Meninjau Pilihan Pengobatan Untuk Karsinoma Sel Ginjal Lanjutan: Apakah Masih Ada Tempat Untuk Monoterapi Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)
Jul 10, 2023
ABSTRAK
Karsinoma sel ginjal (RCC) terdiri dari kelompok tumor ginjal yang sangat heterogen yang dibangun di atas mekanisme yang digerakkan oleh genetik dan epigenetik dan jalur molekuler. Oleh karena itu, daya tanggap terhadap pengobatan sangat bervariasi di antara pasien, menambah lapisan kerumitan tambahan pada proses pengambilan keputusan terapeutik yang sudah menantang. Dekade terakhir membawa perubahan yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam pendekatan medis ke RCC lanjut atau metastatik; pada kenyataannya, kombinasi berbasis imunoterapi telah secara signifikan mengubah persenjataan terapeutik dan hasil klinis pasien ini. Komite pedoman internasional dengan cepat mengadopsi strategi ini sebagai standar baru perawatan. Namun, kemanjuran yang ditingkatkan ini datang dengan mengorbankan tolerabilitas, dengan dampak negatif yang dapat diprediksi pada kualitas hidup pasien. Selain itu, analisis subkelompok dan post hoc dari uji klinis utama telah menunjukkan bahwa tidak semua pasien mendapat manfaat yang sama dari pendekatan inovatif ini. Dalam konteks ini, sekelompok ahli kanker ginjal bertemu dan mendiskusikan keadaan terkini di lapangan, dengan penekanan khusus pada kesesuaian penggunaan monoterapi dengan anti-angiogenesis tyrosine kinase inhibitor (TKI) untuk mengobati subkelompok pasien tertentu. dengan RCC. Artikel ini meninjau topik utama yang dianggap relevan untuk diskusi tersebut dan menetapkan profil pasien yang monoterapi TKI tetap menjadi pilihan garis depan yang masuk akal dengan menghindari pengobatan berlebihan dan paparan yang tidak perlu terhadap toksisitas terkait pengobatan.
Kata kunci
Karsinoma sel ginjal lanjut atau metastatik (mRCC); Penghambat pos pemeriksaan kekebalan (ICI); Monoterapi; Penghambat tirosin kinase (TKI).
Klik di sini untuk mengetahui apa itu Cistanche
PERKENALAN
Karsinoma sel ginjal (RCC) adalah kelompok keganasan heterogen yang menyumbang 2 persen dari diagnosis kanker global dan kematian [1]. Terkait dengan beberapa faktor risiko yang merupakan karakteristik dari apa yang disebut masyarakat modern, kejadian RCC telah meningkat pesat di negara maju, menjadi neoplasma paling umum ketujuh di wilayah ini [1, 2]. Sebagai catatan, RCC memiliki tingkat kematian tertinggi di antara neoplasma urologis; sedangkan secara keseluruhan5-tingkat kelangsungan hidup adalah 76 persen , nilai ini turun drastis menjadi 12 persen pada pasien dengan penyakit stadium IV [1]. Juga, sekitar 30 persen pasien yang baru didiagnosis dengan RCC memiliki penyakit metastatik, sementara 20-50 persen pasien yang dirawat karena penyakit lokal pada akhirnya akan kambuh dan berlanjut ke tahap metastasis [1, 3]. Yang penting, alternatif terapeutik adjuvant belum disetujui untuk pengaturan ini di Eropa.
Angka kejadian dan kematian RCC sangat bervariasi menurut subtipenya; pada kenyataannya, RCC terdiri dari sekelompok entitas histologis independen, yang dicirikan oleh perubahan genetik dan epigenetik yang khas dan jalur molekuler, dan dengan demikian, mereka merespons terapi sistemik [4, 5]. Subtipe RCC yang paling umum adalah clear cell, yang menyumbang 70-75 persen dari semua kasus. Dari sudut pandang genetik, subtipe ini ditandai dengan hilangnya lengan pendek kromosom 3, yang mengkode gen penekan tumor VHL (von Hippel-Lindau) [4, 6, 7]. Bentuk RCC lainnya umumnya dikelompokkan di bawah istilah umum: subtipe sel non-jelas. Di antaranya, varian papiler memiliki kejadian tertinggi, terdiri dari 15 persen dari semua kanker ginjal [4, 6, 8]. Chromophobe RCC, yang terjadi pada 5-10 persen dari semua kasus, memiliki perjalanan yang biasanya lamban, meskipun sangat sulit untuk diobati setelah bermetastasis [4, 6, 7]. Mengumpulkan karsinoma duktus dan karsinoma meduler ginjal menyumbang kurang dari 5 persen dari semua kasus RCC. Subtipe langka ini seringkali agresif, umumnya resisten terhadap sebagian besar pilihan terapi sistemik yang tersedia hingga saat ini [6, 7]. Akhirnya, sekitar 5 persen dari semua kasus RCC memiliki fitur sarcomatoid; sarcomatoid RCC biasanya bergejala dan sangat agresif, dan hasilnya cenderung lebih buruk daripada kasus non-sarcomatoid [9, 10].
Bahkan di antara subtipe sel jernih, RCC lanjut atau metastatik (mRCC) diketahui sangat heterogen dalam hal perkembangan klinis dan hasil pengobatan. Oleh karena itu, beberapa model risiko prognostik telah dikembangkan, dua di antaranya yang paling umum digunakan adalah model Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) dan model Konsorsium Basis Data mRCC Internasional (IMDC). Model MSKCC didasarkan pada analisis retrospektif dari 463 pasien dengan mRCC yang diobati dengan interferon-a, di mana penulis dapat mengidentifikasi lima faktor risiko: status kinerja Karnofsky yang rendah (kurang dari 80 persen ), dehidrogenase laktat serum yang tinggi (di atas 1,5 kali batas atas normal), hemoglobin rendah (di bawah batas bawah normal), kalsium serum terkoreksi tinggi (di atas 10 mg/dL) dan periode pendek antara diagnosis awal dan onset terapi sistemik (kurang dari 1 tahun) [11 ]. Pasien kemudian dikelompokkan menjadi tiga kategori sesuai dengan jumlah faktor risiko yang ada: mereka yang tidak memiliki faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko yang menguntungkan; mereka yang memiliki satu atau dua faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko menengah; dan mereka yang memiliki tiga atau lebih faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko buruk. Dengan demikian, rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan (OS) adalah 30, 14, dan 5 bulan pada masing-masing kelompok ini [11]. IMDC dikembangkan beberapa tahun kemudian, didasarkan pada analisis retrospektif dari 645 pasien dengan mRCC yang diobati dengan terapi target pembuluh darah tumor. Penulis IMDC mempertahankan empat faktor risiko MSKCC—status kinerja Karnofsky rendah (kurang dari 80 persen), kalsium serum terkoreksi tinggi (di atas batas atas normal), hemoglobin rendah (di bawah batas bawah normal), dan periode singkat antara awal diagnosis dan onset terapi sistemik (kurang dari 1 tahun)—dan menambahkan jumlah neutrofil dan trombosit yang tinggi (di atas batas atas normal) [12]. Setelah 2 tahun, 75 persen pasien dengan risiko menguntungkan masih hidup, demikian pula 53 persen pasien dengan risiko menengah dan 7 persen pasien dengan risiko buruk [12]. Setelah itu, beberapa penyesuaian dilakukan pada model ini, baik untuk memvalidasinya dalam pengaturan penyelamatan [13, 14] atau untuk memasukkan faktor penting lainnya, seperti lokasi metastasis [15]. Namun, terlepas dari beberapa keterbatasan yang diakui, versi klasik dari model prognostik ini tetap umum digunakan baik dalam uji klinis maupun selama praktik klinis rutin.
Manajemen lanjutan atau mRCC telah berubah secara dramatis selama 30 tahun terakhir. Awalnya didasarkan pada pendekatan kekebalan non-spesifik (interleukin dosis tinggi-2 [IL-2] dan interferon-a), strategi ini berevolusi untuk menargetkan pembuluh darah tumor, jalur onkogenik intraseluler, dan sistem kekebalan tubuh. kaskade pensinyalan. Agen baru yang ditambahkan ke armamentarium terapeutik mRCC termasuk molekul bertarget faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), inhibitor target mekanistik rapamycin (mTOR), dan inhibitor pos pemeriksaan imun baru (ICIs) [3, 6]. Baru-baru ini, pedoman internasional telah menyarankan kombinasi dari dua agen ini (ICI/ICI atau agen target ICI/VEGF) sebagai strategi terbaik untuk mengelola mRCC sel jernih [16-18]. Namun, terlepas dari keuntungan tak terbantahkan dari strategi kombinasi ini—yang didemonstrasikan dalam beberapa uji klinis—mereka juga menunjukkan peningkatan toksisitas jika dibandingkan dengan monoterapi, dengan dampak negatif yang dapat diprediksi pada kualitas hidup pasien (QoL), dan kemungkinan membatasi pilihan terapi selanjutnya. garis terapeutik. Meskipun ini mungkin akibat dari anti-VEGF tyrosine kinase inhibitor (TKI) spesifik yang digunakan (misalnya pazopanib atau sunitinib), kemungkinan tingkat toksisitas yang tinggi dalam pengaturan metastatik harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Namun, apakah pengobatan kombinasi selalu menjadi pilihan yang paling masuk akal untuk mengobati mRCC masih menjadi pertanyaan yang belum terjawab. Sedangkan kemanjuran pengobatan apa pun merupakan faktor kunci dalam proses pengambilan keputusan terapeutik, menghindari pengobatan berlebihan dan toksisitas yang tidak perlu juga harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Dalam konteks ini, sekelompok ahli Portugis berpartisipasi dalam serangkaian pertemuan virtual yang diadakan antara Februari dan April 2021, yang bertujuan meninjau bukti klinis terkait pengobatan garis depan mRCC, serta profil pasien yang menjalani monoterapi TKI. masih merupakan terapi terbaik yang tersedia. Topik-topik yang dianggap relevan dengan diskusi ini akan diulas selanjutnya, demikian pula kesimpulan utama yang dicapai oleh panel ahli ini. Artikel ini didasarkan pada studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak mengandung studi baru dengan peserta manusia atau hewan yang dilakukan oleh salah satu penulis.
Herbal Cistanche
LANSKAP TERAPEUTIK MRCC
Agen pertama yang disetujui untuk pengobatan mRCC adalah interferon-a dan IL dosis tinggi-2. Namun, meskipun menimbulkan tanggapan yang sangat tahan lama pada sejumlah kecil pasien, kemanjuran obat ini sangat rendah (tingkat tanggapan yang dilaporkan adalah 12 persen untuk interferon dan 15 persen untuk IL-2), dan toksisitasnya agak tinggi. (khususnya IL-2) [5, 6, 19]. Dengan demikian, mereka kemudian digantikan oleh pendekatan yang ditargetkan yang diarahkan pada endotelium pembuluh darah tumor (obat anti-VEGF) atau pada jalur onkogenik tumor (inhibitor mTOR). Obat anti-VEGF termasuk TKI yang tersedia secara oral yang menargetkan sirkulasi VEGF itu sendiri atau reseptornya (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, dan tivozanib), serta antibodi anti-VEGF yang diberikan secara intravena (bevacizumab dikombinasikan dengan interferon alfa{{ 13}}a), sedangkan penghambat mTOR termasuk temsirolimus dan everolimus [6, 19]. Semua agen ini telah menunjukkan manfaat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dibandingkan alternatif yang ada dan telah ditinjau secara ekstensif di tempat lain [20-22].
Akhir-akhir ini, minat terhadap imunoterapi untuk merawat pasien dengan mRCC kembali meningkat; bertentangan dengan pendekatan non-spesifik awal, strategi berbasis imunoterapi terbaru berhasil menargetkan pos pemeriksaan kekebalan tertentu yang terlibat dalam toleransi perifer. Nivolumab, antibodi kematian sel 1 (PD-1) anti-program yang secara selektif memblokir interaksi antara PD-1 dan ligannya (PD-L1), adalah ICI pertama yang disetujui dalam pengaturan ini. Jika dibandingkan dengan everolimus pada pasien yang dirawat sebelumnya, nivolumab terbukti memperpanjang OS secara signifikan (25.0 vs 19,6 bulan; rasio bahaya [HR] 0.73; 98,5 persen interval kepercayaan (CI) {{ 16}}.57–0.93; p {{20}}.002) dan untuk mendapatkan tingkat respons objektif yang lebih tinggi (ORR 25 persen vs 5 persen ; rasio odds [OR] 5,98 ; 95 persen CI 3,68–9,72; p <0,001) [23].
Akhirnya, pergeseran paradigma besar terjadi di armamentarium terapeutik mRCC ketika kombinasi agen ganda diperkenalkan dan, dalam banyak kasus, menggantikan strategi monoterapi TKI sebagai standar perawatan (SOC). Salah satu kombinasi ini melibatkan tindakan bersama dari dua ICI: nivolumab? ipilimumab (antibodi anti-CTL4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4]) [24-26]. Namun, sebagian besar perawatan ganda ini terdiri dari kombinasi ICI dengan obat yang menargetkan VEGF: avelumab. axitinib [27], atezolizumab? bevacizumab [28], pembrolizumab? lenvatinib [29], pembrolizumab? axitinib [30, 31] dan nivolumab? cabozantinib [32]. Alasan di balik strategi ini adalah serangan simultan dari dua ciri penting tumor RCC: angiogenesis dan regulasi imunogenik. Memang, dengan mengaktifkan sistem kekebalan dan menekan pensinyalan pembuluh darah di lingkungan mikro tumor, strategi kombinasi ini harus, secara teori, mengatasi keterbatasan masing-masing obat secara individual, yang mengarah ke respons yang diinduksi oleh imunoterapi yang bertahan lama dengan modulasi efektif dari lingkungan mikro tumor. 33, 34].
1. Strategi Perawatan yang Direkomendasikan Pedoman Internasional
Menghadapi lanskap terapeutik yang berkembang pesat ini, pedoman internasional diadaptasi untuk mempertimbangkan kombinasi pengobatan baru. Beberapa dari kombinasi ini menjanjikan, tetapi belum direkomendasikan karena gagal menunjukkan sinyal OS yang signifikan (misalnya avelumab ? axitinib dan axitinib ? atezolizumab). Namun, kombinasi lain telah dianggap sebagai SOC baru di mRCC. Faktanya, dalam pembaruan yang dipublikasikan pada September 2021, Masyarakat Eropa untuk Onkologi Medis (ESMO) merekomendasikan penggunaan pembrolizumab. lenvatinib, pembrolizumab? axitinib atau cabozantinib? nivolumab sebagai pengobatan lini pertama untuk semua pasien dengan mRCC sel jernih, terlepas dari kelompok risiko IMDC mereka (semua rekomendasi, level I, A; ESMO-MCBS v1.1, skor 4) [16]. Pada pasien dengan prognosis risiko menguntungkan IMDC, sunitinib atau pazopanib adalah alternatif potensial untuk pengobatan kombinasi berbasis inhibitor PD-1 karena kurangnya keunggulan yang jelas dari kombinasi berbasis inhibitor PD-1 dibandingkan sunitinib dalam hal ini pasien, dan efektivitas sunitinib dan pazopanib yang serupa dalam studi COMPARZ [35] (level I, B) [16].
Kombinasi pembrolizumab? axitinib, cabozantinib? nivolumab dan pembrolizumab? lenvatinib juga direkomendasikan sebagai pendekatan lini pertama yang lebih disukai untuk semua pasien dengan RCC menurut pembaruan terbaru dari pedoman Jaringan Kanker Komprehensif Nasional (dengan kategori 1 sebagai tingkat bukti) [18]. Selain itu, nivolumab? ipilimumab juga dianggap sebagai pilihan preferensial untuk mengobati pasien berisiko buruk atau menengah dengan mRCC sel jernih. Namun, monoterapi cabozantinib juga diakui sebagai pengobatan preferensial untuk pasien miskin/menengah-risiko menurut organisasi ini, dengan tingkat bukti 2A [18].
Terakhir, pembaruan pedoman Asosiasi Urologi Eropa (EAU) tahun 2021 juga memberikan kombinasi berbasis kekebalan sebagai peran sentral dalam pengobatan mRCC sel jernih, merekomendasikan pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib atau pembrolizumab? lenvatinib sebagai SOC untuk semua pasien dengan mRCC sel jernih, dan nivolumab? kombinasi ipilimumab pada pasien dengan risiko buruk/menengah (semua dengan tingkat bukti 1b) [17]. Seperti dalam pedoman ESMO, monoterapi TKI diturunkan menjadi opsi alternatif untuk pasien yang tidak dapat menerima atau mentolerir ICI.
bubuk cistanche
2. Perawatan Kombinasi yang Direkomendasikan Saat Ini: Profil Khasiat dan Keamanan
Pada bagian ini, kami meninjau bukti utama yang tersedia hingga saat ini mengenai penggunaan kombinasi untuk mengobati mRCC sel jernih. Kami fokus pada nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab ? axitinib, nivolumab ? cabozantinib dan pembrolizumab? lenvatinib, yang direkomendasikan oleh tiga organisasi yang dikutip sebelumnya [16-18], dan merupakan yang memiliki akumulasi bukti terbanyak.
Studi penting yang mengarah pada persetujuan dan rekomendasi nivolumab selanjutnya? ipilimumab adalah Skakmat{{0}} [24–26]. Penulis uji klinis fase 3 ini menganalisis hasil dan profil keamanan dari 1096 pasien dengan mRCC sel jernih yang sebelumnya tidak diobati, yang diacak untuk menerima nivolumab 3 mg/kg. ipilimumab 1 mg/kg setiap 3 minggu untuk empat dosis, diikuti oleh nivolumab 3 mg/kg setiap 2 minggu, atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-siklus minggu (4 minggu aktif, 2 minggu libur ) [24–26]. Titik akhir utama dari uji coba ini adalah OS, ORR, dan PFS pada pasien risiko menengah/miskin yang ditentukan oleh IMDC, yang terdiri dari sekitar 77 persen dari populasi niat-untuk-mengobati (ITT). Rilis data terbaru sesuai dengan rata-rata tindak lanjut selama 55 bulan dan menunjukkan keunggulan nivolumab. ipilimumab dibandingkan sunitinib pada populasi berisiko menengah/buruk: faktanya, risiko kematian pasien dalam kelompok eksperimen adalah 35 persen lebih rendah daripada pasien dalam kelompok kontrol (HR {{40}} .65; 95 persen CI 0.54–0.78) [26]. Selain itu, meski menunjukkan manfaat yang tertunda, PFS juga secara signifikan lebih lama menggunakan nivolumab. pasien yang diobati dengan ipilimumab, dengan probabilitas 4-tahun sebesar 32,7 persen vs 12,3 persen (HR 0.74; 95 persen CI {{60}}.62–0.88). Akhirnya, ORR lebih tinggi di antara pasien dalam kelompok eksperimen (41,9 persen vs 26,8 persen, p <0,0001), seperti proporsi pasien yang mencapai respons lengkap (10,4 persen vs 1,4 persen), dan durasi respons (HR 0,45 ; 95 persen CI 0,31-0,65) [26].
Pembrolizumab? kombinasi axitinib dibahas dalam uji coba KEYNOTE{{0}}, yang mencakup 861 pasien naif pengobatan dengan mRCC sel jernih [3{{20}}, 31] . Pasien-pasien ini diacak untuk menerima pembrolizumab 200 mg setiap 3 minggu sekali. axitinib 5 mg dua kali sehari atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-siklus minggu (4 minggu aktif, 2 minggu libur) [30, 31]. OS dan PFS adalah titik akhir utama, dan hasil keduanya mendukung keunggulan pengobatan kombinasi dibandingkan dengan sunitinib. Dengan rata-rata tindak lanjut 30.6 bulan, SDM untuk OS adalah 0,68 (95 persen CI 0,55–0,85; p=0.0003), sedangkan SDM untuk PFS adalah 0,71 (95 persen CI 0,60–0,84;p\0,0001) [31]. ORR di pembrolizumab? pasien yang diobati dengan axitinib secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan sunitinib (60 persen vs 40 persen ; p \ 0,0001), demikian pula persentase pasien dengan respons lengkap (9 persen vs 3 persen ) dan durasi rata-rata respons (23,5 vs 15,9 bulan) [31].
CheckMate{{0}}ER adalah uji klinis fase 3 yang membahas kemanjuran dan toksisitas nivolumab. kombinasi cabozantinib [32]. Secara singkat, 651 pasien dengan mRCC sel jernih yang sebelumnya tidak diobati diacak untuk menerima nivolumab 240 mg setiap 2 minggu. cabozantinib 40 mg sekali sehari atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-siklus minggu (4 minggu aktif, 2 minggu libur) [32]. Setelah tindak lanjut rata-rata 18,1 bulan, titik akhir primer (PFS) terpenuhi, dengan PFS rata-rata 16,6 bulan di antara pasien di kelompok eksperimen versus 8,3 bulan di kelompok kontrol (HR 0.51; 95 persen CI 0.41–0.64; p \0.001). Ada juga perbedaan yang signifikan pada OS: risiko kematian pada nivolumab? pasien yang diobati dengan cabozantinib adalah 40 persen lebih rendah daripada pasien yang diobati dengan sunitinib (HR 0,60; 98,89 persen CI, 0,40–0,89; p=0.001). Dengan demikian, ORR yang dilaporkan untuk pasien dalam kelompok eksperimen lebih tinggi daripada pasien dalam kelompok kontrol (55,7 persen vs 27,1 persen; p \ 0,001), demikian pula tingkat respons lengkap (8,0 persen vs 4,6 persen) dan durasi rata-rata respon (20,2 vs 11,5 bulan) [32].
Pembrolizumab? kombinasi lapatinib dievaluasi dalam percobaan CLEAR terhadap 1069 pasien dengan mRCC sel jernih yang sebelumnya tidak diobati [29]. Pasien diacak untuk menerima lenvatinib 20 mg sekali sehari. pembrolizumab 200 mg setiap 3 minggu, lenvatinib 18 mg sekali sehari? everolimus 5 mg sekali sehari, atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-siklus minggu (4 minggu aktif, 2 minggu libur) [29]. Setelah rata-rata tindak lanjut 26,6 bulan, median PFS (titik akhir primer) lebih panjang dengan pembrolizumab. lenvatinib versus sunitinib (23,9 vs 9,2 bulan; HR 0.39; 95 persen CI 0.32–0.49; p \0,001). Pembrolizumab? pasien yang diobati dengan lapatinib mengalami peningkatan OS dibandingkan pasien yang diobati dengan sunitinib, dengan risiko kematian 34 persen lebih rendah dengan pembrolizumab. lenvatinib (HR 0,66; 95 persen CI 0,49–0,88; p=0.005). Dibandingkan dengan sunitinib, pembrolizumab? lapatinib dikaitkan dengan ORR yang lebih tinggi (71,0 persen vs 36,1 persen), tingkat respons lengkap (16,1 persen vs 4,2 persen), dan durasi respons rata-rata (25,8 vs 14,6 bulan) [29].
Meskipun kombinasi pengobatan membawa manfaat yang tak terbantahkan bagi banyak pasien dengan mRCC sel jernih, mereka melakukannya dengan biaya toksisitas yang meningkat dibandingkan dengan terapi agen tunggal. Meskipun sebagian besar pasien CheckMate yang diobati dengan sunitinib-214 menderita efek samping terkait pengobatan (TRAEs) tingkat 3 atau 4 (64,1 persen vs 47,9 persen pasien yang diobati dengan nivolumab ? ipilimumab), persentase TRAE menyebabkan penghentian lebih tinggi pada kelompok eksperimen (22,7 persen vs 13,1 persen pada kelompok kontrol) [26]. Untuk uji coba KEYNOTE-426, kejadian TRAE serius lebih tinggi di antara pasien yang diobati dengan kombinasi (28 persen vs 16 persen ) [31]. Selain itu, 21 persen, 20 persen, dan 7 persen pasien dalam kelompok percobaan menghentikan pembrolizumab, axitinib, dan kedua obat tersebut, karena adanya TRAEs, sedangkan persentase ini adalah 12 persen di antara pasien yang diobati dengan sunitinib [31]. Di CheckMate-9ER, TRAE tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada 60,6 persen nivolumab. pasien yang diobati dengan cabozantinib dan 50,9 persen pasien yang diobati dengan sunitinib [32]. Selain itu, persentase pasien yang menghentikan pengobatan karena AE adalah 19,7 persen pada kelompok eksperimen (6,6 persen pasien menghentikan nivolumab saja, 7,5 persen menghentikan cabozantinib saja dan 5,6 persen menghentikan keduanya), dan 16,9 persen pada kelompok kontrol [32 ]. Terakhir, di CLEAR, kejadian TRAE grade 3 atau lebih tinggi adalah 71,6 persen dengan pembrolizumab. lenvatinib dan 58,8 persen dengan sunitinib, dan AE menyebabkan penghentian pengobatan masing-masing pada 37,2 persen dan 14,4 persen pasien [29].
Dua meta-analisis dilakukan untuk mengatasi toksisitas perawatan kombinasi dari perspektif global. Salah satunya, oleh Quhal et al., termasuk enam uji coba fase 3 dan 5121 pasien, dan mempertimbangkan kombinasi berikut: nivolumab? ipilimumab, avelumab? axitinib, pembrolizumab? axitinib, atezolizumab? bevacizumab, nivolumab? cabozantinib dan pembrolizumab? lenvatinib [36]. Jika dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan sunitinib, mereka yang diobati dengan nivolumab? ipilimumab memiliki kemungkinan yang jauh lebih tinggi untuk menghentikan pengobatan karena TRAEs, dan memiliki hipertiroidisme, insufisiensi adrenal, pneumonitis, kolitis, dan peningkatan kadar alanine transaminase (ALT) dan aspartate transaminase (AST). Begitu juga dengan pembrolizumab? pasien yang diobati dengan axitinib memiliki kemungkinan yang jauh lebih tinggi untuk mengalami hipertiroidisme, insufisiensi adrenal, pneumonitis, kolitis, diare, sindrom tangan-kaki, dan peningkatan kadar ALT dan AST. Nivolumab? pasien yang diobati dengan cabozantinib memiliki kemungkinan penghentian pengobatan yang jauh lebih tinggi karena TRAE. Demikian pula, pembrolizumab? pasien yang diobati dengan lapatinib memiliki kemungkinan penghentian pengobatan yang jauh lebih tinggi karena TRAEs, dan mengalami hipertiroidisme, insufisiensi adrenal, pneumonitis, diare, dan peningkatan kadar AST. Sebagai catatan, jika dibandingkan dengan sunitinib, semua kombinasi dikaitkan dengan tingkat efek samping hematologis (AE) yang jauh lebih rendah (yaitu neutropenia, anemia, dan trombositopenia) [36].
Meta-analisis kedua, oleh Rizzo et al., berfokus pada kejadian AE gastrointestinal dan mempertimbangkan 3.059 pasien dari empat uji coba fase 3, diobati dengan sunitinib atau salah satu kombinasi berikut: pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib, avelumab? axitinib dan pembrolizumab? lenvatinib [37]. Jika dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan sunitinib, mereka yang diobati dengan pembrolizumab? axitinib atau pembrolizumab? lenvatinib memiliki kemungkinan yang jauh lebih tinggi untuk mengalami diare tingkat semua, diare tingkat 3–4, dan penurunan nafsu makan tingkat 3–4. Selain itu, kemungkinan mengalami diare juga secara signifikan lebih tinggi pada nivolumab. pasien yang diobati dengan cabozantinib. Kemungkinan mual tingkat 3-4 dan semua tingkat penurunan nafsu makan lebih tinggi dengan pembrolizumab. lenvatinib; namun, kemungkinan semua tingkat mual lebih rendah dengan pembrolizumab. axitinib [37].
Cistanche tubulosa
3. Stratifikasi Risiko dan Implikasi Klinisnya: Pasien dengan Prognosis Menguntungkan
Kecuali nivolumab? ipilimumab, rekomendasi yang dibuat oleh pedoman internasional mengenai pemanfaatan kombinasi pengobatan tidak tergantung pada risiko prognostik pasien. Ini karena populasi kemanjuran utama CheckMate-214 terbatas pada pasien berisiko buruk/menengah, sementara populasi kemanjuran utama KEYNOTE-426 dan CheckMate-9ER termasuk pasien yang diklasifikasikan dalam semua kategori risiko IMDC. Namun, manfaat yang ditunjukkan oleh pasien dengan risiko menguntungkan ketika diobati dengan perawatan kombinasi tampaknya lebih kecil daripada yang ditunjukkan oleh mereka yang berada dalam kategori risiko sedang atau buruk, terkadang kurang signifikan dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan sunitinib. Kecenderungan ini konsisten di semua kombinasi yang direkomendasikan, seperti yang ditunjukkan oleh analisis kumpulan post hoc [38] dan secara singkat diuraikan di bawah untuk setiap studi.
Dalam CheckMate{{{{10}}}}, 23 persen pasien yang dialokasikan ke masing-masing lengan memiliki risiko yang menguntungkan (sebagaimana didefinisikan oleh model prognostik IMDC) [24, 25]. Meskipun dikeluarkan dari analisis efikasi primer, pasien ini tetap dimasukkan dalam populasi ITT dan hasilnya dianalisis. Analisis subkelompok mengungkapkan pola kurva kelangsungan hidup OS dan PFS yang hampir tumpang tindih dari kedua kelompok pengobatan di antara pasien berisiko tinggi: pada 48 bulan, 65,1 persen pasien masih hidup di nivolumab. lengan ipilimumab versus 68,9 persen pada lengan sunitinib (HR 0,93; 95 persen CI 0,62–1,40), dan 25,4 persen versus 31,6 persen, masing-masing, belum berkembang (HR 1,84; 95 persen CI 1,29–2,62) [26]. Hasil OS dan PFS dari pasien berisiko tinggi yang diobati dengan sunitinib secara numerik lebih unggul daripada yang diobati dengan nivolumab. kombinasi ipilimumab. Selain itu, ORR pada 4 tahun secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan sunitinib (51,6 persen vs 29,6 persen pada kelompok eksperimen, p=0.0005), meskipun tingkat respons lengkap dan durasi respons lebih disukai nivolumab. ipilimumab [26]. Selain itu, analisis post hoc populasi CheckMate-214 yang dikelompokkan berdasarkan faktor risiko IMDC menunjukkan bahwa ORR di antara pasien tanpa faktor risiko lebih rendah dengan nivolumab. ipilimumab dibandingkan dengan sunitinib (39 persen vs 50 persen ) [39]. Selain itu, sementara ORR pada pasien yang diobati dengan sunitinib menurun secara progresif seiring dengan meningkatnya jumlah faktor risiko, ORR dengan nivolumab? ipilimumab kira-kira sama untuk semua kategori risiko pasien, sedikit lebih rendah untuk pasien dalam kategori risiko menguntungkan (39 persen vs 40-44 persen untuk pasien dengan 1-6 faktor risiko) [39].
Populasi KEYNOTE{{0}} mencakup sekitar 31 persen pasien dengan prognosis risiko yang menguntungkan, seperti yang didefinisikan oleh kriteria IMDC [30, 31]. Seperti pada CheckMate-214, kurva OS pasien ini memiliki pola yang tumpang tindih: pada 2 tahun, 85,3 persen pasien yang diobati dengan kombinasi masih hidup, yang sedikit lebih rendah dari 87,7 persen yang diamati di antara yang diobati dengan sunitinib pasien (HR 1.06; 95 persen CI 0.60–1.86; p=0.58) [31]. Dalam analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya berdasarkan kategori risiko IMDC, manfaat OS hanya terlihat pada kelompok berisiko menengah/miskin (HR 0.63; 95 persen CI 0.50–0.81; p \ 0,001) [31]. Dalam analisis PFS berdasarkan kategori risiko IMDC, manfaat PFS dengan pembrolizumab? axitinib umumnya konsisten di seluruh kategori risiko, meskipun hasil dalam kategori risiko menguntungkan tidak mencapai signifikansi statistik (HR 0,79; 95 persen CI 0,57–1,09; p=0.078). Namun, analisis subkelompok post hoc menunjukkan bahwa manfaat ORR dengan pembrolizumab? axitinib konsisten di semua kategori risiko IMDC [31].
Kira-kira 22 persen dari 651 pasien yang termasuk dalam CheckMate-9ER memiliki prognosis baik yang ditentukan IMDC [32]. Dalam analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya berdasarkan kategori risiko IMDC, pasien dalam kategori risiko yang menguntungkan memiliki manfaat PFS yang signifikan dengan nivolumab. cabozantinib (HR 0.62; 95 persen CI 0.38–1.01), meskipun HR terkait lebih tinggi daripada HR risiko menengah (HR {{16 }}.54; 95 persen CI 0.40–0.72) dan berisiko buruk (HR 0.37; 95 persen CI {{28} }.23–0.58) kategori. Untuk OS, tidak ada manfaat signifikan dari nivolumab. cabozantinib dalam risiko yang menguntungkan (HR 0.84; 95 persen CI 0.35–1.97) atau risiko menengah (HR 0.70; 95 persen CI 0.46–1.07) kategori, tetapi manfaat OS yang signifikan diamati di antara pasien dalam kategori berisiko buruk (HR 0,37; 95 persen CI 0,21–0,66). Sebagai catatan, dan seperti yang dilaporkan di KEYNOTE-426, apakah kemungkinan memiliki ORR lebih tinggi dengan nivolumab? cabozantinib versus sunitinib diamati secara konsisten pada pasien dengan risiko menguntungkan (OR 25,9; 95 persen CI 9,8–40,2), risiko menengah (OR 28,2; 95 persen CI 18,3–37,3), dan risiko buruk (OR 30,5; 95 persen CI 16.0–43.9) kategori [32].
Dalam studi CLEAR, sekitar 33 persen pasien berada dalam kelompok risiko prognostik IMDC yang menguntungkan [29]. Dalam analisis subkelompok prespecified menurut kategori risiko IMDC, manfaat PFS dengan pembrolizumab? lenvatinib diamati di semua kategori risiko, meskipun SDM sedikit lebih tinggi pada subkelompok risiko yang menguntungkan (HR 0.41; 95 persen CI 0.28–0.62) daripada dalam risiko menengah (HR 0.39; 95 persen CI 0.29–0.52) atau berisiko buruk (HR 0.28; 95 persen CI 0.13–0.60) subgrup. Mirip dengan CheckMate-9ER, manfaat OS yang signifikan diamati pada subkelompok berisiko rendah (HR 0.30; 95 persen CI 0.14–{{ 44}}.64), tetapi tidak dalam subkelompok risiko yang menguntungkan (HR 1.15; 95 persen CI 0.55–2.40) atau risiko menengah (HR 0.72; 95 persen CI 0.50–1.05) [29] .
Kapsul cistanche
4. RCC Sel Tidak Jelas
Manajemen medis pasien dengan RCC sel nonclear tetap menjadi masalah yang sangat menantang. Karena subtipe ini jarang dimasukkan dalam uji coba fase 3, strategi pengobatan yang digunakan seringkali merupakan ekstrapolasi dari apa yang telah dievaluasi dan disetujui dalam pengaturan histologi sel jernih. Namun, hasil pasien dengan RCC non-clear cell yang diobati dengan terapi sistemik yang disetujui saat ini terbatas dan biasanya secara signifikan lebih rendah daripada pasien dengan RCC sel bening. Mengakui fakta ini, baik Jaringan Kanker Komprehensif Nasional (NCCN) dan pedoman EAU merekomendasikan dimasukkannya pasien dengan RCC sel non-clear dalam uji klinis kapan pun sesuai [17, 18]. Namun, kedua organisasi ini juga merekomendasikan penggunaan sunitinib, berdasarkan data dari tiga uji coba fase 2 yang melaporkan kecenderungan keunggulan TKI anti-VEGF ini dibandingkan dengan everolimus (ESPN [40], ASPEN [41] dan RECORD -3 [42] percobaan). Pedoman NCCN juga merekomendasikan cabozantinib [18].
Pedoman ESMO lebih rinci mengenai pengelolaan subtipe RCC non-clear cell [43]. Sementara mereka mempertahankan rekomendasi untuk memasukkan pasien ini dalam uji klinis yang sesuai, cabozantinib adalah pilihan pengobatan lini pertama yang lebih disukai untuk pasien dengan mRCC papiler tanpa pengujian molekuler tambahan (level II, B) [43]. Uji coba SWOG PAPMET menunjukkan manfaat PFS untuk cabozantinib dibandingkan sunitinib (9.0 vs 5,6 bulan; HR 0.60; 95 persen CI 0.37–0.97 ; p=0.02) dan ORR yang lebih tinggi (23 persen vs 4 persen ) [44]. Opsi alternatif termasuk sunitinib (level II, B) dan pembrolizumab (level III, B; berdasarkan KeyNote-426 [30, 31]) tanpa pengujian molekuler lebih lanjut, dan savolitinib pada tumor yang digerakkan oleh MET, jika tersedia (level III , C; berdasarkan percobaan SAVOIR [45]) [43]. Faktanya, di era onkologi presisi, hasil menunjukkan SOC dalam RCC sel non-jernih yang, di masa mendatang, akan disesuaikan dengan histologi spesifik dalam kelompok tumor yang luas ini. Misalnya, pada pasien dengan RCC tipe papiler, seperti yang dinyatakan di atas, Uji Coba SWOG PAPMET menyarankan manfaat PFS dengan cabozantinib dibandingkan sunitinib [44], sementara savolitinib menunjukkan kemanjuran yang menjanjikan dibandingkan dengan sunitinib dalam studi SAVOIR [45], crizotinib menunjukkan penyakit yang berkelanjutan kontrol pada CREATE [46] dan foretinib menunjukkan aktivitas antitumor dalam studi fase 2 [47]. Data ini menunjukkan bahwa preferensi pengobatan untuk subtipe spesifik tumor ini dapat berubah di masa mendatang.
Mengenai terapi kombinasi pada pasien dengan RCC non-clear cell, datanya masih langka. Satu-satunya uji coba yang secara khusus berfokus pada RCC non-clear cell dilaporkan oleh Gupta et al. [48]. Dalam penelitian ini, nivolumab? ipilimumab digunakan untuk mengobati populasi kecil 18 pasien dengan berbagai subtipe histologis (papiler, kromofob, tidak terklasifikasi, adenokarsinoma ginjal, translokasi, dan meduler). Hasilnya positif secara keseluruhan, dengan ORR 33,3 persen , durasi respons rata-rata 4,3 bulan, PFS rata-rata 7,1 bulan, dan OS 12-bulan 64,2 persen [48]. Namun, nilai-nilai ini secara numerik mirip dengan yang diperoleh dengan menggunakan TKI anti-VEGF. Selain itu, kemanjuran kombinasi ini dapat bervariasi dengan subtipe spesifik RCC sel non-jernih. Tachibana et al. baru-baru ini menyoroti aspek ini dengan menunjukkan efek nivolumab. ipilimumab pada RCC papiler lebih rendah daripada yang ditunjukkan pada pasien dengan RCC sel jernih, dengan ORR yang lebih rendah (14,2 persen vs 52,1 persen , p=0.06) dan PFS median yang lebih pendek (2,4 vs 28,1 bulan, p {{ 26}}.014) [49]. Selain itu, Tykodi et al. baru-baru ini mempresentasikan hasilnya dengan nivolumab. pengobatan ipilimumab pada populasi pasien dengan mRCC sel non-clear yang sebelumnya tidak diobati [50]. Meskipun berdasarkan sampel kecil (n=52), hasil ini cukup menjanjikan, menunjukkan PFS rata-rata 3,7 bulan dan OS rata-rata 21,2 bulan [50].
Untuk semua kombinasi lainnya, kelangkaan data mencegah rekomendasi dalam pengaturan RCC sel tidak jelas. Oleh karena itu, seperti saat ini, mempertimbangkan pendekatan dengan monoterapi antiVEGF TKI dapat memberikan manfaat non-inferior dengan toksisitas lebih rendah daripada kombinasi berbasis ICI.
REFERENSI
1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, dkk. Epidemiologi karsinoma sel ginjal. Dunia J Oncol. 2020;11(3):79–87.
2. Capitanio U, Bensalah K, Bex A, dkk. Epidemiologi karsinoma sel ginjal. Eur Urol. 2019;75(1):74–84.
3. Barata PC, Rini BI. Pengobatan karsinoma sel ginjal: status saat ini dan arah masa depan. CA Cancer J Clinic. 2017;67(6):507–24.
4. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas Genom Kanker karsinoma sel ginjal: temuan dan implikasi klinis. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52.
5. Choueiri TK, Motzer RJ. Terapi sistemik untuk karsinoma sel ginjal metastatik. N Engl J Med. 2017;376(4):354–66.
6. Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Karsinoma sel ginjal. BMJ. 2014;349:g4797.
7. Terapi Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Sistemik untuk pengelolaan karsinoma sel ginjal sel nonclear: apa yang berhasil, apa yang tidak, dan apa yang akan terjadi di masa depan. Klinik Kanker Genitourin. 2021;19(2):103–16.
8. Akhtar M, Al-Bozom IA, Al HT. Karsinoma sel ginjal papiler (PRCC): pembaruan. Adv Anat Pathol. 2019;26(2):124–32.
9. Lebacle C, Pooli A, Bessede T, Irani J, Pantuck AJ, Drakaki A. Epidemiologi, biologi dan pengobatan RCC sarcomatoid: keadaan terkini. Dunia J Urol. 2019;37(1):115–23.
10. Mouallem NE, Smith SC, Paul AK. Karsinoma sel ginjal sarcomatoid: kemajuan biologi dan pengobatan. Urol Oncol. 2018;36(6):265–71.
11. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa sebagai pengobatan komparatif untuk uji klinis terapi baru terhadap karsinoma sel ginjal lanjut. J Clinic Oncol. 2002;20(1): 289–96.
12. Heng DY, Xie W, Regan MM, dkk. Faktor prognostik untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan agen target faktor pertumbuhan endotel vaskular: hasil dari studi multisenter besar. J Clinic Oncol. 2009;27(34):5794–9.
13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, dkk. Faktor prognostik untuk bertahan hidup pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan karsinoma sel ginjal metastatik. J Clinic Oncol. 2004;22(3):454–63.
14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N, dkk. Model Konsorsium Database Karsinoma Sel Ginjal Metastatik Internasional sebagai alat prognostik pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang sebelumnya diobati dengan terapi target lini pertama: studi berbasis populasi. Lanset Oncol. 2015;16(3):293–300.
15. Massari F, Di Nunno V, Guida A, dkk. Penambahan situs metastatik primer pada tulang, otak, dan hati ke kriteria IMDC pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik: studi validasi. Klinik Kanker Genitourin. 2021;19(1):32–40.
16. Powles T, Albiges L, Bex A, dkk. Pembaruan Pedoman Praktik Klinis ESMO tentang penggunaan imunoterapi pada karsinoma sel ginjal stadium awal dan lanjut. Ann Oncol. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.09.014.
17. Ljungberg B, Albiges L, Bedke J, dkk. Pedoman Asosiasi Urologi Eropa tentang karsinoma sel ginjal, pembaruan 2021. 2021. https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Diakses Sep 2021.
18. Jaringan Kanker Komprehensif Nasional. Pedoman praktik klinis NCCN dalam onkologi (pedoman NCCN)—kanker ginjal—versi 1.2022—1 Juli 2021. 2021. https://www.nccn.org/guidelines/ guidelines-detail?category=1&id{{8 }}. Diakses Sep 2021.
19. Bedke J, Stuhler V, Stenzl A, Brehmer B. Imunoterapi untuk kanker ginjal: status quo dan masa depan. Curr Opin Urol. 2018;28(1):8–14.
20. Chau V, Bilusic M. Pembrolizumab dalam kombinasi dengan axitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan karsinoma sel ginjal (RCC): bukti sampai saat ini. Cancer Manag Res. 2020;12:7321–30.
21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Penghambat protein kinase pada karsinoma sel ginjal. Ahli Opin Apoteker. 2014;15(3):337–51.
22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Pengelolaan optimal karsinoma sel ginjal metastatik: status saat ini. Narkoba. 2013;73(5):427–38.
23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, dkk. Nivolumab versus everolimus pada karsinoma sel ginjal lanjut. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.
24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, dkk. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib dalam pengobatan lini pertama untuk karsinoma sel ginjal lanjut: tindak lanjut yang diperpanjang dari hasil kemanjuran dan keamanan dari uji coba fase 3 acak, terkontrol. Lanset Oncol. 2019;20(10):1370–85.
25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, dkk. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib pada karsinoma sel ginjal lanjut. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90.
26. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, dkk. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib untuk pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal lanjut: tindak lanjut 4-tahun yang diperpanjang dari uji coba fase III CheckMate 214. ESMO Terbuka. 2020;5(6):e001079.
27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, dkk. Avelumab plus axitinib versus sunitinib pada karsinoma sel ginjal lanjut: analisis biomarker dari fase 3 percobaan JAVELIN Renal 101. Nat Med. 2020;26(11): 1733–41.
28. Rini BI, Powles T, Atkins MB, dkk. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang sebelumnya tidak diobati (IMmotion151): uji coba terkontrol acak multisenter, label terbuka, fase 3, acak. Lanset. 2019;393(10189):2404–15.
29. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, dkk. Lenvatinib plus pembrolizumab atau everolimus untuk karsinoma sel ginjal lanjut. N Engl J Med. 2021;384(14): 1289–300.
30. Rini BI, Plimack ER, Stus V, dkk. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib untuk karsinoma sel ginjal lanjut. N Engl J Med. 2019;380(12): 1116–27.
31. Powles T, Plimack ER, Soulieres D, dkk. Monoterapi pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib sebagai pengobatan lini pertama karsinoma sel ginjal lanjut (KEYNOTE-426): tindak lanjut lanjutan dari uji coba fase 3 acak, label terbuka. Lanset Oncol. 2020;21(12):1563–73.
32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, dkk. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib untuk karsinoma sel ginjal lanjut. N Engl J Med. 2021;384(9): 829–41.
33. Roberto M, Botticelli A, Panebianco M, dkk. Manajemen karsinoma sel ginjal metastatik: dari mekanisme molekuler hingga praktik klinis. Onkol depan. 2021;11:657639.
34. Mennitto A, Huber V, Ratta R, dkk. Angiogenesis dan kekebalan pada karsinoma ginjal: bisakah kita mengubah hubungan yang tidak bahagia menjadi pernikahan yang bahagia? J Clinic Med. 2020;9(4):930.
35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, dkk. Pazopanib versus sunitinib pada karsinoma sel ginjal metastatik. N Engl J Med. 2013;369(8):722–31.
36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Efek samping terapi kombinasi berbasis imun sistemik dalam pengobatan lini pertama pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik: tinjauan sistematis dan meta jaringan analisis. Curr Opin Urol. 2021;31(4):332–9.
37. Rizzo A, Mollica V, Santoni M, Massari F. Risiko toksisitas gastrointestinal terpilih pada pasien karsinoma sel ginjal metastatik yang diobati dengan kombinasi imunoTKI: meta-analisis. Pakar Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(10):1225–32.
38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C, dkk. Analisis yang dikumpulkan FDA tentang manfaat pengobatan kombinasi garis depan oleh kelompok risiko pada karsinoma sel ginjal metastatik (mRCC) [abstrak]. J Clinic Oncol. 2021;39(15_suppl):4559.
39. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM, dkk. Khasiat nivolumab plus ipilimumab menurut sejumlah faktor risiko IMDC di CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449–53.
40. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, dkk. Everolimus versus evaluasi prospektif sunitinib dalam karsinoma sel ginjal (ESPN) sel non-jelas metastatik: uji coba fase 2 multisenter acak. Eur Urol. 2016;69(5):866–74.
41. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, dkk. Everolimus versus sunitinib untuk pasien dengan karsinoma sel ginjal sel nonclear metastatik (ASPEN): uji coba fase 2 multisenter, label terbuka, acak. Lanset Oncol. 2016;17(3):378–88.
42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, dkk. Uji coba acak fase II membandingkan everolimus lini pertama berurutan dan sunitinib lini kedua versus sunitinib lini pertama dan everolimus lini kedua pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik. J Clinic Oncol. 2014;32(25):2765–72.
43. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, dkk. Karsinoma sel ginjal: Pedoman Praktek Klinis ESMO untuk diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20.
44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, dkk. Perbandingan sunitinib dengan cabozantinib, crizotinib, dan savolitinib untuk pengobatan karsinoma sel ginjal papiler lanjut: uji coba fase 2 acak, label terbuka. Lanset. 2021;397(10275):695–703.
45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, dkk. Kemanjuran ruxolitinib vs sunitinib pada pasien dengan karsinoma sel ginjal papiler yang digerakkan oleh MET: uji klinis acak fase SAVOIR 3. JAMA Oncol. 2020;6(8): 1247–55.
46. Scho¨ffski P, Wozniak A, Escudier B, dkk. Crizotinib mencapai pengendalian penyakit jangka panjang pada pasien karsinoma sel ginjal tipe 1 papiler lanjut dengan mutasi atau amplifikasi MET. Uji coba EORTC 90101 CREATE. Kanker Eur J. 2017;87:147–63.
47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, dkk. Tahap II dan studi biomarker dari foretinib inhibitor MET/VEGFR2 ganda pada pasien dengan karsinoma sel ginjal papiler. J Clinic Oncol. 2013;31(2): 181–6.
48. Gupta R, Ornstein MC, Li H, dkk. Aktivitas klinis ipilimumab plus nivolumab pada pasien dengan karsinoma sel ginjal sel non-jelas metastatik. Klinik Kanker Genitourin. 2020;18(6):429–35.
49. Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, dkk. Kemanjuran sederhana nivolumab plus ipilimumab pada pasien dengan karsinoma sel ginjal papiler. Jpn J Clinic Oncol. 2021;51(4):646–53.
50. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, dkk. Nivolumab plus ipilimumab pada pasien dengan karsinoma sel ginjal sel nonclear lanjutan (nccRCC): keamanan dan kemanjuran dari CheckMate 920 [abstrak]. J Clinic Oncol. 2021;39(6_suppl):309.
51. Argentiero A, Solimando AG, Krebs M, dkk. Antiangiogenesis dan imunoterapi: paradigma baru untuk membayangkan pendekatan yang disesuaikan dalam karsinoma sel ginjal. J Clinic Med. 2020;9(5):1594.
52. D'Aniello C, Berretta M, Cavaliere C, dkk. Biomarker prognosis dan kemanjuran terapi anti-angiogenik pada kanker ginjal sel jernih metastatik. Onkol depan. 2019;9:1400.
Ma'rio Fontes-Sousa . Helena Magalha˜es . Alicia Oliveira. Filip Carneiro . Filipa Palma dos Reis. Pedro Silvestre Madeira. Sara Meireles
