkan regulasinya setelah pembuahan, Abe et al. mengidentifikasi NLRP14 sebagai pengatur penginderaan asam nukleat diduga [175]. Dalam oosit, injeksi siRNA yang menargetkan NLRP14 menyebabkan pembuahan yang dibatalkan dan perkembangan embrio awal [222]. Abi et al. dapat menunjukkan bahwa transduksi sel HEK293T dengan NLRP14 secara signifikan mengurangi aktivasi promotor yang dimediasi ISRE dan NF-κB dalam konteks STING, TRIF, TBK1, dan IRF3, tetapi tidak pada IRF7 [175].
CRISPR/Cas9 menginduksi KO NLRP14 dalam sel HEK293T yang secara stabil mengekspresikan knockdown STING dan siRNA dalam sel epitel bronkial manusia primer (HBEC) menghasilkan peningkatan penginderaan DNA dan RNA serta peningkatan sekresi IFN tipe I dan kekebalan antivirus. Secara mekanis, NLRP14 menargetkan TBK1 untuk ubiquitinasi dan degradasi. Oleh karena itu, NLRP14 juga merusak pensinyalan yang diinduksi oleh RIG-I- dan MAVS. Dalam loop umpan balik negatif, molekul adaptor STING dan MAVS memediasi degradasi proteasomal NLRP14, yang mungkin penting untuk memulihkan penginderaan asam nukleat setelah pembuahan [175].

Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa NLRP14 memainkan peran penting dalam spermatogenesis dan kontrol negatif penginderaan DNA sitosol dalam oosit selama pembuahan meskipun yang terakhir didasarkan pada studi tunggal dan menunggu validasi dalam sistem lain.

3. Efek Sinergis NLR pada Respons IFN Tipe I pada Asam Nukleat dan Penginderaan Bakteri

3.1. NOD1

NOD1 adalah anggota pendiri keluarga NLR [108,223] dan bertindak sebagai sensor sitosolik dari komponen dinding sel bakteri yang dilestarikan -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) yang ditemukan pada bakteri Gram-negatif dan beberapa Gram-positif [108,223] 106.110]. Ini secara luas diekspresikan dalam berbagai jenis sel [108] di mana ia terlokalisasi pada membran, terutama membran plasma [224-226]. Selain bakteri penginderaan, NOD1 juga telah diusulkan sebagai sensor aktivitas GTPase kecil dan gangguan F-aktin, yang disebabkan oleh infeksi bakteri [227-229]. NOD1 menginduksi pensinyalan NF-κB melalui aktivasi protein adaptor yang berinteraksi reseptor serin/treonin-protein kinase 2 (RIPK2) [230] dan penting untuk pembersihan bakteri juga dengan mengganggu autophagy [226].

Pengobatan IFN- dan poli(I:C) dapat meningkatkan ekspresi NOD1 pada beberapa tipe sel, termasuk sel progenitor neural mencit dewasa, [123]. Akibatnya, tingkat transkrip NOD1 diinduksi oleh HCV [231], norovirus [232], dan infeksi human cytomegalovirus (HCMV) [124].

NOD1 biasanya terhubung ke aktivasi NF-κB melalui RIPK2, namun, NOD1 juga dapat mengaktifkan ekspresi gen IFN-, seperti yang ditunjukkan oleh tes reporter gen menggunakan stimulasi Legionella pneumophila yang dibunuh dengan panas [125]. In vivo, pengobatan mencit dengan ligan NOD1 FK156 menghasilkan kadar IFN- serum yang tinggi, yang tidak dapat diamati pada tikus yang kekurangan Nod1- [126.127]. Selama infeksi Helicobacter pylori, NOD1 berkontribusi pada induksi epitel IFN tipe I. Dalam proses ini, aktivasi NOD1 oleh iE-DAP dapat menghasilkan interaksi RIPK2 dengan TRAF3, yang pada gilirannya mengaktifkan TBK1 dan IKKε [126]. Dalam sel usus besar HT29, stimulasi dengan iE-DAP menyebabkan translokasi nuklir IRF7 dan IRF9, tetapi bukan IRF3. Ekspresi dan translokasi inti kompleks ISGF3 dapat diinduksi oleh NOD1 [126.127]. Stimulasi tri-DAP fibroblas kulup manusia memiliki efek perlindungan terhadap HCMV, tetapi bukan infeksi HSV-1.

Tri-DAP pra-perawatan meningkatkan respon IFN dan menekan replikasi HCMV, sedangkan knockdown NOD1 menghasilkan respon IFN- berkurang [124]. Induksi NOD1 dari IFN- bergantung pada RIPK2, karena knockdown RIPK2 tidak memberikan efek perlindungan dari ekspresi IFN- yang diinduksi Tri-DAP selama infeksi HCMV. Sementara itu, mutasi KARTU NOD1 (E56K) cukup untuk menumpulkan sekresi IFN tipe I dengan mengganggu interaksi dengan RIPK2 [124]. Menariknya, pembentukan kompleks antara NOD1 dan dsRNA dapat ditunjukkan melalui eksperimen kopresipitasi [231]. Sementara NOD1 dapat berinteraksi dengan MDA5 dan TRAF3 dalam sel mamalia, NOD1 ikan dapat secara langsung atau tidak langsung mengikat RNA virus [233]. Namun, karena komponen dinding sel bakteri terdapat secara luas di air permukaan [234], dapat dibayangkan bahwa efek ini mungkin juga bergantung pada aktivasi NOD1 yang dimediasi oleh PGN.

Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa NOD1 terkait dengan respons IFN tipe I; namun, detail molekuler dari jalur ini tetap sulit dipahami. Khususnya, masih harus ditetapkan jenis sel apa yang dapat menginduksi respons IFN tipe I yang bergantung pada NOD1-. Pada sel myeloid THP1 manusia, misalnya, ligan NOD1-gagal menginduksi produksi sitokin IP10 yang diinduksi IFN [126]. Selain itu, aktivasi eosinofil baik NOD1 atau NOD2 tidak menghasilkan induksi IFN- [128]. Temuan yang dibahas di atas menunjukkan bahwa efek NOD1 pada respons IFN tipe I dipicu oleh aktivasi bakteri PGN, menunjukkan NOD1 merupakan faktor penting untuk menghubungkan pengenalan bakteri dan virus. Setelah infeksi virus, induksi pensinyalan NOD1 yang bergantung pada RIPK2-mungkin menjadi kepentingan fisiologis untuk kematian dan morbiditas yang lebih tinggi terkait dengan infeksi bakteri sekunder [232].

3.2. NOD2

Anggota keluarga NLR NOD2, yang terkait erat dengan NOD1 [235] adalah sensor sitosolik untuk komponen dinding sel bakteri muramyl dipeptide (MDP) [107.111]. Berbeda dengan NOD1 yang diekspresikan secara luas, ekspresi NOD2 lebih terbatas pada tipe sel tertentu [236-238]. NOD2 mengaktifkan jalur NF-κB melalui RIPK2 [235.239] dan dapat menginduksi xenophagy dengan merekrut protein autophagy ATG16L1 pada tantangan bakteri [226]. Mutasi dalam domain LRR NOD2 sangat terkait dengan penyakit Crohn (CD) [111.236.240.241]. Selanjutnya, NOD2 dikaitkan dengan sindrom Blau [242] dan dermatitis atopik [243]. Untuk NOD1, induksi IFN tipe I oleh NOD2 membutuhkan RIPK2 [129]. Berlawanan dengan peran klasiknya sebagai sensor bakteri, Sabbah dan rekan kerjanya menjelaskan fungsi alternatif NOD2 sebagai sensor untuk ssRNA virus. Secara mekanis, sinyal NOD2 melalui MAVS untuk menginduksi aktivasi IRF3 dan sekresi selanjutnya dari IFN tipe I [130]. Aktivasi sumbu NOD2-RIPK2 oleh RNA virus juga dikonfirmasi secara independen [244]. Selain itu, NOD2 berkontribusi pada pembatasan HCMV melalui induksi interferon tipe I [131]. Selain aktivasi oleh virus, NOD2 juga dapat menambah respons IFN tipe I pada tantangan bakteri. Di sini, merasakan produk degradasi lisosom bakteri oleh NOD2 menghasilkan kaskade pensinyalan yang menginduksi transkripsi IFN tipe I oleh IRF5 [129,132–134] dalam sinergi dengan jalur pensinyalan PRR lainnya [245].

Sementara stimulasi MDP saja tidak menghasilkan aktivasi yang bergantung pada NOD2-dari gen reporter IFN-, penyakit kaki, dan penyakit mulut yang diinduksi oleh virus, transkripsi IFN- dan ISG15 dikurangi dengan siRNA-mediated knockdown dari NOD2 [135], menyarankan efek sinergis. Ini juga telah didokumentasikan di usus besar tikus, di mana NOD2 mendorong respons IFN tipe I yang memicu resistensi kolonisasi mikroba. Proses ini kemudian diatur tepat waktu oleh NLRP12 yang menargetkan NOD2 untuk degradasi. [174]. Namun, peran NOD2 dalam induksi respon IFN- terhadap bakteri patogen tampaknya tergantung pada spesies bakteri, karena respon IFN- tidak terganggu pada tikus Nod2−/− setelah tantangan Streptococcus pneumoniae dan L. monocytogenes [246.247].

Sementara peran menguntungkan dari NOD2, dilaporkan selama infeksi IAV, ini hanya diamati setelah tantangan tambahan dengan MDP [248]. Ini berpendapat untuk efek sinergis dari pensinyalan NOD2 yang diinduksi MDP dan penginderaan virus. Dengan demikian, KO MAVS menghilangkan efek positif ini, menunjukkan ketergantungan pada pensinyalan RIG-I [248]. Knockdown baik NOD2 atau MAVS juga menghilangkan efek pengobatan leukotriene B4 pada infeksi IAV pada tikus [249]. Apakah aktivasi RIPK2 yang diinduksi NOD2- berbeda antara penginderaan MDP atau pengikatan ssRNA virus, masih harus dijelaskan.

Berbeda dengan peran positif yang diusulkan NOD2 dalam pertahanan antivirus, crosstalk negatif antara RIG-I dan NOD2 didalilkan oleh Morosky et al. Mereka menunjukkan interaksi RIG-I dan NOD2 yang diekspresikan secara berlebihan. Sementara RIG-I menghambat aktivasi NF-κB yang diinduksi NOD2-, pengaruh negatif NOD2 yang tergantung dosis pada aktivitas promotor IFN- yang diinduksi RIG-I diamati [136]. Ini juga ditunjukkan untuk ikan zebra RIG-I dan NOD2 [250]. Mekanisme yang mendasari regulasi negatif timbal balik ini masih belum jelas tetapi mungkin bergantung pada ekspresi beberapa protein adaptor spesifik tipe sel. Memang, K63- polyubiquitination dari TRAF6 diatur secara negatif oleh ekspresi IRF4 yang diinduksi MDP dalam sel turunan monosit [251-253].

NOD2 telah lama dianggap sebagai sensor bakteri umum. Baru-baru ini menjadi bukti bahwa NOD2 juga berkontribusi pada penginderaan virus. Masih harus ditetapkan sepenuhnya, apakah efek NOD2 dalam induksi respon IFN adalah langsung atau tidak langsung, dengan aktivasi jalur NF-κB dan interaksi dengan RIG-I. Namun kemajuan terbaru menunjukkan bahwa efeknya agak sinergis dan, setidaknya sebagian diinduksi oleh aktivasi NOD2 oleh bakteri PGN. Ini dengan baik menggambarkan interaksi yang erat antara penginderaan bakteri dan virus dan memiliki implikasi penting dalam penyakit menular dan gangguan peradangan otomatis.

3.3. NLRC4

NLRC4 juga dapat membentuk peradangan meskipun tidak khas, karena tidak mengandung PYD. Penginderaan flagellin aktivator bakteri [254-256] dan protein batang sistem sekresi tipe 3 [112] oleh inflamasiom NLRC4 tidak dilakukan oleh protein itu sendiri. Sebaliknya, itu bergantung pada keluarga protein NAIP. Ekspresi NAIP diatur oleh IFN-regulated factor 8 (IRF8), yang secara langsung diatur oleh pensinyalan IFN tipe I [257.258]. Dengan demikian, hilangnya Irf8 menurunkan ekspresi aktivitas peradangan Nlrc4 dan Nlrc4 pada BMDM tikus [258]. Oleh karena itu, fungsi inflamasiom NLRC4 dapat dipengaruhi oleh IFN tipe I, meskipun penulis menemukan bahwa Irf8 mengatur ekspresi Naip secara independen dari pensinyalan IFN [258].

Pada tikus, Naip5 awalnya diidentifikasi sebagai penanda kerentanan untuk Legionella pneumophila. Kerentanan untuk infeksi Legionella ditiru oleh penghapusan Irf1 dan Irf8, masing-masing. Studi genetik yang elegan mengungkapkan interaksi genetik yang kuat antara Irf8 dan Nlrc4, menunjukkan bahwa inflamasiom NLRC4 itu sendiri dapat menginduksi respons IFN tipe I oleh Irf8 [150]. Sejalan dengan fungsi NOD1 dan NOD2 yang dibahas di atas dalam menghubungkan penginderaan bakteri dengan respons antivirus, di DC, aktivasi NLRC4 oleh flagelin bakteri dan sekresi IL-22 dan IL-1 berikutnya menghasilkan kontrol yang lebih baik infeksi rotavirus [259].

3.4. NLRP6

NLRP6 membentuk peradangan yang terlibat dalam penginderaan patogen dan virus bakteri Gram-positif. Setelah aktivasi, ia dapat memodulasi imunitas bawaan dan adaptif dengan memicu produksi IL-1 dan IL-18 [260]. Dalam kaitannya dengan respons IFN tipe I, ditunjukkan bahwa ekspresi NLRP6 dapat diregulasi oleh pensinyalan IFN yang diinduksi oleh asam lipoteichoic dari L. monocytogenes yang juga berfungsi sebagai aktivator inflammasome NLRP6 [167].

Wang dkk. menunjukkan bahwa NLRP6 berkontribusi terhadap pengendalian infeksi encephalomyocarditis virus (EMCV) dan infeksi norovirus [168]. Secara fungsional, NLRP6 berinteraksi dengan RNA-helicase Dhx15 untuk membentuk sensor untuk dsRNA virus yang kemudian merekrut MAVS untuk menginduksi respons IFN antivirus tipe I dan III [168]. Akan menarik untuk menjelaskan apakah Dhx15 memiliki spesifisitas untuk RNA virus tertentu. Sebaliknya, stimulasi LPS menghasilkan transkripsi IFN tipe I yang ditingkatkan sementara pada tikus knock-out NLRP6 [261].

Saat ini, lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menjelaskan peran fisiologis NLRP6 dalam respons IFN tipe I. Pembentukan kompleks NLR dengan DEAD-box helicase sebagai sensor untuk asam ribonukleat, bagaimanapun, mungkin menjadi tema umum karena Nlrp9b juga menggunakan protein Dhx9 DEAD-box sebagai sensor untuk double-stranded RNA [169], dan penginderaan RNA virus dan bakteri oleh DHX33 telah terbukti meningkatkan pembentukan peradangan NLRP3 [262] (lihat di bawah).

3.5. NLRP9

NLRP9 sangat diekspresikan dalam sistem reproduksi [205], di mana ia dapat membentuk inflamasiom [263.264]. Sementara hanya satu gen NLRP9 yang ada pada manusia, ada duplikasi gen ini, yang mengarah ke tiga paralog (Nlrp9a, Nlrp9b, dan Nlrp9c) pada hewan pengerat [209]. Protein Nlrp9b tikus diekspresikan dalam sel epitel usus dan berkontribusi pada pembatasan infeksi rotavirus dengan menginduksi kematian sel piroptotik. Ini dimediasi oleh pembentukan kompleks dengan Dhx9, sebuah RNA-helicase yang mengenali dsRNA pendek dan memediasi pembentukan inflammasome dengan merekrut ASC [169]. Namun, fungsi ini tidak dimiliki oleh paralog Nlrp9 lainnya pada mouse. Dengan demikian masih harus ditetapkan bagaimana NLRP9 manusia berkontribusi pada respons IFN tipe I.

4. IFN Tipe I Memodulasi Kualitas Respons NLR terhadap Infeksi

NLRP3

NLRP3 adalah salah satu protein NLR dengan karakteristik terbaik. Ini adalah sitosolik, NLR pembentuk inflamasi [265.266]. Perakitan inflamasiom NLRP3 terjadi di sentrosom perinuklear, pusat pengorganisasian mikrotubulus (MTOC) sel [267]. Sebelum perakitan inflamasiom NLRP3, diperlukan langkah awal. Langkah priming ini dianggap berfungsi melalui mekanisme yang berbeda. Ekspresi NLRP3 diregulasi dengan cara yang bergantung pada NF-κB oleh pensinyalan TLR dan modifikasi pasca-translasi sebagai deubiquitination dan fosforilasi juga dilaporkan berperan dalam langkah priming [268-270].

Selain priming klasik ekspresi NLRP3 oleh mekanisme yang bergantung pada NF-κB, disarankan bahwa ekspresi NLRP3 juga diatur oleh IFN tipe I. Memang, penghentian sekresi IFN- mengurangi transkripsi dan aktivitas NLRP3 [160], sementara IFN tipe I yang diinduksi oleh patogen memicu aktivasi jalur inflammasome non-kanonik melalui peningkatan pengaturan caspase-11 [161.162]. Sebaliknya, penelitian lain melaporkan penghambatan peradangan NLRP3 pada pensinyalan IFN tipe I. Peradangan Nlrp3 mungkin dihambat oleh IFN tipe I dengan dua cara. Pertama, secara in vitro, pengobatan IFN- menghasilkan penurunan aktivasi caspase-1 dan penurunan kadar pro-IL-1 dan IL-1 . Kedua IFN tipe I dan tipe II menginduksi ekspresi IFN gamma inducible protein 16 (IFI16), yang merupakan regulator negatif inflamasi NLRP3 [271]. Kedua, IFN- menghasilkan peningkatan sekresi IL-10, yang pada gilirannya mengurangi tingkat pro-IL-1 [272]. Pada tikus, dilaporkan bahwa penghambatan Nlrp3-coupled inflammasom oleh IFN- bergantung pada NO, kemungkinan dimediasi melalui tiol nitrosilasi NLRP3 [273].

Dalam hal fungsi dalam respons antivirus, Nlrp3 melindungi tikus dari beberapa virus RNA (IAV dan human rhinovirus) melalui regulasi caspase-1 [274–276]. Aktivasi NLRP3 oleh protein pembentuk pori virus (viroporin) seperti protein IVA M2 atau coronavirus viroporin 3a telah diusulkan sebagai mekanisme pengaktifan [275.277.278]. NLRP3 selanjutnya dapat bertindak sebagai sensor dsRNA [276]. Dalam proses ini, MAVS telah terlibat dalam ubiquitinasi ASC yang mengarah pada peningkatan aktivitas peradangan NLRP3 dengan perekrutannya ke mitokondria [279.280].

5. Penyakit yang Dimediasi NLR Bergabung dengan Spektrum Interferonopathies yang Berkembang

Istilah generik 'interferonopati tipe I' telah dikonseptualisasikan berdasarkan bukti klinis kesamaan biologis antara perilaku penyakit dari beberapa kondisi autoinflamasi dengan peningkatan konstitutif produksi IFN tipe I, termasuk sindrom Aicardi-Goutières [281.282]. Kegagalan untuk menginduksi atau mempertahankan respons IFN tipe I dengan baik terhadap infeksi atau cedera jaringan sejalan dengan peningkatan patogenisitas dan morbiditas penyakit menular dan auto-inflamasi [283.284]. Hal ini tercermin dari fakta bahwa banyak virus telah mengembangkan mekanisme penghindaran yang menargetkan respons IFN antivirus. IFN tipe I telah menemukan jalan mereka ke klinik dan digunakan sebagai obat untuk melawan infeksi virus.

Untuk pengobatan infeksi virus hepatitis B dan hepatitis C, IFN- digunakan bersamaan dengan terapi antiviral, dan mereka diuji secara eksperimental untuk penyakit virus lainnya [285.286]. Kemajuan dalam pengembangan obat dan rejimen pengobatan untuk hepatitis virus, bagaimanapun, telah menyebabkan penggantian penggunaan IFN dengan rejimen antivirus yang lebih spesifik dengan efek samping yang lebih sedikit [287]. Meskipun sedikit kontribusi dari imunitas adaptif, telah menjadi jelas bahwa kisaran interferonopati lebih luas dari yang diperkirakan sebelumnya. Munculnya sequencing exome mengungkapkan bahwa mutasi pada gen yang mengkode beberapa komponen respon IFN antivirus juga dapat menyebabkan interferonopathies. Studi tentang driver molekuler penyakit ini membantu identifikasi sistem penginderaan asam nukleat sitosolik. Overshooting respon IFN tipe I sangat merugikan tuan rumah dan dapat memperburuk beban penyakit setelah infeksi virus atau bahkan menyebabkan penurunan toleransi jaringan terhadap kerusakan yang disebabkan oleh virus [288.289].

Oleh karena itu, respons IFN tipe I harus diatur secara tepat dan dapat diturunkan regulasinya pada waktu yang tepat. Apakah tanggapan IFN tipe I akan bermanfaat atau merugikan dalam banyak kasus bergantung pada waktu dan intensitas, serta pada kontrol dan pengurangan yang tepat pada waktu yang tepat. Selain itu, karena aksinya pada sistem imun adaptif, IFN beta digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun multiple sclerosis (MS) [290].

Beberapa protein NLR yang dibahas di atas telah diidentifikasi sebagai faktor yang terlibat atau mendorong patologi tersebut. Seperti dijelaskan secara rinci di atas, efek pengaturan negatif IFN- pada pembentukan dan aktivasi peradangan NLRP3 telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian. Keterlibatan inflamasiom NLRP3 dalam terapi IFN-pasien MS disarankan [272.291]. Pada monosit manusia primer setelah diobati dengan IFN- , sekresi NLRP3-induksi IL-1 dan aktivasi caspase-1 menurun [272].

Pada tikus, model eksperimental autoimun encephalomyelitis (EAE), pemodelan MS, mekanisme di balik pengobatan IFN- yang efektif, ditunjukkan melalui induksi Socs1 yang dimediasi reseptor-IFN, yang selanjutnya melemahkan aktivasi Rac1 dan menurunkan produksi radikal bebas. spesies oksigen (ROS). Hal ini pada gilirannya dianggap menghasilkan penghambatan peradangan NLRP3. Kelompok ini juga melaporkan bahwa terapi IFN- tidak efektif ketika EAE diinduksi dengan cara NLRP3-independen [292]. Hubungan NLR dengan penyakit auto-inflamasi juga terjadi pada disregulasi inflamasiom NLRC4 pada sindrom aktivasi makrofag, penyakit yang ditandai dengan tingkat IL-18 dan IFN- yang sangat menyimpang [293]. Dengan demikian, kontrol respons IFN tipe I yang dimediasi NLR juga berlaku untuk lengan adaptif dari sistem kekebalan. Mutasi NLRP12 berhubungan dengan FCAS, yang ditandai dengan episode intermiten demam dan inflamasi serosa [218]. Nlrp12-/- mencit sangat rentan terhadap kolitis dan kanker kolorektal terkait kolitis [215.294], sedangkan mereka resisten terhadap Salmonellosis [216]. Normand et al. mengungkapkan fungsi baru NLRP12 sebagai pemblokir pos pemeriksaan monositik untuk pensinyalan NOD2 [174].

Mereka dapat menunjukkan bahwa NLRP12 berinteraksi dengan NOD2 dan mempromosikan K48-polyubiquitination terkait dan degradasi NOD2 sebagai respons terhadap MDP. Hal ini menyebabkan penghambatan jalur kanonis NF-κB selanjutnya dan menekan aktivitas jalur pensinyalan JAK/STAT. FCAS yang menyebabkan mutasi NLRP12 R284X gagal menghambat aktivasi NF-κB dan TBK1 yang bergantung pada NOD2-. Tikus Nlrp12−/− menunjukkan ekspresi berlebih yang signifikan dari ISG di sekum termasuk protein yang diinduksi IFN 44 (IFI44), protein yang diinduksi IFN dengan tetratricopeptide repeats 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 serta 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 (OAS2 ) dan diwakili dengan peningkatan aktivasi STAT1 di sekum, yang mungkin mempengaruhi persistensi beberapa virus enterik, seperti norovirus endemik [174].

Selain itu, varian genetik langka dari gen penyandi14-NLRP yang mengurangi penekanan aktivitas TBK1 hadir dengan frekuensi sekitar 1,7 persen di seluruh dunia [175]. Kadar IFN tipe I yang tinggi secara tidak fisiologis mengganggu pembentukan tubulus seminiferus yang mengakibatkan hilangnya sel kuman [295] dan injeksi IFN- intraperitoneal menyebabkan penurunan spermatogenesis [296]. Sejalan dengan pengamatan ini, tingkat tinggi IFN- diukur pada pria tidak subur [297], mengacu pada fungsi NLR yang dibahas di atas untuk mengontrol respons IFN dalam sistem reproduksi.

6. Kesimpulan

Respons IFN tipe I yang fungsional dan seimbang sangat mendasar bagi banyak proses imunologi. Kegagalan untuk menginduksi, mempertahankan, atau mengontrol respons IFN tipe I dengan benar mengakibatkan gangguan kontrol infeksi dan imunopatologi pada ujung yang ekstrem, dan gangguan pada respons IFN tipe I dikaitkan dengan keseimbangan imun yang tidak teratur pada lengan bawaan dan adaptif.

Anggota keluarga protein NLR baru-baru ini muncul sebagai pengatur respons IFN tipe I dan dapat berkontribusi secara negatif dan positif pada hasil pensinyalan (Gambar 2, Tabel 1). Selain itu, beberapa NLR dapat bertindak sebagai sensor langsung atau tidak langsung dari virus atau dapat menginduksi pensinyalan IFN tipe I terhadap tantangan menular. Pembentukan kompleks dengan helikase kotak-DEAD dengan demikian muncul sebagai mekanisme umum untuk penginderaan tidak langsung asam nukleat virus, dicontohkan oleh Nlrp9b dan NLRP6. Masih harus ditetapkan jika dan helicases DEAD-box mana yang juga dapat menjelaskan penginderaan RNA virus oleh NOD2, NLRC4, atau NLRP12.

Contoh-contoh yang dibahas di atas mengungkapkan bahwa NLR yang disebutkan di atas pada dasarnya berkontribusi untuk menghubungkan penginderaan bakteri dan kekebalan antivirus. Ini tidak hanya harus dipertimbangkan dalam konteks infeksi bakteri tetapi juga berlaku untuk toleransi terhadap komponen virus dari mikrobiota. Peran IFN tipe I sebagai pengatur negatif produksi IL-1, yang dimediasi oleh inflammasom yang mengandung NLR, menjadi semakin jelas [272.291.298.299]. Selain itu, diketahui bahwa interferon tipe I dapat menginduksi sitokin antiinflamasi (seperti IL-10) ​​dan dengan demikian dapat menekan ekspresi sitokin dan kemokin proinflamasi serta peptida antimikroba, dan dengan ini berkontribusi pada kualitas respon anti-bakteri [300]. Peran NLR dalam konteks ini baru muncul, dan akan menarik untuk membahasnya secara lebih rinci dalam pekerjaan mendatang.

Detail molekuler dari fungsi sebagian besar NLR dalam regulasi negatif respons IFN tipe I belum sepenuhnya ditentukan. Namun, dari kemajuan saat ini, setidaknya dua mekanisme umum fungsi NLR dalam pensinyalan IFN tipe I muncul (i) Hambatan interaksi adaptor pensinyalan (seperti TRAF dan MAVS) oleh interaksi fisik dengan NLR dan (ii) aktivasi E 3-ligase oleh NLR yang menyebabkan degradasi proteasomal komponen utama pensinyalan IFN (seperti TBK1). Untuk degradasi ini, autophagy mungkin menjadi pusat pembajakan pusat lainnya [301], yang harus ditangani di pekerjaan mendatang.

Studi selanjutnya akan membantu untuk mendapatkan lebih banyak pengetahuan tentang mekanisme yang mendasari tentang bagaimana NLR bertindak dalam respons IFN tipe I dan akan mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang peran NLR dalam penyakit menular dan peradangan otomatis. Dalam jangka panjang, ini akan membantu menentukan target baru untuk intervensi terapeutik yang lebih baik. Untuk yang terakhir, hubungan antara aktivasi NLR bakteri dan respons antivirus tampaknya menjadi jalan yang menjanjikan ketika mempertimbangkan intervensi target mikrobioma usus.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, IK, NM, MC dan TAK; tulisan—naskah asli, IK, TW, NM; penulisan—ulasan dan penyuntingan, IK, NM, MC, dan TAK Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Ioannis Kienes mengakui dukungan dari Landesgraduiertenförderung di Baden-Württemberg.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Kelas Sitokin Interferon (Ifn) dan Keluarga Faktor Transkripsi Faktor Pengatur Ifn (Irf). Pelabuhan Musim Semi Dingin. Perspektif. Biol. 2018, 10, a028423. [Referensi Silang] [PubMed]

2. Conklin, DC; Berikan, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, AS, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, S.; Allen, G. Nomenklatur Genesa Interferon Manusia. J. Interferon Sitokin Res. 1996, 16, 179–180. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, Interferon Tipe I Novel yang Dinyatakan dalam Keratinosit Manusia. J.Biol. kimia 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Syah, NK; Langer, JA; Syekh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas Memediasi Perlindungan Antivirus melalui Kompleks Reseptor Sitokin Kelas Ii yang Berbeda. Nat. Imunol. 2003, 4, 69–77. [Referensi Silang]

6. Prokunina-Olsson, L.; Lebih banyak lagi, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Taman, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumi, A.; Kohaar, I.; et al. Varian Hulu Ifnl3 (Il28b) Membuat Gen Interferon Baru Ifnl4 Berhubungan dengan Gangguan Pembersihan Virus Hepatitis C. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [Referensi Silang]

7. Uze, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Transfer Genetik dari Reseptor Alfa Interferon Manusia Fungsional ke dalam Sel Tikus: Kloning dan Ekspresi cDNA-nya. Sel 1990, 60, 225–234. [Referensi Silang]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. Reseptor Alfa/Beta Interferon Manusia: Karakterisasi dan Kloning Molekuler. Sel 1994, 77, 391–400. [Referensi Silang]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, ATAU Kloning dan Ekspresi Bentuk Panjang Subunit Beta dari Reseptor Beta Interferon Alpha Yang Diperlukan untuk Pensinyalan. J.Biol. kimia 1995, 270, 21606–21611. [Referensi Silang]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Asosiasi yang Diinduksi Ligan dari Komponen Reseptor Interferon Tipe I. Mol. Sel. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [Referensi Silang]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvernoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Protein Tyrosine Kinase Jak1 Melengkapi Cacat pada Transduksi Sinyal Interferon-Alpha/Beta dan -Gamma. Alam 1993, 366, 129–135. [Referensi Silang]

12. Velazquez, L.; Fellous, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. Protein Tirosin Kinase di Jalur Pensinyalan Interferon Alfa/Beta. Sel 1992, 70, 313–322. [Referensi Silang]

13. Domanski, P.; Ikan, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, ATAU Wilayah Subunit Beta dari Reseptor Alfa Interferon Berbeda dari Kotak 1 Berinteraksi dengan Jak1 dan Cukup untuk Mengaktifkan Jalur Jak-Stat dan Menginduksi Keadaan Antiviral. J.Biol. kimia 1997, 272, 26388–26393. [Referensi Silang] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Phosphorylated Interferon-Alpha Receptor 1 Subunit (Ifnar1) Bertindak sebagai Situs Docking untuk Bentuk Laten dari Protein Stat2 113 Kda. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [Referensi Silang] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Fosforilasi Tirosin Bergantung Interferon dari Faktor Transkripsi Sitoplasma Laten. Sains 1992, 257, 809–813. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, GR Jak-Stat Pathways dan Aktivasi Transkripsi dalam Menanggapi Ifns dan Protein Pensinyalan Ekstraseluler Lainnya. Sains 1994, 264, 1415–1421. [Referensi Silang] [PubMed]

17. Faktor Transkripsi Fu, XY A dengan Domain Sh2 dan Sh3 Diaktifkan Langsung oleh Interferon Alpha-Induced Cytoplasmic Protein Tyrosine Kinase(S). Sel 1992, 70, 323–335. [Referensi Silang]

18. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Protein Faktor Transkripsi Isgf-3: Satu Gen Mengkode Protein 91-dan 84-Kda Isgf-3 yang Diaktifkan oleh Interferon Alpha. Proses Natl. Acad. Sains. AS 1992, 89, 7836–7839. [Referensi Silang]

19.Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, AS; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. Spesifisitas Pengikatan DNA dari Protein Stat yang Berbeda. Perbandingan Spesifisitas In Vitro dengan Situs Sasaran Alam. J.Biol. kimia 2001, 276, 6675–6688. [Referensi Silang]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Aktivasi Sitoplasma Gaf, Faktor Pengikat DNA yang Diatur Ifn-Gamma. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com