Kemajuan Penelitian Peran Protein Pengikat RNA Human Antigen R(HuR) pada Kanker Paru

Kontak: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) Email:{0}}

Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker, dan morbiditas dan mortalitasnya berada di garis depan, yang secara serius mempengaruhi waktu kelangsungan hidup dan kualitas hidup pasien. Mengembangkan target sel tumor baru dan memperluas populasi penerima manfaat pasien kanker paru-paru telah menjadi topik penelitian yang panas dan sulit dalam beberapa tahun terakhir. Protein pengikat RNA human antigen R (HuR) memainkan peran penting dalam terjadinya dan perkembangan kanker paru-paru. Ini dapat mempengaruhi transkripsi, translasi dan sintesis berbagai gen, protein dan molekul dalam sel kanker paru-paru dengan mengikat mRNA spesifik dalam sel kanker paru-paru. Langkah ini dapat mempromosikan proliferasi, diferensiasi dan apoptosis sel kanker paru-paru dan fungsi biologis lainnya, yang sangat penting dalam diagnosis molekuler, pengobatan dan prognosis kanker paru-paru. Artikel ini akan meninjau kemajuan penelitian sifat biologis HuR dan interaksinya dengan faktor regulasi terkait pada kanker paru-paru berdasarkan literatur domestik dan asing yang relevan.

cistanche

Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia, dengan sekitar 2,1 juta kasus baru dan 1,8 juta kematian di seluruh dunia pada tahun 2018, masing-masing menyumbang 11,6 persen dan 18,4 persen dari semua insiden dan kematian akibat kanker [1]. Tingkat kematian kanker paru-paru di negara saya menempati urutan pertama di antara tumor ganas, dan tingkat kelangsungan hidup 5-tahun hanya 19,7 persen [2]. Dalam beberapa tahun terakhir, berkat pengembangan berkelanjutan dari strategi antikanker yang muncul seperti target dan imunoterapi, angka kematian kanker paru-paru sedikit menurun, yang mencerminkan peningkatan besar dalam metode pengobatan [1]. Semakin banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa kanker paru-paru adalah penyakit yang didorong oleh mutasi gen, dan dengan pendalaman terus menerus dari penelitian dasar dan klinis, pengobatannya secara bertahap berkembang dari pengobatan empiris masa lalu dan pengobatan berbasis bukti menjadi pengobatan individual saat ini. Era terapi presisi. Menemukan secara akurat gen penggerak onkogenik dan target terapi yang mengarah pada kanker paru-paru adalah dasar dari pengobatan kanker paru-paru yang tepat, dan juga merupakan landasan realisasi akhir dari pengobatan yang dipersonalisasi dan tepat untuk pasien kanker paru-paru. Hanya pengobatan individual yang dapat memperpanjang waktu kelangsungan hidup pasien dan lebih meningkatkan kehidupan pasien. kualitas. Protein pengikat RNA human antigen R (HuR) diekspresikan dalam berbagai jaringan dan sel, dan fungsinya sangat luas dan dipelajari secara mendalam. Hal ini terkait erat dengan terjadinya dan perkembangan berbagai tumor, dan perannya dalam kanker paru-paru telah menarik perhatian banyak sarjana. Artikel ini terutama mengulas karakteristik biologis HuR dan kemajuan penelitian tentang interaksi faktor regulasi terkait pada kanker paru-paru.

Fungsi biologis HuR

Protein pengikat RNA HuR, juga dikenal sebagai gen penglihatan abnormal mematikan embrio 1 (ELAVL1), mengatur berbagai aktivitas biologis yang terlibat dalam sel. HuR adalah anggota dari keluarga penglihatan abnormal mematikan embrio. Itu juga milik keluarga ini, termasuk HuB, HuC dan HuD. Ketiga protein ini terutama diekspresikan dalam jaringan saraf. HuR juga banyak diekspresikan dalam sel jaringan lain. . Studi telah melaporkan bahwa HuR dapat menghambat aktivitas neuroblastoma dan telomerase manusia dengan bersaing dengan protein spesifik saraf HuB dan HuD [3,4]. HuR terkait erat dengan terjadinya dan perkembangan tumor lain, termasuk kanker payudara [5,6], kanker usus besar [7], kanker prostat [8] dan kanker paru-paru [9,10]. HuR adalah protein antar-jemput nukleositoplasma yang dapat dengan bebas berpindah-pindah antara nukleus dan sitoplasma. Ini terutama disebabkan oleh wilayah HR dari urutan antar-jemput nukleositoplasma protein HuR dalam struktur HuR, yang memainkan peran penting dalam nukleositoplasma bolak-balik HuR. HuR juga memiliki situs pengikatan mRNA, yang merupakan bagian penting lain dari fungsi biologisnya. Selama proses antar-jemput dari nukleus ke sitoplasma, ia mengikat ke mRNA 3′-UTR tertentu melalui situs pengikatan mRNA, memastikan perlindungan mRNA. stabilitas dan terjemahan. Studi saat ini telah mengkonfirmasi bahwa mekanisme antar-jemput HuR terutama berfungsi melalui tiga jalur pensinyalan: p38-MAPK[11], PKC[12] dan 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK)[13,14].

Fungsi HuR terutama diatur oleh modifikasi pasca-translasi yang mengubah lokalisasi subselulernya dan kemampuannya untuk mengikat RNA target. Modifikasi tersebut termasuk fosforilasi, metilasi, ubiquitination, asetilasi NED, dan pembelahan proteolitik [15]. Dalam interaksi RNA yang berbeda, HuR terutama terlibat dalam regulasi miRNA perkembangan (miR-126), homeostasis seluler (miR-126, miR-92a) dan angiogenesis patologis (miR{ {5}}b, miR-132) [16] . Juga telah dikonfirmasi dalam literatur bahwa HuR mengenali dan mengikat mRNA tertentu, melindungi stabilitas mRNA, dan berpartisipasi dalam pengemasan dan pengangkutan RNA eksosom. Interaksi terbalik dari HuR, AGO2 dan miRNA mengikat mempromosikan ekspor miRNA dari vesikel ekstraseluler melalui ubiquitination [17]. Terdapat perbedaan distribusi intraseluler HuR pada sel tumor dan sel jaringan normal. Ini terutama didistribusikan dalam nukleus dalam sel jaringan normal, dan diekspresikan pada tingkat tinggi dalam sitoplasma dalam sel tumor. HuR mengikat mRNA target sel tumor, mendorong terjadinya dan perkembangan sel tumor, dan meningkatkan perilaku biologis seperti proliferasi tumor, metastasis, dan angiogenesis. progresi dan metastasis jauh. Sebagai pengatur pusat pertumbuhan sel, peradangan, dll., HuR mengatur gen, mRNA, miRNA, dan protein dari banyak molekul, termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), siklooksigenase 2 (COX-2), faktor nekrosis tumor ( TNF), Matrix metalloproteinase (MMP) dan Snail, dll., mengatur dan (atau) menurunkan ekspresi berbagai protein untuk meningkatkan kelangsungan hidup tumor dan metastasis.

manfaat cistanche dan HuR: anti kanker

Peran dan mekanisme HuR pada kanker paru-paru

Dalam jaringan kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC), HuR berkorelasi terbalik dengan ekspresi protein pengikat ARE (TTP). Dibandingkan dengan parafin dan spesimen jaringan beku dari pasien kanker paru-paru, kadar miR-133b diregulasi ke bawah pada jaringan paru normal dan berkorelasi dengan ekspresi HuR dan TTP, yang dapat mempengaruhi prognosis pasien NSCLC [18] . Beberapa ahli telah mengkonfirmasi bahwa 40,9 persen (54/132) spesimen NSCLC memiliki ekspresi HuR sitoplasma, yang dikaitkan dengan peningkatan kepadatan pembuluh limfatik atau kepadatan pembuluh mikro. Ekspresi HuR sitoplasma secara signifikan mempengaruhi kelangsungan hidup bebas kambuh dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Studi analisis multivariat telah menunjukkan bahwa ekspresi sitoplasma yang tinggi dari HuR merupakan faktor prognostik independen yang mempengaruhi kelangsungan hidup pasien kanker paru-paru [19]. Tim peneliti Vigouroux menunjukkan bahwa dibandingkan dengan jaringan paru-paru normal, pewarnaan HuR sitoplasma yang lebih tinggi ditemukan pada jaringan kanker paru-paru (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Selama terjadinya dan perkembangan kanker paru-paru, HuR memiliki fungsi regulasi pada berbagai molekul di lingkungan mikro tumor, yang terkait erat dengan pertumbuhan, metastasis dan angiogenesis sel kanker paru-paru. Siput dapat mengatur induksi transisi epitel-mesenkimal (EMT), dan mekanisme utamanya adalah bahwa HuR mengenali dan mengikat situs 3′-UTR dari mRNA Siput, menstabilkan dan meningkatkan tingkat transkripsi Siput, dan mempromosikan sintesis Siput , sehingga pada tumor Snail sangat diekspresikan dalam sel, dan tingkat ekspresi Snail yang tinggi dapat mempromosikan EMT kanker paru-paru melalui jalur pensinyalan Smad1-Akt-GSK3, sangat meningkatkan kemampuan migrasi dan invasi sel jaringan kanker paru-paru , dan meningkatkan tingkat metastasis jauh kanker paru-paru [21]. HuR juga terkait erat dengan COX-2 dalam sel kanker paru-paru. HuR memiliki efek positif pada COX-2. Dengan mengikat ke situs yang sesuai satu sama lain, itu menstabilkan mRNA dari kerusakan dan degradasi, meningkatkan tingkat transkripsi, dan bertindak bersama pada tumor untuk menguntungkan pertumbuhannya. HuR tidak hanya memiliki efek pada COX-2, tetapi juga memiliki efek yang sama pada VEGF. Dengan menggabungkan dengan VEGF mRNA 3'-UTR, mempromosikan ekspresi VEGF, sehingga mempromosikan angiogenesis [22]. Juga telah dilaporkan bahwa RNA CASC9 non-coding panjang mempromosikan ekspresi CDC6 dengan mengikat HuR, sehingga mempromosikan perkembangan NSCLC [9]. Crabp2 mempromosikan metastasis sel kanker paru-paru melalui jalur transduksi sinyal HuR dan integrin 1-FAK-ERK [23]. RNA FENDRR non-coding yang panjang mengurangi ekspresi gen resistensi multiobat 1 (MDR1) melalui pengikatan kompetitif dengan protein pengikat RNA HuR, sehingga melemahkan sifat sel induk sel NSCLC [10]. HuR mempertahankan sifat sel induk sel kanker paru-paru dengan mengatur sumbu antara miR-873/CDK3 dan miR-125a-3p/CDK3 [24]. Setelah aktivasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal target kanker paru (EGFR), UDP-glukosa 6-dehidrogenase (UGDH) difosforilasi pada tirosin 473 dalam sel kanker paru-paru manusia. UGDH terfosforilasi berinteraksi dengan HuR dan mengubah UDP-glukosa menjadi asam UDP-glukuronat, melemahkan penghambatan hubungan HuR yang dimediasi UDP-glukosa dengan mRNA Snail, sehingga meningkatkan stabilitas mRNA Snail. Peningkatan produksi Snail memulai EMT, yang mempromosikan metastasis sel kanker paru-paru [25]. Dapat dilihat bahwa HuR tidak hanya berpartisipasi dalam EMT sel kanker paru-paru dan mempromosikan metastasis sel kanker paru-paru, tetapi juga berpartisipasi dalam penataan ulang metabolisme energi sel kanker paru-paru, yang secara efektif mendukung proliferasi dan kelangsungan hidup sel kanker paru-paru.

Prospek Terapi HuR pada Kanker Paru

Resistensi sel tumor terhadap berbagai obat terapeutik dan target molekuler merupakan masalah utama yang dihadapi penelitian kanker saat ini. Penurunan ekspresi HuR dapat menghambat sintesis protein Bim dan ekspresi fungsional. Tingkat ekspresi bim berhubungan dengan efikasi terapi EGFR-TKI pada pasien kanker paru, dan menyebabkan resistensi pasien kanker paru mutan EGFR terhadap inhibitor tirosin kinase. Oleh karena itu, ekspresi berlebihan dari HuR dapat mengembalikan sensitivitas sel NSCLC terhadap gefitinib [26]. Beberapa penelitian telah menemukan bahwa penurunan regulasi gen penekan tumor Scribble meningkatkan resistensi obat melalui akumulasi Snail, yang merupakan faktor transkripsi penting dalam proses EMT. Hilangnya fungsi Scribble mengaktifkan fungsi HuR dengan mempromosikan translokasinya dari nukleus ke sitoplasma. HuR dapat mengenali elemen kaya AU dari mRNA pengkodean siput, sehingga mengatur terjemahan siput. Selanjutnya, hilangnya translokasi HuR yang diinduksi Scribble memediasi akumulasi Snail dengan mengaktifkan jalur p38 MAPK [27]. Oleh karena itu, HuR terlibat dalam resistensi obat sel tumor dengan mengatur Scribble dan Snail.

Inhibitor molekul kecil CMLD-2 terhadap HuR secara selektif menargetkan sel kanker paru-paru, menghasilkan gangguan mitokondria, aktivasi caspase-9 dan caspase-3, dan pembelahan poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP ) pada sel kanker. Eksplorasi lebih lanjut dari mekanisme CMLD-2 yang menargetkan sel kanker dan meningkatkan efektivitasnya akan memberikan dasar teoritis untuk pengembangan terapi molekul kecil bertarget HuR, yang diharapkan dapat diterapkan dalam praktik klinis [28]. Peneliti mengembangkan dan menerapkan sistem pengiriman obat nanopartikel multifungsi yang menggunakan poliamida amida (PAMAM) untuk menggabungkan pengiriman obat kemoterapi (cisplatin) dan RNA pengganggu kecil (siRNA) dari mRNA HuR dalam sel kanker paru-paru, bersama dengan fungsionalisasi asam folat Nanopartikel sebagai target -Regimen terapi pengikat untuk sel kanker paru yang mengekspresikan reseptor folat secara berlebihan. Penghantaran nanopartikel siRNA dan kombinasi obat antitumor untuk pengobatan kanker paru dapat secara signifikan mengurangi efek samping obat antitumor pada sel epitel paru normal [29,30]. Muralidharan dkk. [31] menggunakan model tikus imunodefisiensi kanker paru-paru untuk mengeksplorasi kemanjuran liposom nanopartikel HuR siRNA menargetkan reseptor transferin dalam pengobatan kanker paru-paru. Hasil penelitian menunjukkan bahwa siRNA secara spesifik dapat mengantarkan siRNA HuR ke Dalam sel kanker paru-paru, nodul kanker paru-paru pada tikus berkurang secara signifikan, dan tingkat ekspresi HuR, Ki-67 dan CD31 berkurang secara signifikan, menunjukkan bahwa kombinasi dari siRNA HuR dan sistem pengiriman yang ditargetkan adalah metode yang sangat menjanjikan untuk pengobatan kanker paru-paru.

Pengobatan kanker paru-paru: Cistanche danhuR

Meringkaskan

Kanker paru-paru adalah salah satu tumor ganas yang paling umum. Baik kanker paru-paru sel kecil dan NSCLC diatur oleh banyak faktor terkait perkembangan tumor, dan faktor-faktor ini saling melengkapi dan bekerja bersama pada jaringan tumor untuk mendorong terjadinya dan perkembangan kanker paru-paru. Sebagai protein transkoneksi, HuR berinteraksi dengan berbagai faktor pengatur pada kanker paru-paru untuk meningkatkan ekspresi transkripsi protein target atau gen target, yang bermanfaat bagi kolonisasi dan pertumbuhan sel kanker paru-paru. Berdasarkan studi mendalam tentang HuR, untuk menemukan gen dan protein yang terkait erat dengan HuR dalam terjadinya dan perkembangan kanker paru-paru, gunakan HuR sebagai target untuk mengobati kanker paru-paru, up-regulate atau down-regulate pengaruh yang sesuai. faktor, memblokir proliferasi dan metastasis kanker paru-paru, dan mengurangi proliferasi dan metastasis kanker paru-paru. Membawa Injil baru untuk pasien kanker paru-paru.

Catatan: cistanche adalah ramuan obat tradisional yang digunakan untuk mengobati kanker dan tumor. Cistanche mengandung bahan efektif utama echinacosida dan acteoside yang dapat mem-boot proliferasi sel dan mengurangi apoptosis sel. glikosida fenilethanoid dari cistanche ini memiliki fungsi anti-inflamasi dan secara efektif dapat membunuh sel tumor/kanker.

referensi:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, dkk. Statistik kanker, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, dkk. Mengubah kelangsungan hidup kanker di Cina selama 2003-15: analisis gabungan dari 17 pendaftar kanker berbasis populasi[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, dkk. HuB dan HuD menekan aktivitas telomerase dengan memisahkan HuR dari TERC[J]. Asam Nukleat Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, dkk. Koreksi penulis: HuR mengatur aktivitas telomerase melalui metilasi TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/dtk41467-018-05213-5.