Empagliflozin pada Orang Dewasa dengan Penyakit Ginjal Kronis (CKD): Bukti Terkini dan Tempat dalam Terapi

Abstrak:Penyakit ginjal kronispedoman dan terapi pengubah penyakit telah mengalami perubahan dramatis dalam 5 tahun terakhir. Kelas obat penghambat SGLT2 telah dipindahkan dari obat penatalaksanaan hiperglikemia ke obat lainpenyakit kardiovaskular dan ginjalterapi perbaikan. Berbagai uji coba terlihat berdedikasititik akhir kardiovaskular dan ginjaltelah membuahkan hasil yang menguntungkan. Ulasan ini akan menargetkan empagliflozin dan perjalanan menarik yang telah dilakukan sepanjang jalur ini. Empagliflozin telah dipelajarihiperglikemia, kardiovaskular, Dantitik akhir hasil keras ginjal. Keduanyapasien dengan diabetesdan tanpanya telah dipelajari secara cermat dan menunjukkan hasil yang mengejutkan. Implikasi besar bagi pasien yang menggunakan empagliflozin akan ditunjukkan. Studi dan arahan di masa depan sangat dinantikan untuk menambah pengetahuan yang berkembang tentang kelas inhibitor SGLT2, serta menemukan kemungkinan kondisi penyakit baru untuk mendapatkan manfaat dari empagliflozin.

Kata Kunci: empagliflozin, SGLT2,penyakit ginjal kronis, penyakit kardiovaskular, Diabetes, penyakit ginjal stadium akhir

KLIK DI SINI UNTUK MENGETAHUI FORMULASI HERBAL BARU CISTANCHE UNTUK PENGOBATAN CKD

Perkenalan

Hiperfiltrasiadalah kekuatan pendorong yang mengarahkan nefron ke glomerulosklerosis dan akhirnya mengakibatkanpenyakit ginjal kronis(CKD) dan tahap akhirpenyakit ginjal(ESKD). Oleh karena itu, sudah menjadi rahasia umum bahwa penurunan hiperfiltrasi adalah paradigma utama untuk memperlambat perkembangan CKD.

Sekitar 2 dekade yang lalu, kami pertama kali menyaksikan uji coba penting yang melibatkan kelas obat, penghambat renin-angiotensin-aldosteron (RAASi) yang menjawab paradigma ini dan membuka jalan bagi cara kami menangani pasien dengan penyakit ginjal diabetik (DKD) , sebagai sarana untuk memperlambat perkembangan CKD. Sejak saat itu, kondisi ini tidak lagi terdengar hingga diperkenalkannya kelas terapi baru, penghambat ko-transporter natrium-glukosa 2 (SGLT2i). Amerika SerikatBadan Pengawas Obat dan Makanan(FDA) menyetujui SGLT2ii pertama pada awal tahun 2013, diikuti dengan laporan uji coba keamanan hasil kardiovaskular wajib. Secara keseluruhan, uji coba yang dilaporkan hingga saat ini menunjukkan bahwa SGLT2i tidak meningkatkan risiko kardiovaskular (CV). Beberapa dari SGLT-2i ini telah dikaitkan dengan penurunan signifikan secara klinis pada kejadian kardiovaskular utama (MACE) dan kematian akibat penyakit kardiovaskular. Penurunan semua penyebab kematian ditunjukkan oleh empagliflozin, dan uji coba keamanan SGLT2i lainnya melaporkan penurunan gagal jantung kongestif (CHF). Dalam uji coba ini, terdapat penurunan yang signifikan dalam risiko titik akhir ginjal keras (ESKD, kebutuhan dialisis atau penggandaan kreatinin serum [DSC], atau kematian), dengan penurunan risiko relatif antara 40% dan 24%.1,2 Hal ini pengurangan, bersama dengan efek SGLT2i pada hasil jantung, jauh lebih besar dibandingkan dengan RAASi. Dalam uji coba keamanan CV sebelumnya, titik akhir ginjal hanya bersifat sekunder atau eksplorasi. Beberapa uji coba telah diterbitkan sejak itu, mengamati titik akhir ginjal tertentu.1,2 Tinjauan ini akan menyoroti farmakologi, keamanan dan kemanjuran, dan temuan utama dari uji coba SGLT2i baru-baru ini khususnya, Empagliflozin, dan perkembangan terbaru.

Farmakologi Kotransporter Natrium-Glukosa (SGLT)

Glomeruli ginjal biasanya menyaring sekitar 120–180 gram glukosa dari plasma setiap hari tetapi kurang dari 0,5 gram diekskresikan melalui urin. Glukosa diketahui disaring secara bebas di glomerulus dan kemudian diserap kembali di tubulus berbelit-belit proksimal (PCT). Kapasitas reabsorptif glukosa ginjal maksimum (TmG) dihitung pada 375 mg/menit dan glukosa disaring pada 125 mg/menit atau 180 mg/hari, pada rata-rata manusia (dengan asumsi perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) normal). Selain itu, glukosuria muncul ketika glikemia melebihi 180 mg/dL pada pasien diabetes mellitus tipe 1 atau tipe 2 dan fenomena ini berkembang karena beban glukosa yang disaring melebihi TmG yang menyebabkan glukosuria.

Secara fisiologi ginjal, glukosa tidak dapat diserap kembali melalui dinding PCT, sehingga memerlukan bantuan transpor glukosa oleh kotransporter yang ada pada PCT. Ko-transporter natrium glukosa, SGLT1 dan SGLT2 adalah anggota keluarga gen SLC5, sebuah subdivisi dari kotransporter natrium. SGLT1 sebagian besar diekspresikan di usus kecil dan pada tingkat lebih rendah di ginjal, terutama di korteks, sedangkan SGLT2 terdapat di korteks ginjal.3 SGLT2 terdapat di segmen pertama dan kedua (S1 dan S2) dari PCT dan bertanggung jawab atas 90% reabsorpsi glukosa. SGLT1 sebagian besar terdapat pada membran luminal segmen S3.4 Kotransporter pada S1 ini memiliki kapasitas tinggi/afinitas rendah sedangkan pada S2 dan S3, ia memiliki ko-transporter glukosa/galaktosa dengan afinitas tinggi dan kapasitas rendah. Protein SGLT mengaktifkan pompa Na/K ATPase yang terlokalisasi di membran basolateral yang menyebabkan penurunan konsentrasi natrium intraseluler menghasilkan gradien natrium yang menghasilkan gradien menurun untuk mengangkut satu molekul glukosa melawan gradien glukosa menanjak di membran apikal PCT. . Rasio kotranspor natrium terhadap glukosa di dalam sel masing-masing adalah 1:1 dan 2:1 untuk SGLT2 dan SGLT1.5 Hal ini kemudian ditransfer ke dalam darah oleh pengangkut glukosa, GLUT1 dan GLUT2 yang terdapat pada membran basolateral sel. PCT.

SGLT2i adalah kelas obat yang meningkatkan ekskresi glukosa ginjal dengan menginduksi glukosuria, menurunkan TmG dan ambang reabsorpsi glukosa, dan meskipun obat ini bukan obat kelas satu untuk pengobatan diabetes tipe 2, obat ini telah menjadi obat yang penting. komponen dalam pengelolaan pasien diabetes, serta pada pasien gagal jantung dan CKD, seperti dijelaskan di bawah ini

SGLT2 berperan dalam reabsorpsi 90% glukosa yang disaring, namun SGLT2i hanya meningkatkan glukosuria sekitar 50% dari beban glukosa yang disaring. Fenomena ini terjadi karena SGLT1 yang sebagian besar terletak di S2 dan S3, beroperasi di bawah kapasitas transpor maksimalnya mengingat fakta bahwa SGLT2 telah menyerap kembali 90% glukosa yang disaring.4 Jadi, ketika SGLT2 dihambat, hal ini menghasilkan pengiriman a glukosa dalam jumlah besar ke transporter SGLT1 yang pada saat itu berada pada kapasitas reabsorptif penuh, yang dapat menjelaskan mengapa kita melihat kurang dari 50% glukosa yang disaring dalam urin. Saat ini, golongan obat SGTL2i tidak disetujui untuk digunakan pada pasien diabetes melitus Tipe 1. Ada ketakutan akan asidosis metabolik dan kemungkinan ketoasidosis dengan paparan SGLT2i. Pasien-pasien ini belum dilibatkan dalam uji coba besar dan datanya tidak dapat diekstrapolasi ke kelompok ini.

Karakteristik Farmakologi Empagliflozin

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 kali lipat). Bioavailabilitasnya sekitar 75% dan cepat diserap setelah pemberian oral. Empagliflozin memiliki Tmax 1,5 jam dan berikatan dengan protein sebesar 86% dan waktu paruhnya (T1/2) adalah 13 jam dan sebagian besar dieliminasi melalui feses (40%) dan ginjal (55%) rute .5.

Setelah memulai SGLT2i biasanya terjadi penurunan eGFR, efek yang bersifat reversibel seiring berjalannya waktu atau setelah pengobatan dihentikan. Beberapa model hiperfiltrasi terkait diabetes telah menunjukkan bahwa peningkatan natriuresis distal ke makula densa mengaktifkan umpan balik tubuloglomerular, kemungkinan melalui mekanisme terkait adenosin, namun hal ini masih diperdebatkan oleh temuan lain yang menunjukkan bahwa efek utamanya adalah vasodilatasi pasca-glomerulus. daripada vasokonstriksi preglomerular.6 Hal ini mungkin menjelaskan penurunan efek mikroalbuminuria yang terlihat pada golongan obat ini. Efek positif jangka panjang lainnya dapat dijelaskan dengan penurunan tekanan intraglomerulus.7

Pada orang sehat, empagliflozin telah terbukti cepat diserap setelah diberikan secara oral. Peningkatan paparan albumin urin tampaknya sebanding dengan dosis pada rentang dosis empagliflozin (0.5–800 mg). Temuan serupa telah dilaporkan dengan dosis antara 1 dan 100 mg pada pasien Jepang yang sehat.8 Temuan ini dapat dijelaskan karena orang Jepang umumnya memiliki berat badan lebih sedikit. Telah diketahui juga bahwa ketika empagliflozin diberikan bersama makanan, terdapat sedikit keterlambatan penyerapan, meskipun Cmax lebih rendah pada kondisi makan dibandingkan ketika obat diberikan pada kondisi puasa, temuan ini nampaknya tidak signifikan secara klinis, dan obat tersebut dapat diberikan bersama makanan.

Konsentrasi plasma empagliflozin pada dosis yang lebih tinggi seperti 100 mg, telah dilaporkan dapat terdeteksi hingga 72 jam. Lebih lanjut, FDA dan menurut pedoman Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH),9 merekomendasikan agar uji klinis menerapkan strategi dan mengumpulkan data di satu wilayah untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan faktor etnis di wilayah lain. Misalnya, tidak ada perbedaan dalam parameter farmakokinetik antara orang Mesir dan orang kulit putih Jerman dan tidak diperlukan penyesuaian dosis pada populasi ini10 ketika 25 mg empagliflozin diberikan.

Studi Hiperglikemia untuk Empagliflozin

Pada pertengahan 2010s, SGLT2i termasuk empagliflozin menjalani uji klinis sebagai terapi hiperglikemik. Pada saat itu, pasien dengan CKD stadium lanjut dikeluarkan dari uji coba Fase 1 terkait keamanan dan tolerabilitas.11 Kami telah memilih uji coba penting yang membantu menetapkan validitas, keamanan, dan kemanjuran empagliflozin. Uji klinis 2013 EMPA-REG MONO Fase 3 mengacak orang dewasa dengan hemoglobin glikosilasi (HbA1c) 7–10% tanpa terapi sebelumnya dengan plasebo, sitagliptin, atau empagliflozin dosis 10 atau 25mg. Dibandingkan dengan plasebo, empagliflozin menurunkan A1c sebesar 0,74 dan 0,85% tergantung pada dosis, yang merupakan perbedaan signifikan secara statistik sebanding dengan perbedaan 0,73% yang terlihat pada sitagliptin. Sebagai titik akhir efikasi sekunder, peneliti menemukan tekanan darah sistolik berkurang rata-rata 3,7mmHg dan berat badan berkurang rata-rata 2,5kg (pada kelompok dosis 25mg) yang signifikan dibandingkan dengan sitagliptin dan plasebo.12 Temuan penurunan berat badan konsisten dalam uji coba EMPA-REG MET tahun 2014, di mana empagliflozin ditambahkan ke metformin, dengan penurunan berat badan yang serupa sebesar 2,5kg pada kelompok 25mg.13 Dalam uji coba ini, tekanan darah sistolik sebagai hasil eksplorasi diturunkan sebesar rata-rata 4,8 mmHg pada kelompok dosis 25 mg.

Setelah EMPA-REG MONO dan EMPA-REG MET, uji coba tambahan menunjukkan kemanjuran empagliflozin sebagai terapi tambahan untuk metformin dan sulfonilurea (EMPA-REG METSU14) dan pioglitazone (EMPA-REG PIO15), menjadikan SGLT2i sebagai obat yang sudah mapan. pilihan pengobatan lini kedua dan ketiga bagi pasien diabetes. Khususnya, penambahan empagliflozin ke sulfonilurea meningkatkan kejadian kejadian hipoglikemia yang dilaporkan, namun kejadian hipoglikemia tidak meningkat bila dikombinasikan dengan pioglitazone. Kedua uji coba tersebut menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik dan berat badan pada pasien yang menggunakan empagliflozin dibandingkan dengan sulfonilurea atau pioglitazone saja.

Kisah sukses terakhir empagliflozin sebagai terapi hiperglikemia adalah publikasi uji coba EMPA-REG BASAL yang ke-2015.16 Penelitian ini melibatkan pasien dengan diabetes terkontrol suboptimal (HbA1c > 7%) meskipun terdapat insulin basal dan, pada beberapa kasus, pasien, penggunaan metformin atau sulfonilurea secara bersamaan. Pada pasien yang didaftarkan pada minggu ke-18, HbA1c menurun sebesar 0,7% dengan penambahan empagliflozin 25mg dibandingkan dengan 0,1% pada plasebo. Efek ini sedikit berkurang pada minggu ke 78, karena peneliti diizinkan untuk meningkatkan insulin basal jika diperlukan setelah minggu ke 18, namun perbaikan signifikan pada A1c masih terlihat. Seperti pada penelitian sebelumnya, penambahan empagliflozin menunjukkan penurunan berat badan yang signifikan pada dosis 10 atau 25 mg, namun penurunan tekanan darah sistolik yang signifikan secara statistik hanya terlihat pada dosis 10 mg.

Secara keseluruhan, empagliflozin muncul sebagai pilihan pengobatan yang masuk akal untuk pasien diabetes, baik sebagai monoterapi, terapi non-insulin tambahan, atau sebagai tambahan terapi insulin. Rekomendasi American Diabetes Association diperluas pada tahun 2020 untuk menetapkan bahwa pasien Diabetes Tipe 2 dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik atau penyakit ginjal harus mendapatkan agonis SGLT2i atau GLP-1 sebagai bagian dari strategi penurunan glukosa mereka. Namun perlu dicatat bahwa rekomendasi ini ditambahkan sebagai respons terhadap uji coba (dibahas nanti) yang menunjukkan peningkatan risiko kardiovaskular dan ginjal pada populasi pasien ini.

Sebagian besar uji coba menunjukkan peningkatan kejadian infeksi saluran kemih atau genital dengan penggunaan empagliflozin, yang merupakan kritik utama terhadap SGLT2i. Sangat penting untuk dicatat bahwa pasien dengan eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Studi Ginjal untuk SGLT2i dan Empagliflozin

Manfaat SGLT2i terhadap ginjal telah ditemukan sebelumnya dalam semua penelitian kardiovaskular, sebagai hasil sekunder (EPMA REG, CANVAS18) dan akan dibahas kemudian di bagian kardiovaskular dari ulasan ini. Uji coba pertama yang menangani hasil ginjal sebagai hasil utama adalah uji coba CREDENCE pada 2{{20}}19,1 CREDENCE mengacak 4401 pasien dengan T2DM, CKD (eGFR 30- Kurang dari atau sama dengan 90 mL/min/1.73 m2 ) dan albuminuria (300–5000 mg/g), yang telah stabil pada renin– blokade sistem angiotensin selama 4 minggu atau lebih untuk menerima Canagliflozin 100 mg atau plasebo. Penelitian dihentikan lebih awal setelah analisis sementara dengan median tindak lanjut 2,62 tahun. Canagliflozin menyebabkan penurunan risiko relatif sebesar 30% pada hasil gabungan primer (ESKD, penggandaan tingkat kreatinin serum, atau kematian akibat penyebab ginjal atau kardiovaskular). Kelompok canagliflozin juga memiliki risiko kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke 31% lebih rendah (HR 0,80; CI 95%, 0,67 hingga 0,95; P=0.01) dan rawat inap karena gagal jantung (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 hingga 0,80; P <0,001).

Dengan manfaat Canagliflozin pada ginjal yang jelas pada pasien CKD albuminurik dengan T2DM, uji coba hasil ginjal kedua menggunakan dapagliflozin dipublikasikan di 2020. DAPA-CKD mengacak 4304 pasien dengan CKD (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2 ), dengan atau tanpa diabetes, albuminuria (200 hingga 5{{ 49}}00 mg/g), yang stabil pada blokade sistem renin-angiotensin selama 4 minggu atau lebih untuk menerima dapagliflozin 10 mg atau plasebo.2 Sekali lagi, penelitian dihentikan lebih awal karena kemanjuran. Kelompok Dapagliflozin mengalami penurunan risiko relatif sebesar 44% dari gabungan primer penurunan berkelanjutan perkiraan GFR minimal 50%, ESKD, atau kematian akibat ginjal atau kardiovaskular (HR 0,56, 95% CI, 0,45 hingga 0,68; P <0,001). Manfaat dapagliflozin, atau kelas SGLT2i, terhadap kardiovaskular, terlihat jelas dengan penurunan risiko relatif gabungan sebesar 29% terhadap kematian akibat penyakit kardiovaskular atau rawat inap karena gagal jantung. Efek dapagliflozin ternyata serupa pada pasien CKD dengan atau tanpa diabetes. Uji coba besar dengan SGLT2i yang berbeda dapat dilihat pada Gambar 1. Uji coba dunia nyata lainnya yang mengamati hasil ginjal dengan penggunaan SGLT2i adalah CVD-REAL 3.19 Uji coba observasi ini menunjukkan penggunaan SGLT2i dikaitkan dengan penurunan penurunan eGFR (perbedaan kemiringan untuk SGLT2i vs obat penurun glukosa lainnya 1,53 mL/menit/1,73 m2 per tahun, 95% CI 1,34–1,72, p <0,0001) dan insiden penyakit ginjal besar yang lebih rendah (rasio hazard 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p <0,0001) . Selain itu, temuan ini konsisten antar subkelompok dan wilayah berbeda di seluruh dunia.

Uji coba hasil ginjal spesifik empagliflozin baru-baru ini diterbitkan (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/mnt/ 1.73m2 ) dengan albumin urin: rasio kreatinin Lebih besar dari atau sama dengan 200 mg/g (atau rasio protein: kreatinin Lebih besar dari atau sama dengan 3 {{30}}0 mg/g). Usia rata-rata adalah 63,8 tahun, 54% tidak memiliki riwayat DM, dan rata-rata eGFR adalah 37,5 mL/menit/1,73 m2. Dengan rata-rata masa tindak lanjut 2,0 tahun, perkembangan penyakit ginjal atau kematian akibat penyebab kardiovaskular terjadi pada 432 dari 3304 pasien (13,1%) pada kelompok empagliflozin dan pada 558 dari 3305 pasien (16,9%) pada kelompok plasebo (bahaya). rasio, 0,72; interval kepercayaan 95% [CI], 0,64 hingga 0,82; P <0,001). Hasilnya juga konsisten antara pasien dengan dan tanpa diabetes. Data ini sebanding dengan manfaat hasil keras percobaan canagliflozin dan dapagliflozin sebelumnya. Data ini disajikan pada pertemuan American Society of Nephrology Kidney Week 2022 dengan penuh kemeriahan dan kegembiraan.

Gambar 1 Uji klinis terpilih dari inhibitor SGLT2 pada CVD dan CKD. * Signifikan untuk kematian akibat CV atau HHF tetapi tidak untuk MACE. Dengan izin dari Jefferson Triozzi. Tersedia dari: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Singkatan: ASCVD, penyakit kardiovaskular aterosklerotik; T2DM, diabetes melitus tipe 2; CKD, penyakit ginjal kronis; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; CV, kardiovaskular; MI, infark miokard; SCr, kreatinin serum; ESKD, penyakit ginjal keadaan akhir; HF, gagal jantung; GDMT, terapi medis yang diarahkan pada pedoman; MACE, kejadian buruk jantung yang besar; HHF, rawat inap karena gagal jantung.

Penghambat SGLT2 kini dan harus menjadi pengobatan lini pertama, bersama dengan penghambat RAAS, untuk penatalaksanaan pasien CKD mengingat manfaat kardiorenalnya. Keamanannya terus dikonfirmasi dengan uji coba acak yang lebih besar. Secara khusus, masalah amputasi dan patah tulang yang sebelumnya terlihat pada uji coba CANVAS, kini sejalan dengan plasebo pada uji coba DAPA-CKD dan EMPA-KIDNEY. Infeksi mikotik dan saluran kemih masih menjadi masalah, namun skrining dan pemantauan yang lebih baik berdasarkan pengalaman penggunaan di dunia nyata akan mengurangi frekuensi masalah ini.

Layanan Pendukung:

Surel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Telp:+86 15292862950

Toko:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko